Compuestos bicíclicos y tricíclicos como inhibidores de KAT II.

Un compuesto de Fórmula X:**Fórmula**

en la que:

A, X, Y y Z se definen como se indica a continuación:



(i) A es N o CR1, X es N o CR2, Y es N o CR3, y Z es N o CR4, con la condición de que no más de dos de A, X, Y y Z sean N;

(ii) A y X juntos forman un anillo aromático, heteroaromático que contiene N o heterocicloalquilo que contiene O de 5 o 6 miembros condensado al anillo que contiene A y X, Y es N o CR3, y Z es N o CR4, en la que el anillo aromático, heteroaromático que contiene N o heterocicloalquilo que contiene O de 5 o 6 miembros está sustituido con R1 y R2;

(iii) X e Y juntos forman un anillo aromático, heteroaromático que contiene N o heterocicloalquilo que contiene O de 5 o 6 miembros condensado al anillo que contiene X e Y, A es N o CR1, y Z es N o CR4, en la que el anillo aromático, heteroaromático que contiene N o heterocicloalquilo que contiene O de 5 o 6 miembros está sustituido con R2 y R3; o

(iv) Y y Z juntos forman un anillo aromático, heteroaromático que contiene N o heterocicloalquilo que contiene O de 5 o 6 miembros condensado al anillo que contiene Y y Z, A es N o CR1, y X es N o CR2, en la que el anillo aromático, heteroaromático que contiene N o heterocicloalquilo que contiene O de 5 o 6 miembros está sustituido con R3 y R4;

R1 es H, halo, alquilo, alcoxi o ciclopropilo;

R2, R3 y R4 son independientemente H, halo, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, alcoxiarilo, ariloxi, aralquiloxi, heterocicloalquiloxi, heteroariloxi, cicloalquilo, alquilariloxi, alquilheterocicloalquilo, alquilheteroariloxi, heterocicloalquilo, CN, CH2NR7R8, NR7R8, C(≥O)NR7R8, SO2NR7R8, SO2R7a, NR7SO2R7a, y NR7C(≥O)R7a, en la que cada uno de dicho alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, alcoxiarilo, ariloxi, aralquiloxi, heterocicloalquiloxi, heteroariloxi, cicloalquilo, alquilariloxi, alquilheterocicloalquilo, alquilheteroariloxi, heterocicloalquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, halo, alquilo, haloalquilo, CN, alcoxi, haloalcoxi, alquilamino y aminoalquilo;

R5 es H, C(≥O)R9, C(≥O)OR9, C(≥O)NR9aR9b, o (CH2)R10;

R6a y R6b son independientemente H, metilo, halometilo, flúor o metoxi;

cada R7 y R8 es independientemente H, alquilo, haloalquilo, arilo o heteroarilo;

cada R7a es independientemente alquilo, haloalquilo, arilo o heteroarilo;

R9 es alquilo, arilo, heteroarilo o cicloalquilo, en la que cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo y cicloalquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, halo, alcoxi y aminoalquilo;

cada R9a y R9b es independientemente H, alquilo, arilo, heteroarilo o cicloalquilo, en la que cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo y cicloalquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, halo, alcoxi y aminoalquilo, o, cuando R5 es C(≥O)NR9aR9b, R9a y R9b, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico que contiene N de 5 o 6 miembros;

R10 es**Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2010/052349.

Solicitante: PFIZER INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 235 EAST 42ND STREET NEW YORK, NY 10017 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: VERHOEST,PATRICK,ROBERT, CLAFFEY,MICHELLE MARIE, DOUNAY,AMY BETH, RONG,SUOBAO, GAN,XINMIN, HAYWARD,MATTHEW MERRILL, TUTTLE,JAMISON BRYCE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/4375 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de seis eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. quinolicinas, naftiridinas, berberina, vincamina.
  • A61K31/4704 A61K 31/00 […] › 2-Quinolonas, p. ej. carboestirilo.
  • A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • C07D215/60 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 215/00 Compuestos heterocíclicos que contienen quinoleína o quinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › N-óxidos.
  • C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/04 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D491/04 C07D […] › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › Sistemas orto-condensados.

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Fragmento de la descripción:

Compuestos bicíclicos y tricíclicos como inhibidores de KAT II

Campo de la invención La presente invención se refiere al tratamiento de déficits cognitivos asociados con la esquizofrenia y otros trastornos neurodegenerativos y/o neurológicos en mamíferos, incluyendo seres humanos. Más en particular, la presente invención se refiere a inhibidores bicíclicos y tricíclicos de la enzima KAT II, útiles para el tratamiento de dichos trastornos.

Antecedentes de la invención La KAT (quinurenina aminotransferasa) II es una de las enzimas principales en el cerebro para la catálisis de la transaminación de quineurina a KYNA (ácido quinurénico) . J. Neurochem., 57, 533-540, 1991. El KYNA es un antagonista del receptor de aminoácidos excitadores (AAE) eficaz con afinidad para el sitio modulador de la glicina del complejo del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) (M. Kessler y col., J. Neurochem., volumen 52, páginas 1319-1328, 1989) . Como un metabolito cerebral de origen natural, el KYNA probablemente sirve como un modulador endógeno negativo de la función cerebral glutamatérgica (R. Schwarcz y col., Ann. N.Y. Acad. Sci., volumen 648,

páginas 140-153, 1992) .

Se sabe que los receptores de AAE y en particular los receptores de NMDA desempeñan un papel central en la función del cerebro de los mamíferos (J. C. Watkins y G. L. Collingridge, Eds., The NMDA Receptor, Oxford University Press, Oxford, 1989, página 242) . Por ejemplo, la activación del receptor de NMDA es esencial para procesos cognitivos, tales como, por ejemplo, el aprendizaje y la memoria (Watkins y Collingridge, anteriormente mencionado, páginas 137-151) . Por lo tanto, la reducción de la síntesis de KYNA mediante la inhibición de su enzima sintética puede potenciar la señalización de los AAE y mejorar los procesos cognitivos, especialmente en estados patológicos en los que se anticipa la hipofunción del NMDA.

El documento WO2009/064836 desvela compuestos de ácido 4-oxo-1, 4-dihidroquinolina-3-carboxílico que tienen una actividad inhibidora de la enzima KAT II. El documento US 2005/009870 proporciona compuestos, que contienen tetrahidroquinolina, que son moduladores del receptor canabinoide y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos.

Sin embargo, existe una necesidad de compuestos adicionales que actúen como inhibidores de KAT II para reducir la síntesis de KYNA dentro del cerebro para mejorar la disfunción cognitiva en estados patológicos humanos.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula X:

en la que:

A, X, Y y Z se definen como se indica a continuación:

(i) A es N o CR1, X es N o CR2, Y es N o CR3, y Z es N o CR4, con la condición de que no más de dos de A, 35 X, Y y Z sean N;

(ii) A y X juntos forman un anillo heteroaromático que contiene N o heterocicloalquilo que contiene O aromático de 5 o 6 miembros condensado al anillo que contiene A y X, Y es N o CR3, y Z es N o CR4, en la que el anillo aromático, heteroaromático que contiene N o heterocicloalquilo que contiene O de 5 o 6 miembros está sustituido con R1 y R2;

(iii) X e Y juntos forman un anillo aromático, heteroaromático que contiene N o heterocicloalquilo que contiene O de 5 o 6 miembros condensado al anillo que contiene X e Y, A es N o CR1, y Z es N o CR4, en la que el anillo aromático, heteroaromático que contiene N o heterocicloalquilo que contiene O de 5 o 6 miembros está sustituido con R2 y R3; o (iv) Y y Z juntos forman un anillo aromático, heteroaromático que contiene N o heterocicloalquilo que contiene 45 O de 5 o 6 miembros condensado al anillo que contiene Y y Z, A es N o CR1, y X es N o CR2, en la que el anillo aromático, heteroaromático que contiene N o heterocicloalquilo que contiene O de 5 o 6 miembros está sustituido con R3 y R3;

R1 es H, halo, alquilo, alcoxi o ciclopropilo; R2, R3 y R4 son independientemente H, halo, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, alcoxiarilo,

ariloxi, aralquiloxi, heterocicloalquiloxi, heteroariloxi, cicloalquilo, alquilariloxi, alquilheterocicloalquilo, alquilheteroariloxi, heterocicloalquilo, CN, CH2NR7R8, NR7R6, C (=O) NR7R8, SO2NR7R8, SO2R7a, NR7SO2R7a, y NR7C (=O) R7a, en la que cada uno de dicho alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, alcoxiarilo, ariloxi, aralquiloxi, heterocicloalquiloxi, heteroariloxi, cicloalquilo, alquilariloxi, alquilheterocicloalquilo, alquilheteroariloxi, heterocicloalquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, halo, alquilo, haloalquilo, CN, alcoxi, haloalcoxi, alquilamino y aminoalquilo; R5 es H, C (=O) R9, C (=O) OR9, C (=O) NR9aR9b o (CH2) R10; R6a y R8b son independientemente H, metilo, halometilo, flúor o metoxi; cada R7 y R8 es independientemente H, alquilo, haloalquilo, arilo o heteroarilo; cada R7a es independientemente alquilo, haloalquilo, arilo o heteroarilo; R9 es alquilo, arilo, heteroarilo o cicloalquilo, en la que cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo y cicloalquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, halo, alcoxi y aminoalquilo; cada R9a y R9b es independientemente H, alquilo, arilo, heteroarilo o cicloalquilo, en la que cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo y cicloalquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, halo, alcoxi y aminoalquilo, o, cuando R5 es C (=O) NR9aR9b, R9a y R9b, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico que contiene N de 5 o 6 miembros;

R10

es R11

es H, alquilo, arilo, heteroarilo o cicloalquilo, en la que cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo y cicloalquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, halo, alcoxi y aminoalquilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que el compuesto de Fórmula X no sea (3S) -3-amino-7-bromo-1-hidroxi-3, 4dihidroquinolin-2 (1H) -ona; (3R) -3-amino-7-bromo-1-hidroxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona; rac-3-amino-7bromo-1-hidroxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona; rac-3-amino-8-cloro-1-hidroxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona; rac-3-amino-7-cloro-1-hidroxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona; rac-3-amino-7-fluoro-1-hidroxi-3, 4dihidroquinolin-2 (1H) -ona; rac-3-amino-6-cloro-1-hidroxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona; rac-3-amino-5-cloro-1hidroxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona; rac-3-amino-6-bromo-1-hidroxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona; rac-3amino-6-fluoro-1-hidroxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona; rac-3-amino-1-hidroxi-4-metil-3, 4-dihidroquinolin2 (1H) -ona; (3S) -3-amino-1-hidroxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona; o (3R) -3-amino-1-hidroxi-3, 4-dihidroquinolin2 (1H) -ona, y con la condición de que el compuesto no sea 3-amino-3, 4-dihidro-1-hidroxicarboestirilo; clorhidrato de 3-amino-3, 4-dihidro-1-hidroxicarboestirilo; clorhidrato de 7-metoxi-3-amino-3, 4-dihidro-1hidroxicarboestirilo o clorhidrato de cis o trans-3-amino-3, 4-dihidro-1-hidroxi-4-metilcarboestirilo.

McCord y col., (Journal of Heterocyclic Chemistr y , 19 (2) , 401-6, 1982) , Davies y col. (Journal of Medicinal Chemistr y , 18 (7) , 752-5, 1975) , Davies y col. (Journal of Heterocyclic Chemistr y , 17 (7) , 1405-8, 1980, Davies y col. (Journal of Medicinal Chemistr y , 13 (3) , 549-50, 1970, Davies y col. (Journal of Medicinal Chemistr y , 7 (5) , 632-4, 1964) y McCord y col., (Journal of Heterocyclic Chemistr y , 18 (5) , 1035-9, 1981) desvelan diversos derivados de 3-amino-3, 4-dihidro-1hidroxicarboestirilo que están excluidos de la presente invención.

Esta invención también incluye sales, hidratos, solvatos, formas cristalinas y no cristalinas, isomorfos y polimorfos farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula X. Esta invención también incluye todos los tautómeros e isómeros estereoquímicos de estos compuestos.

Esta invención también se dirige, en parte, a un procedimiento para tratar un trastorno mediado por KATII en un mamífero. Dichos trastornos incluyen déficits cognitivos asociados con la esquizofrenia y otros trastornos neurodegenerativos y/o neurológicos. El procedimiento comprende administrar un compuesto de fórmula X o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al mamífero en una cantidad que sea terapéuticamente eficaz para tratar la afección.

Breve descripción de las figuras

La FIG. 1 describe la exposición del plasma in vivo del Ejemplo 71 en perros después de la dosificación del Ejemplo 71 (IV o PO) o del Ejemplo 72 (PO) . La línea indicada por "-♦-" representa la exposición del plasma del Ejemplo 71 después de la administración... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de Fórmula X:

en la que:

A, X, Y y Z se definen como se indica a continuación:

(i) A es N o CR1, X es N o CR2, Y es N o CR3, y Z es N o CR4, con la condición de que no más de dos de A, X, Y y Z sean N;

(ii) A y X juntos forman un anillo aromático, heteroaromático que contiene N o heterocicloalquilo que contiene O de 5 o 6 miembros condensado al anillo que contiene A y X, Y es N o CR3, y Z es N o CR4, en la que el

anillo aromático, heteroaromático que contiene N o heterocicloalquilo que contiene O de 5 o 6 miembros está sustituido con R1 y R2;

(iii) X e Y juntos forman un anillo aromático, heteroaromático que contiene N o heterocicloalquilo que contiene O de 5 o 6 miembros condensado al anillo que contiene X e Y, A es N o CR1, y Z es N o CR4, en la que el anillo aromático, heteroaromático que contiene N o heterocicloalquilo que contiene O de 5 o 6 miembros está

sustituido con R2 y R3; o (iv) Y y Z juntos forman un anillo aromático, heteroaromático que contiene N o heterocicloalquilo que contiene O de 5 o 6 miembros condensado al anillo que contiene Y y Z, A es N o CR1, y X es N o CR2, en la que el anillo aromático, heteroaromático que contiene N o heterocicloalquilo que contiene O de 5 o 6 miembros está sustituido con R3 y R4;

R1 es H, halo, alquilo, alcoxi o ciclopropilo; R2, R3 y R4 son independientemente H, halo, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, alcoxiarilo, ariloxi, aralquiloxi, heterocicloalquiloxi, heteroariloxi, cicloalquilo, alquilariloxi, alquilheterocicloalquilo, alquilheteroariloxi, heterocicloalquilo, CN, CH2NR7R8, NR7R8, C (=O) NR7R8, SO2NR7R8, SO2R7a, NR7SO2R7a, y NR7C (=O) R7a, en la que cada uno de dicho alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, alcoxiarilo,

ariloxi, aralquiloxi, heterocicloalquiloxi, heteroariloxi, cicloalquilo, alquilariloxi, alquilheterocicloalquilo, alquilheteroariloxi, heterocicloalquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, halo, alquilo, haloalquilo, CN, alcoxi, haloalcoxi, alquilamino y aminoalquilo; R5 es H, C (=O) R9, C (=O) OR9, C (=O) NR9aR9b, o (CH2) R10; R6a y R6b son independientemente H, metilo, halometilo, flúor o metoxi;

cada R7 y R8 es independientemente H, alquilo, haloalquilo, arilo o heteroarilo; cada R7a es independientemente alquilo, haloalquilo, arilo o heteroarilo; R9 es alquilo, arilo, heteroarilo o cicloalquilo, en la que cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo y cicloalquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, halo, alcoxi y aminoalquilo;

cada R9a y R9b es independientemente H, alquilo, arilo, heteroarilo o cicloalquilo, en la que cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo y cicloalquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, halo, alcoxi y aminoalquilo, o, cuando R5 es C (=O) NR9aR9b, R9a y R9b, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico que contiene N de 5 o 6 miembros;

R10

es

R11 es H, alquilo, arilo, heteroarilo o cicloalquilo, en la que cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo y

cicloalquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, halo, alcoxi y

aminoalquilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

con la condición de que el compuesto de Fórmula X no sea (3S) -3-amino-7-bromo-1-hidroxi-3, 4-dihidroquinolin2 (1H) -ona; (3R) -3-amino-7-bromo-1-hidroxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona; rac-3-amino-7-bromo-1-hidroxi-3, 4dihidroquinolin-2 (1H) -ona; rac-3-amino-8-cloro-1-hidroxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona; rac-3-amino-7-cloro-1hidroxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona; rac-3-amino-7-fluoro-1-hidroxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona; rac-3-amino6-cloro-1-hidroxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona; rac-3-amino-5-cloro-1-hidroxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona; rac3-amino-6-bromo-1-hidroxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona; rac-3-amino-6-fluoro-1-hidroxi-3, 4-dihidroquinolin2 (1H) -ona; rac-3-amino-1-hidroxi-4-metil-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona; (3S) -3-amino-1-hidroxi-3, 4dihidroquinolin-2 (1H) -ona; o (3R) -3-amino-1-hidroxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona;

y con la condición de que el compuesto no sea 3-amino-3, 4-dihidro-1-hidroxicarboestirilo; clorhidrato de 3-amino-3, 45 dihidro-1-hidroxicarboestirilo; clorhidrato de 7-metoxi-3-amino-3, 4-dihidro-1-hidroxicarboestirilo o clorhidrato de cis-o trans-3-amino-3, 4-dihidro-1-hidroxi-4-metilcarboestirilo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

R5 es H; A, X, Y y Z se definen como se indica a continuación:

(i) A es N o CR1, X es N o CR2, Y es N o CR3, y Z es N o CR4, con la condición de que no más de dos de A, X, Y y Z sean N;

(ii) A y X juntos forman un anillo heteroaromático aromático que contiene N de 5 o 6 miembros condensado al anillo que contiene A y X, Y es N o CR3, y Z es N o CR4, en el que el anillo aromático o heteroaromático que contiene N de 5 o 6 miembros está sustituido con R1 y R2;

(iii) X e Y juntos forman un anillo heteroaromático aromático que contiene N de 5 o 6 miembros condensado al anillo que contiene X e Y, A es N o CR1, y Z es N o CR4, en el que el anillo aromático o heteroaromático que contiene N de 5 o 6 miembros está sustituido con R2 y R3; o (iv) Y y Z juntos forman un anillo heteroaromático aromático que contiene N de 5 o 6 miembros condensado al anillo que contiene Y y Z, A es N o CR1, y X es N o CR2, en el que el anillo aromático o heteroaromático 20 que contiene N de 5 o 6 miembros está sustituido con R3 y R4;

R1, R2, R3 y R4 son independientemente H, halo, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, alcoxi, alcoxiarilo, ariloxi, aralquiloxi, heteroariloxi, cicloalquilo, alquilariloxi, alquilheteroariloxi, heterocicloalquilo, CN, NR7R8, C (=O) NR7R8, SO2NR7R8, NR7SO2R8, y NR7C (=O) R7a, en el que cada uno de dicho alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, alcoxi, alcoxiarilo, ariloxi, aralquiloxi, heteroariloxi, cicloalquilo, alquilariloxi, alquilheteroariloxi y heterocicloalquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, halo, alcoxi y aminoalquilo; R6a y R6b son independientemente H, metilo, halometilo, flúor o metoxi; cada R7 y R8 es independientemente H, alquilo, haloalquilo, arilo o heteroarilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

R5 es C (=O) R9a, C (=O) NR9aR9b o (CH2) R10; cada R9a y R9b es independientemente H, alquilo, arilo, heteroarilo o cicloalquilo, en el que cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo y cicloalquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, halo, alcoxi y aminoalquilo, o, cuando R5 es C (=O) NR9aR9b, R9a y R9b, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico que contiene N de 5 o 6 miembros;

R10

es R11

es H, alquilo, arilo, heteroarilo o cicloalquilo, en la que cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo y cicloalquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, halo, alcoxi y aminoalquilo;

(i) A es N o CR1, X es N o CR2, Y es N o CR3, y Z es N o CR4, con la condición de que no más de dos de A, X, Y y Z sean N;

(ii) A y X juntos forman un anillo aromático, heteroaromático que contiene N o heterocicloalquilo que contiene O de 5 o 6 miembros condensado al anillo que contiene A y X, Y es N o CR3, y Z es N o CR4, en la que el anillo aromático, heteroaromático que contiene N o heterocicloalquilo que contiene O de 5 o 6 miembros está

sustituido con R1 y R2;

(iii) X e Y juntos forman un anillo aromático, heteroaromático que contiene N o heterocicloalquilo que contiene O de 5 o 6 miembros condensado al anillo que contiene X e Y, A es N o CR1, y Z es N o CR4, en la que el anillo aromático, heteroaromático que contiene N o heterocicloalquilo que contiene O de 5 o 6 miembros está sustituido con R2 y R3; o 50 (iv) Y y Z juntos forman un anillo aromático, heteroaromático que contiene N o heterocicloalquilo que contiene O de 5 o 6 miembros condensado al anillo que contiene Y y Z, A es N o CR1, y X es N o CR2, en la que el anillo aromático, heteroaromático que contiene N o heterocicloalquilo que contiene O de 5 o 6 miembros está sustituido con R3 y R4;

R1 es H, halo, alquilo, alcoxi o ciclopropilo; R2, R3, y R4 son independientemente H, halo, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, alcoxiarilo, ariloxi, aralquiloxi, heterocicloalquiloxi, heteroariloxi, cicloalquilo, alquilariloxi, alquilheterocicloalquilo,

alquilheteroariloxi, heterocicloalquilo, CN, CH2NR7R8, NR7R8, C (=O) NR7R8, SO2NR7R8, SO2R7a, NR7SO2R7a, y NR7C (=O) R7a, en la que cada uno de dicho alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, alcoxiarilo, ariloxi, aralquiloxi, heterocicloalquiloxi, heteroariloxi, cicloalquilo, alquilariloxi, alquilheterocicloalquilo, alquilheteroariloxi, heterocicloalquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, halo, alquilo, haloalquilo, CN, alcoxi, haloalcoxi, alquilamino y aminoalquilo;

R6a y R6b son independientemente H, metilo, halometilo, flúor o metoxi; y cada R7 y R8 es independientemente H, alquilo, haloalquilo, arilo o heteroarilo; cada R7a es independientemente alquilo, haloalquilo, arilo o heteroarilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

X es CR2; Y es CR3; Z es CR4; R1 es H; R2 es H, arilalquilo que es bencilo, ariloxi que es fenoxi, o heteroariloxi, en el que dicho arilo o heteroarilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, halo, alquilo, haloalquilo, CN, alcoxi, haloalcoxi, alquilamino y aminoalquilo; R3 es H o alcoxi, en el que alquilo puede estar sustituido con uno o más halo; R4 es H; y R5, R6a y R6b son como se han definido en la reivindicación 1;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R2 es H o bencilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R3 es H, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de Fórmula XVA:

en la que:

R1 es H; R2 es arilalquilo que es bencilo, ariloxi que es fenoxi, o heteroariloxi, en la que dicho arilo o heteroarilo puede

estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, halo, alquilo, haloalquilo, CN, alcoxi, haloalcoxi, alquilamino y aminoalquilo; R4 es H; uno de R6a o R6b es H y el otro es H, metilo, fluorometilo, flúor o metoxi; y R5 es como se ha definido en la reivindicación 1;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de Fórmula XVIA: en la que:

R2 es arilalquilo que es bencilo o ariloxi, en la que dicho arilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, halo, alquilo, haloalquilo, CN, alcoxi, haloalcoxi, alquilamino y aminoalquilo; y R3 es H o alquilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que R3 es H o metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R5 es C (=O) NR9aR9b, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que R5 es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es seleccionado entre:

(3S) -3-amino-1-hidroxi-8- (trifluorometil) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona;3-amino-6-ciclopropil-1-hidroxi-3, 4dihidroquinolin-2 (1H) -ona; (3S) -3-amino-1-hidroxi-7-isopropoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona; 3-amino-7-etil-1-hidroxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona; (3S) -3-amino-5-fluoro-1-hidroxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona;

3-amino-7-ciclopropil-1-hidroxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona; (3S) -3-amino-6-cloro-8-fluoro-1-hidroxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona; (3S) -3-amino-1-hidroxi-6- (trifluorometoxi) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona; 3-amino-1-hidroxi-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-8-carbonitrilo; (3S) -3-amino-8-fluoro-1-hidroxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona;

(3S) -3-amino-1-hidroxi-8- (trifluorometoxi) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona; (3S) -3-amino-1-hidroxi-6-fenoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona; (3S) -3-amino-1-[ (dimetilcarbamoil) oxi]-6-fenoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona; (3S) -3-amino-1-[ (dimetilcarbamoil) oxi]-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona; (3S) -3-amino-6-bencil-1-hidroxi-7-metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona;

(3S) -3-amino-1-hidroxi-8- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona; (3S) -3-amino-5, 6-difluoro-1-hidroxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona; (3S) -3-amino-6-cloro-5-fluoro-1-hidroxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona; (3S) -3-amino-8- (difluorometil) -1-hidroxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona; (3S) -3-amino-6, 8-difluoro-1-hidroxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona; y

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