Tratamiento de tumores corticotropos hipofisarios usando R-roscovitina.

Una composición que comprende olomucina o R-roscovitina o sales de la misma para su uso como medicamento para administración,

en una cantidad terapéuticamente eficaz, a un sujeto mamífero en necesidad de tratar un tumor corticotropo hipofisario, suprimir la ACTH y/o los niveles de corticosterona en un adenoma hipofisario secretor de ACTH, inhibir el crecimiento de un adenoma hipofisario secretor de ACTH, o tratar enfermedad de Cushing para tratar el tumor corticotropo hipofisario, suprimir la ACTH y/o los niveles de corticosterona en un adenoma hipofisario secretor de ACTH, inhibir el crecimiento de un adenoma hipofisario secretor de ACTH o tratar enfermedad de Cushing.

Tratamiento de tumores corticotropos hipofisarios usando R-roscovitina

La presente invención se refiere al tratamiento de tumores hipofisarios y condiciones de enfermedad relacionadas. Antecedentes

A pesar de ser pequeños (< 2 mm) y frecuentemente ¡ndetectables por IRM, los tumores corticotropos hipofisarios están asociados a morbididades significativas y mortalidad debido a la hipersecreción de glucocorticoides suprarrenales (Ge) en respuesta a la producción de ACTH tumoral autónoma^ El tratamiento de referencia para la enfermedad de Cushing consiste en resección tumoral hipofisaria transesfenoidal, radiación dirigida a la hipófisis, suprarrenalectomía y/o supresión médica de la producción de cortisol de la glándula suprarrenal. Mientras que la resección de tumores secretores de ACTH transesfenoidal produce el 30-70 % de tasa de cura quirúrgica, la tasa de reaparición de adenoma es alta^. Las eficacias de otras modalidades terapéuticas están limitadas por factores tales como la lenta respuesta terapéutica, desarrollo de insuficiencia hipofisaria y crecimiento tumoral hipofisario incontrolado frente a la resección o inhibición^ de la glándula suprarrenal. La farmacoterapla eficaz que se dirige directamente al crecimiento de tumores corticotropos y/o la producción de ACTH sigue siendo un reto importante".

La pituitaria es altamente sensible a las alteraciones del ciclo celular^. Los tumores hipofisarios adquieren alteraciones genéticas y epigenéticas oncógenas y supresoras de tumores, que producen la proliferación incontrolada, señales reguladoras neuroendocrinas anómalas y alteración del medio humoral, mediado directamente o indirectamente por cinasas dependientes de ciclinas (CDK)^ desreguladas. Aunque las mutaciones del gen CDK no se han identificado fácilmente en tumores hipofisarios humanos, la expresión en exceso de ciclinas y la desregulación de inhibidores de CDK son características comunes de adenomas hipofisarios, que indica que la activación de CDK tiene importantes implicaciones patológicas y posibles terapéuticas^.

Están siendo evaluados inhibidores de CDK de molécula pequeña para la terapia contra el cáncer, algunos de los cuales han conducido a ensayos clínicos para linfoma, cánceres de pulmón y nasofaríngeos^^. Sin embargo, estudios preclínicos de inhibidores de CDK están frecuentemente obstaculizados por el requisito de gran cantidad de fármaco, y prolongada duración de la administración para observar la posible eficacia. Aunque el espectro genético de las mutaciones asociadas a tumores y/o su contexto celular pueden dictar dependencia de CDK específica, pueden no haber sido probados inhibidores de CDK particulares en los tipos de tumor más apropiados /n v/vo^ Modelos animales que dan lugar fielmente a tumores hipofisarios humanos permitirían la rápida y eficaz prueba para identificar inhibidores de CDK de molécula pequeña con potencia óptima.

Independientemente del origen del linaje celular, los tumores hipofisarios expresan casi invariablemente en exceso el gen transformante de tumores hipofisarios (PTTG), que codifica una securina que se une a separasa en el complejo de APC, y gobierna fielmente la segregación de cromosomas durante la mitosis^. PTTG se aisló originalmente de células de tumor hipofisario de rata^. El desequilibrio de la abundancia de PTTG intracelular conduce a alteración del ciclo celular y formación neoplásica, causando inestabilidad cromosómica y aneuploidía, y también transición G1/S y G2/M anómala por desregulación transcripcional de la expresión de ciclinas^ ^°. Por otra parte, la expresión en exceso de PTTG también desencadena la parada irreversible del ciclo celular en los tumores que expresan hormona de crecimiento hipofisaria (GH) y gonadotropina (LH, FSH), activando las vías de senescencia específica del linaje, que contribuye a la propensión benigna de tumores hipofisarios^^.

Musat et al. (2010) Molecular and Cellular Endocrinology Vol 326 (No. 1-2) p25-29 proporcionan un resumen de la función de ciclinas (y sus proteínas relacionadas) en la tumorigénesis hipofisaria mientras que Lamberts et al. (2008) Pituitary Vol 12 (no. 3) p261-264 desvelan estrategias de tratamiento para tumores hipofisarios agresivos.

Sigue existiendo la necesidad en la materia de métodos alternativos y/o mejorados para tratar tumores hipofisarios y particularmente tumores corticotropos hipofisarios.

Resumen de la Invención

Diversas realizaciones de la presente invención proporcionan olomucina y R-roscovitina o sales de la misma para su uso en un método para tratar un tumor corticotropo hipofisario, suprimir la ACTH y/o los niveles de corticosterona en un adenoma hipofisario secretor de ACTH, inhibir el crecimiento de un adenoma hipofisario secretor de ACTH y/o tratar enfermedad de Cushing. El método puede comprender: proporcionar una composición que comprende un inhibidor selectivo de CDK/ciclina; y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición a un sujeto mamífero en necesidad de tratamiento para un tumor corticotropo hipofisario, suprimir la ACTH y/o los niveles de corticosterona en un adenoma hipofisario secretor de ACTH, inhibir el crecimiento de un adenoma hipofisario secretor de ACTH, o tratar enfermedad de Cushing para tratar el tumor corticotropo hipofisario, suprimir la ACTH y/o los niveles de corticosterona en un adenoma hipofisario secretor de ACTH, inhibir el crecimiento de un adenoma hipofisario secretor de ACTH, o tratar enfermedad de Cushing.

En diversas realizaciones, el sujeto mamífero puede estar en necesidad de tratar un tumor corticotropo hipofisario y el tumor corticotropo hipofisario se trata. En ciertas realizaciones, el tumor corticotropo es un tumor corticotropo que

expresa en exceso PTTG. En otras realizaciones, el sujeto mamífero puede estar en necesidad de suprimir la ACTH y/o niveles de corticosterona en un adenoma hipofisario secretor de ACTH y la ACTH y/o los niveles de corticosterona en el adenoma hipofisario secretor de ACTH son suprimidos. En otras realizaciones más, el sujeto mamífero puede estar en necesidad de Inhibir el crecimiento de un adenoma hipofisario secretor de ACTH y el crecimiento de un adenoma hipofisario secretor de ACTH se Inhibe. En diversas realizaciones, el sujeto mamífero puede estar en necesidad de tratar enfermedad de Cushlng y la enfermedad de Cushlng se trata.

La olomuclna y la R-roscovItlna son Inhibidores selectivos de CDK/cIcllna y análogos de purlna sustituidos en 2,6,9. En diversas realizaciones preferidas, el Inhibidor selectivo de CDK/cIcllna es R-roscovItlna o sales de la misma.

Otras características y ventajas de la Invención serán evidentes de la siguiente descripción detallada, tomada conjuntamente con los dibujos adjuntos, que ¡lustran, a modo de ejemplo, diversas características de realizaciones de la Invención.

Breve descripción de ias figuras

Se ¡lustran realizaciones a modo de ejemplos en las figuras referencladas. Se pretende que las realizaciones y figuras desveladas en el presente documento se consideren Ilustrativas en vez de restrictivas.

La Figura 1 representa la patología hlpoflsarla de peces cebra transgénlcos zPttg, Tg:Pomc-zPttg según diversas realizaciones de la presente Invención. (A) Generación de peces Tg:Pomc-zPttg. Arriba, representación esquemática del transgén Pomc-zPttg. Abajo, expresión hlpoflsarla de zPttg en pez cebra Tg:Pomc-zPttg 72 horas después de la fecundación (hpf). Se cruzaron peces cebra transgénlcos Tg:Pomc-zPttg F1 con peces cebra no mutantes, produciendo embriones F2 con el 50 % de la progenie positiva (panel Izquierdo, Tg) y el 50 % negativa (panel derecho, WT) para la expresión de zPttg hlpoflsarla evaluada por el análisis /n s/fu de montaje completo. Vista ventral, anterior a la Izquierda. (B) Embriones Tg:Pomc-Pttg mostraron elevada expresión de 7p/f/7ibx79, pero no un cambio significativo de la expresión de P/f-f por análisis /n s/fu de montaje completo 48 hpf. Se indican sondas de ARNm antlsentldo en la esquina Inferior derecha de cada panel. Paneles superiores, vista lateral; paneles central e Inferior, vista ventral, anterior a la Izquierda. (C) Embriones Tg:Pomc-Pttg;POMC-eGFP presentaron elevada señal de eGFP hlpoflsarla, y son más resistentes a la retroallmentaclón negativa de glucocorticoides que hermanos negativos para Tg:Pomc-Pttg. Se generaron embriones transgénicos dobles (Tg:Pomc-Pttg;POMC-eGFP) criando peces Tg:Pomc-Pttg con una línea transgénlca establecida POMC-eGFP, en la que la expresión de eGFP es accionada por el mismo promotor zPomc. La Intensidad de florescencia de células positivas para POMC-GFP se midió en embriones vivos después del tratamiento con dexametasona 4 dpf. (D) Tinción hipofisaria... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende olomucina o R-roscovitina o sales de la misma para su uso como medicamento para administración, en una cantidad terapéuticamente eficaz, a un sujeto mamífero en necesidad de tratar un tumor corticotropo hipofisario, suprimir la ACTH y/o los niveles de corticosterona en un adenoma hipofisario secretor de

5 ACTH, inhibir el crecimiento de un adenoma hipofisario secretor de ACTH, o tratar enfermedad de Cushing para tratar el tumor corticotropo hipofisario, suprimir la ACTH y/o los niveles de corticosterona en un adenoma hipofisario secretor de ACTH, inhibir el crecimiento de un adenoma hipofisario secretor de ACTH o tratar enfermedad de Cushing.

2. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el sujeto mamífero necesita tratar un tumor 10 corticotropo hipofisario y el tumor corticotropo hipofisario se trata.

3. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el sujeto mamífero necesita suprimir la ACTH y/o los niveles de corticosterona en un adenoma hipofisario secretor de ACTH y la ACTH y/o los niveles de corticosterona en el adenoma hipofisario secretor de ACTH se suprimen.

4. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el sujeto mamífero necesita inhibir el crecimiento 15 de un adenoma hipofisario secretor de ACTH y el crecimiento de un adenoma hipofisario secretor de ACTH se

inhibe.

5. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el sujeto mamífero necesita tratar enfermedad de Cushing y la enfermedad de Cushing se trata.

6. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que la composición comprende R-roscovitina o sales 20 de la misma.