Derivados antioxidantes de la camptotecina y nanoesferas antineoplásicas antioxidantes de los mismos.

Un compuesto que comprende:**Fórmula**

en donde A y B son independientemente seleccionados del grupo que consiste en -OC(O)-,

-OC(O)O-, y - OC(O)N(R)-, en donde R es un átomo de hidrógeno, o una cadena de átomos de carbono ramificada, no ramificada, sustituida, o no sustituida;

X y Y son enlazadores, cada uno comprende independientemente una cadena de átomos de carbono ramificada, no ramificada, sustituida, o no sustituida y puede contener opcionalmente un heteroátomo; y

R1, R2, R3, R4, y R5 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalifáticos, y aralquilo y cada uno puede contener opcionalmente un heteroátomo.

Derivados antioxidantes de la camptotecina y nanoesferas antineoplásicas antioxidantes de los mismos Campo de la invención Esta invención se relaciona con derivados antioxidantes de la camptotecina y nanoesferas de los mismos.

Antecedentes La siguiente descripción incluye información que puede ser útil en la comprensión de la presente invención. No es una admisión de que cualquier información contenida en la presente descripción es la técnica anterior o relevante para la presente invención reivindicada, o que cualquier publicación específicamente o implícitamente a la que se hace referencia es la técnica anterior.

Efecto antineoplásico de la camptotecina La camptotecinaes un alcaloide de planta aislado primero a partir de madera y cortezas de Camptotheca acuminate (Nyssaceae) , y exhibe su efecto antineoplásico mediante la inhibición de la relajación del ADN por la topoisomerasa I del ADN. Sin embargo, la camptotecina es prácticamente insoluble en agua, y por ello, se han desarrollado numerosos derivados para aumentar la solubilidad en agua (Thomas y otros, Camptothecin: Current perspectives. Bioorg. Med. CHEM., 12, 2004, 1585-1604: Pizzolato y otros, The Camptothecin. THE LANCET, 361, 2003, 2235-2242) .

La camptotecina consta de una estructura pentacíclica que tiene un lactona en el anillo E, que es esencial para los efectos antitumorales de la molécula. Se demostró que la las rutas principales de transformación y eliminación del fármaco comprender hidrólisis de lactona y excreción urinaria. De hecho, la forma de lactona se hidroliza al 50% a un anillo abierto 30 minutos después de la administración. La sal sódica mostró una actividad inferior que la camptotecina, debido a que a pH 7.4 la forma inactiva (anillo abierto) predomina en la forma activa de la lactona (anillo cerrado) .

Efecto antioxidante del ácido α-lipoico Las moléculas que contienen una porción ditiolano se investigaron ampliamente debido a sus propiedades antioxidantes. El ácido α-lipoico (ácido tiótico, ácido 1, 2-ditiolano-3-pentanoico) , que tiene un anillo de ditiolano en su molécula, es una sustancia natural ampliamente distribuido que fue descubierta originalmente como un factor de crecimiento. Fisiológicamente, actúa como una coenzima de la descarboxilación oxidativa del ácido α-ceto carboxílico (por ejemplo, piruvatos) y como un antioxidante, y es capaz de regenerar la vitamina C, vitamina E, glutatión y coenzima Q10. En condiciones patológicas, el ácido lipoico se aplica en el tratamiento de la polineuropatía diabética, cirrosis hepática e intoxicaciones de metales.

El ácido lipoico y ácido dihidrolipoico son capaces de atrapar un número de radicales en un lípido y en un entorno 45 acuoso. El ácido lipoico y el ácido dihidrolipoico actúan como antioxidantes no solamente mediante la captura del radical directo y/o quelación de metales sino además mediante el reciclado de otros antioxidantes (por ejemplo, vitamina C, vitamina E) y mediante la reducción del glutatión, que a su vez recicla la vitamina E. Los dos grupos tiol presentes en el sistema anular de [1, 2]-ditiolano confiere a este un potencial antioxidante único. Se encontró que estos disulfuros con un anillo cíclico de cinco-miembros tal como el ácido lipoico son más eficaces en el ataque reductor y/o 50 nucleofílico que los derivados de cadena abierta tales como cistina o glutatión.

El potencial antioxidante de un compuesto puede ser evaluado sobre la base de las propiedades como (1) especificidad de la depuración de radicales libres, (2) interacción con otros antioxidantes, (3) actividad quelante de metal, (4) efectos sobre la expresión génica, (5) absorción y biodisponibilidad, (6) ubicación (en dominios acuosos o de 55 membrana, o los dos) , y (7) capacidad para reparar el daño oxidativo (Packer y otros, FREE RADICAL BIOLOGY &

MEDICINE. 19 (2) :227-250, 1995) . De acuerdo con el criterio anterior, el [1, 2]-ditiolano que contiene un sistema redox de ácido lipoico/ácido dihidrolipoico se considera como un antioxidante universal.

Ha habido muchos intentos de desarrollar derivados de ácido lipoico o complejos que tienen actividad antioxidante. Las patentes de los Estados Unidos núms. 6, 090, 842;6, 013, 663; 6, 117, 899; 6, 127, 394; 6, 150, 358; 6, 204, 288, 6, 235, 772;6, 288, 106; 6, 353, 011; 6, 369, 098; 6, 387, 945; 6, 605, 637; 6, 887, 891;6, 900, 338; y 6, 936, 715 son algunos ejemplos. En muchas otras patentes de los EE.UU., los derivados de ácido lipoico naturales y sintéticos y sus metabolitos se dan a conocer para su uso en la prevención de envejecimiento de la piel y en el tratamiento de enfermedades mediadas por radicales libres, que incluyen las enfermedades inflamatorias, proliferativas, neurodegenerativas, metabólicas e infecciosas.

WO2008/012365 (Eurand Pharmaceuticals Ltd) se refiere a un sistema de administración de fármacos en donde el ácido hialurónico está ligado a un agente terapéutico por un enlace amida en una posición específica en un polímero.

US6387945 (Packer y otros) se refiere a análogos del ácido lipoico, en particular análogos del ácido lipoico que están cargados positivamente.

US6664287 (Aver y y otros) se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen ácido isolipoico.

Actividad inhibidora en NO-sintasa y captura de las especies reactivas del oxígeno (ROS)

Varias afecciones o condiciones de enfermedad han mostrado un papel potencial del oxido nitrico (NO) y de las ROS y el metabolismo del glutatión en su fisiopatología. Las afecciones o condiciones de enfermedad donde el monóxido de nitrógeno y el metabolismo del glutatión así como también el estado redox de los grupos tiol están involucrados incluyen pero sin limitarse a: trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares (por ejemplo, aterosclerosis, migraña, hipertensión arterial, choque séptico, infartos cerebrales o cardiacos isquémicos o hemorrágicos, isquemias o trombosis) ; trastornos del sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, sistema nervioso neurodegenerativo) ; enfermedades neurodegenerativas, incluyendo infartos cerebrales, hemorragia subaracnoidea, envejecimiento, demencia senil (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer) , Corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de priones (por ejemplo, enfermedad de Creutzfeld Jacob) , esclerosis lateral amiotrófica, dolor, traumas de la médula cerebral y espinal; enfermedades proliferativas e inflamatorias (por ejemplo, aterosclerosis) , amiloidosis, e inflamaciones del sistema gastrointestinal; trasplante de órganos; diabetes y sus complicaciones (por ejemplo, retinopatías, nefropatías y polineuropatías, esclerosis múltiple, miopatías) ; cáncer; enfermedades genéticas autosómicas (por ejemplo, la enfermedad de Unverricht-Lundborg) ; enfermedades neurológicas asociadas con intoxicaciones (por ejemplo, envenenamiento por cadmio, inhalación de n-hexano, pesticidas, herbicidas) , asociados con tratamientos (por ejemplo, radioterapia) o trastornos de origen genético (por ejemplo, enfermedad de Wilson) ; e impotencia vinculada con la diabetes.

Estas afecciones y estados de enfermedad se caracterizan por una producción excesiva o una disfunción del monóxido de nitrógeno y/o del metabolismo del glutatión y del estado redox de los grupos tiol (Duncan and Heales, Nitric Oxide and Neurological Disorders, MOLECULAR ASPECTS OF MEDICINE. 26:67-96, 2005; Kerwin y otros, Nitric Oxide: A New Paradigm For Second Messengers, J. MED. Chem. 38:4343-4362, 1995; Packer y otros, FREE RADICAL BIOLOGY & MEDICINE. 19:227-250, 1995) . Las patentes de Estados Unidos núms. 6, 605, 637, 6, 887, 891, y6, 936, 715 describen que los derivados del ácido lipoico inhiben la actividad de las enzimas NO-sintasa productoras del monóxido de nitrógeno NO y regeneran antioxidantes endógenos que atrapan las ROS y que intervienen de manera más general en el estado redox de los grupos tiol. Las patentes de Estados Unidos núms. 5, 693, 664, 5, 948, 810, y 6, 884, 420 describen el uso de ácido α-lipoico racémico o sus metabolitos, sales, amidas o ésteres para la síntesis de fármacos para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo I y II. La patente de Estados Unidos núm. 5, 925, 668 describe un método para el tratamiento de enfermedades mediadas por radicales libres, y/o reducir los síntomas asociados con tales enfermedades de manera que los compuestos con actividad antioxidante contienen 1, 2ditiolano, formas reducidas u oxidadas. La patente de Estados Unidos núm. 6, 251, 935 describe métodos para la prevención o tratamiento de la migraña que comprende la administración de un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en ácido alfa-lipoico... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que comprende:

en donde A y B son independientemente seleccionados del grupo que consiste en -OC (O) -, -OC (O) O-, y OC (O) N (R) -, en donde R es un átomo de hidrógeno, o una cadena de átomos de carbono ramificada, no ramificada, sustituida, o no sustituida; X y Y son enlazadores, cada uno comprende independientemente una cadena de átomos de carbono ramificada, no ramificada, sustituida, o no sustituida y puede contener opcionalmente un heteroátomo; y

R1, R2, R3, R4, y R5 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalifáticos, y aralquilo y cada uno puede contener opcionalmente un heteroátomo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula IV:

en donde L1 es una porción formada por esterificación de dos grupos hidroxilo libres esterificables en un diol; y R1, R2, R3, R4, y R5 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalifáticos, y grupo aralquilo, y puede contener opcionalmente un heteroátomo.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde el diol se selecciona del grupo que consiste en:

en donde n es un entero entre 1 y 100,

en donde W es un grupo hidrocarburo,

en donde n es un entero entre 2 y 12,

4. El compuesto de la reivindicación 2 seleccionado del grupo que consiste de:

y

5. Un compuesto, que comprende:

en donde A se selecciona del grupo que consiste en -OC (O) -, -OC (O) O-, y -OC (O) N (R) -, en donde R es un átomo de hidrógeno, o una cadena de átomos de carbono ramificada, no ramificada, sustituida, o no sustituida; P se selecciona del grupo que consiste en -OC (O) -, y -N (R) C (O) -, en donde R es un átomo de hidrógeno, o una 55 cadena de átomos de carbono ramificada, no ramificada, sustituida, o no sustituida; X es un enlazador que comprende una cadena de átomos de carbono ramificada, no ramificada, sustituida, o no sustituida y puede contener opcionalmente un heteroátomo; y R1, R2, R3, R4, y R5 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalifáticos, y aralquilo, y cada uno puede contener opcionalmente un heteroátomo.

6. El compuesto de la reivindicación 5, que tiene la Fórmula XI

en donde L2 es una porción formada usando una diamina como el enlazador en el proceso para producir el compuesto; y R1, R2, R3, R4, y R5 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalifáticos, y grupo aralquilo, y puede contener opcionalmente un heteroátomo.

7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde la diamina se selecciona del grupo que consiste en: H2N-X-NH2 en donde X es un grupo hidrocarburo,

en donde n es un entero entre 1 y 100, y

en donde n es un entero entre 2 y 12.

8. El compuesto de la reivindicación 6 seleccionado del grupo que consiste de:

9. El compuesto de la reivindicación 5, que tiene la Fórmula XVIII:

10 en donde L3 es una porción formada usando un aminoalcohol como el enlazador en el proceso para producir

el compuesto; y

R1, R2, R3, R4, y R5 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno,

alquilo, arilo, cicloalifáticos, y aralquilo, y puede contener cada uno un heteroátomo.

15

10. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el aminoalcohol se selecciona del grupo que consiste en:

H2N-Y-OH en donde Y es un grupo hidrocarburo, y puede contener opcionalmente un heteroátomo,

20

25 en donde n es un entero entre 1 y 100, y

en donde n es un entero entre 2 y 12.

11. El compuesto de la reivindicación 9 seleccionado del grupo que consiste de:

y

12. Un compuesto producido por la conjugación de un ácido α-lipoico y la camptotecina o un análogo de camptotecina modificado por la reacción con anhídrido succínico o anhídrido glutárico, en donde el análogo de camptotecina se representa por la Fórmula I

en donde R1, R2, R3, R4, y R5 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalifáticos, y aralquilo, y puede contener opcionalmente un heteroátomo; en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

y

en donde R1, R2, R3, R4, y R5 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalifáticos, y aralquilo, y puede contener opcionalmente un heteroátomo.

13. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

y

14. Una nanoesfera, que comprende:

un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.

15. La nanoesfera de la reivindicación 14, que además comprende:

un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: un compuesto hidrofóbico que contiene múltiples ácidos α-lipoicos, α-tocoferol, un derivado de fármaco anti-inflamatorio no esteroidal (NSAID) , y las combinaciones de los mismos.

16. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una nanoesfera como se 60 reivindica en la reivindicación 14 o 15 para usar como un medicamento para tratar el cáncer.

17. Una composición farmacéutica, que comprende:

un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable; y un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.