Diagnóstico del estreñimiento por análisis de la concentración de metano.

Un método para distinguir entre el síndrome del intestino irritable con estreñimiento predominante y el síndrome del intestino irritable con diarrea predominante en un sujeto humano diagnosticado con el síndrome del intestino irritable,

el método que comprende detectar la presencia de metano en una muestra de aliento del sujeto; en donde la detección de la presencia de metano en la muestra de aliento indica que el sujeto tiene el síndrome del intestino irritable con estreñimiento predominante.

Diagnóstico del estreñimiento por análisis de la concentración de metano Antecedentes de la invención Análisis de la materia relacionada

El síndrome del intestino irritable (IBS) es un trastorno gastrointestinal común visto en más del 15% de la población (1,2).

Durante los últimos años, se han hecho progresos en la caracterización del síndrome del Intestino Irritable (IBS). Estudios han demostrado motilidad del Intestino alterada (3), disfunción sensorial periférica (4) y central (5), así como también una respuesta exagerada al estrés (6) en este síndrome. Sin embargo, no existe un hallazgo que pueda identificarse en una mayoría de pacientes y por extensión, no existe prueba diagnóstica que se asocie con IBS. Como resultado, los investigadores crearon un esquema de diagnóstico complejo tal como los criterios de Roma para ayudar al diagnóstico y categorizar el síndrome (7,8).

Un hallazgo clínico consistente en IBS es el gas en combinación con hinchazón y distensión visible (9,10). Koide y otros descubrieron recientemente que el gas del Intestino delgado se Incrementa significativamente en IBS comparado con controles (11) Independientemente de si los sujetos conforman los subgrupos de diarrea, estreñimiento o dolor.

El exceso de gas en el Intestino delgado puede ocurrir como resultado de la producción incrementada de gas dentro del intestino por la fermentación bacteriana. El hidrógeno y el metano son gases comunes excretados durante la prueba de aliento (43). Aunque la producción de hidrógeno aparece más ubicua, la producción de metano se ve en el 36-50% de sujetos saludables (27, 41, 42). En particular, se nota que el metano es común en la diverticulosis (25), y es menos prevalente en condiciones diarreicas tales como la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerativa (26-28). Los datos recientes sugieren que los niños con encopresis tienen exceso de metano en el aliento en la prueba de aliento con lactulosa ("LBT"; 13). Este hallazgo no se ha extendido a adultos con IBS con estreñimiento predominante.

Una afección conocida por producir exceso de gas en el Intestino delgado es el sobrecreclmlento bacteriano en el intestino delgado (SIBO). El sobrecreclmlento bacteriano en el intestino delgado es una condición en la que el Intestino delgado es colonizado por cantidades excesivas de la flora del tracto gastrointestinal superior e Inferior. Aunque existen muchas condiciones asociadas con SIBO, estudios recientes demostraron una prevalencla Incrementada de SIBO en el síndrome del intestino irritable (IBS) (12) y es una causa reconocida de diarrea en la enfermedad Inflamatoria del Intestino (IBD) (28, 39, 40).

Existe algún apoyo para la asociación entre los resultados alterados de la prueba de aliento y la flora entérica en IBS. En un estudio, se encontró que el 56% de los sujetos con IBS con diarrea predominante tiene una prueba de aliento positiva con xllosa C13 (20). En otro estudio, se reportó que flagyl es superior al placebo en reducir los síntomas clínicos en IBS (21). Los autores en ese trabajo no estuvieron seguros de los mecanismos para esta mejoría.

Un método para diagnosticar SIBO es la prueba de aliento con lactulosa (LBT) donde se considera que el sobrecreclmlento está presente si se observa un aumento de más de 20 ppm en la concentración de hidrógeno o metano en el aliento dentro de 90 minutos de administración oral de lactulosa (19).

En un estudio reciente, se sugirió que un por ciento grande (78%) de los sujetos con IBS tienen SIBO según se diagnostica mediante la prueba de aliento con lactulosa (12). Algunos trabajadores criticaron la fiabilidad de la LBT para el diagnóstico de SIBO ya que en la Identificación de cualquier proceso infeccioso, el cultivo es el estándar de referencia. El problema principal con el cultivo es la accesibilidad. Riordan, y otros compararon la prueba de aliento con el cultivo directo y encontraron que la prueba de aliento carece de fiabilidad (29). Este y otros estudios similares fueron confusos por la selección de sujetos quienes tenían anatomía alterada quirúrgicamente que predispone al desarrollo de SIBO del tracto Gl superior. Ya que SIBO (en pacientes quirúrgicamente vírgenes) es frecuentemente una expansión de bacterias del colon, la dirección de la expansión es retrógrada que involucra primero al Intestino delgado distal. Como tal, el cultivo directo es práctico solo en el paciente cuyo SIBO es tan grave que la bacteria se expande de forma proximal en el duodeno o el yeyuno proximal.

A pesar de algún escepticismo sobre la fiabilidad de la LBT para el diagnóstico de SIBO, existen similitudes entre SIBO e IBS. El hínchamíento, una característica de SIBO, se asocia clásicamente además con IBS (10). En SIBO, el hinchamiento de debe a la fermentación de nutrientes en el intestino delgado. Hasta recientemente, los estudios de gas en IBS se han limitado a la investigación de flatus. Todavía, aun estos estudios sugieren la presencia de exceso de bacterias en IBS. King,

y otros encontraron que la producción de hidrógeno por los sujetos con IBS se eleva cinco veces que implica exceso de bacterias entéricas (22). Recientemente, los datos sugieren que los pacientes con IBS tienen exceso de gas y que este gas se localiza en el intestino delgado (11). Sin embargo, los subgrupos con diarrea y estreñimiento predominantes contrastantes en IBS permanecen sin explicación.

La velocidad de tránsito a través del intestino delgado se regula normalmente mediante los mecanismos inhibidores localizados en el intestino delgado proximal y distal conocidos como el freno yeyuno y el freno ileal. La retroalimentación inhibidora se activa para el tránsito lento cuando los productos finales de la digestión hacen contacto con sensores de nutrientes del intestino delgado. (Por ejemplo, Lin, H.C., patente de los Estados Unidos núm. 5,977,175; Dobson, C. L. y otros, The effect of oleic acid on the human ileal brake and its implications for small intestinal transit of tablet formulations, Phann. Res. 16(1):92-96 [1999]; Lin, H. C. y otros, Intestinal transit is more potently inhibited by fat in the distal (¡leal brake) than in the proximal (jejunal brake) gut, Dig. Dls. Sci. 42(1):19-25 [1997]; Lin, H.C. y otros, Jejunal brake: inhibition of intestinal transit by fat in the proximal small intestine, Dig. Dis. Sci., 41 (2):326-29 [1996a]).

Nunca antes se ha reportado que el metano en el lumen intestinal afecte la velocidad de tránsito gastrointestinal.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere a un método para distinguir entre el síndrome del intestino irritable con estreñimiento predominante y síndrome del intestino irritable con diarrea predominante en un sujeto humano diagnosticado con síndrome del intestino irritable, el método que comprende detectar la presencia de metano en una muestra de aliento del sujeto; en donde la detección de la presencia de metano en la muestra de aliento indica que el sujeto tiene síndrome del intestino irritable con estreñimiento predominante.

Estas y otras ventajas y características de la presente invención se describirán de forma más completa en una descripción detallada de las modalidades preferidas que sigue.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 muestra un diagrama de flujo de pacientes para un estudio doble a ciegas, aleatorio, controlado con placebo que confirma que una prueba de aliento anormal con lactulosa es más prevalente en IBS que en controles normales, y que el tratamiento con antibiótico en IBS conduce a una mejoría en los síntomas y que esta se basa en la normalización de la prueba de aliento Inducida por el antibiótico.

La figura 2 muestra el por ciento de mejoría en la puntuación del compuesto basado en el tratamiento y el éxito en la normalización de la LHBT. Datos = % de reducción medio en la puntuación del compuesto; la diferencia en la puntuación del compuesto fue significativa (p=0.01, ANOVA de 1 vía). La diferencia en la mejoría reportada del paciente también fue significativa (p<0.000001, ANOVA de 1 vía). En los grupos tratados con neomlclna, los datos se analizaron de acuerdo con el éxito del tratamiento. Neo=Neomlclna.

La figura 3 muestra una comparación del por ciento de la normalización del Intestino reportada entre y dentro de los grupos de género; NS = no significativo.

La figura 4 muestra el patrón de producción de gas con el tipo de síntoma IBS, es decir, IBS con estreñimiento predominante (barras sin sombrear; p<0.00001) contra IBS con diarrea predominante (barras sombreadas; p< 0.001).

La figura 5 muestra el patrón de producción de gas en pacientes con IBS (n = 65) con respecto a la gravedad de los síntomas en aquellos... [Seguir leyendo]

1. Un método para distinguir entre el síndrome del intestino irritable con estreñimiento predominante y el síndrome del intestino irritable con diarrea predominante en un sujeto humano diagnosticado con el síndrome del intestino irritable, el método que comprende detectar la presencia de metano en una muestra de aliento del sujeto; en donde la detección de la presencia de metano en la muestra de aliento indica que el sujeto tiene el síndrome del intestino irritable con estreñimiento predominante.

2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde un sujeto, después de un ayuno nocturno, ingiere una cantidad controlada de azúcar; las muestras de aliento se toman cada 10 a 15 minutos por un período de dos a cuatro horas; y las muestras se analizan para la presencia de metano.

3. El método de acuerdo con la reivindicación 2 en donde que el azúcar es uno de lactulosa, xilosa, lactosa, o glucosa.

4. El método de acuerdo con cualquiera de la reivindicaciones 2 - 3, en donde el metano se detecta mediante cromatografía de gases.

5. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde un sujeto tiene administrado un sustrato marcado con isótopo que es metabolizado por las bacterias gastrointestinales pero es poco digerible por el sujeto; las muestras de aliento se toman a intervalos frecuentes; y las muestras se analizan para la presencia de metano marcado con Isótopo mediante cromatografía de gases con detección por espectrometría de masa y/o por radiación.

6. El método de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el sustrato es uno de lactulosa, xilosa, manltol o urea.