Promotores de la apoptosis que contienen N-acilsulfonamida.

Una combinación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente aceptable de

(a) un compuesto que tiene la fórmula (I) **Fórmula**

o una sal terapéuticamente aceptable del mismo,

donde

A1 es C(A2);

A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OCH3;

B1 es R1, OR1, NHR1, N(R1)2 o NR1C(O)N(R1)2;

D1 es H, F, Cl o CF3;

E1 es H, F o Cl;

Y1 es H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2, C(O)NH2, o

B1 e Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son imidazol o triazol;

R1 es fenilo, pirrolilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo o R5;

R5 es alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 o alquilo C6, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes espiroalquilo C4, espiroalquilo C5, R7, OR7, SR7, SO2R7, NHR1, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2Rc, NHC(O)OR7, NHC(O)NH2, NHC(O)CH(CH3) NHC(O)CH(CH3)NH2, OH, C(O)OH o NH2 independientemente seleccionados;

R7 es fenilo, furanilo, imidazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, 1,3-benzoxazolilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,3-benzotiazol, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, azetidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinilsulfona-7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 4,5-dihidro-1H25 imidazolil 2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptanilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo o R11;

R11 es alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3 o alquilo C4, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R12, OR12, N(R12)2, C(O)N(R12)2, OH, C(O)OH, NH2, CF3, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;

R12 es 1,3-benzodioxolilo, piridinilo, morfolinilo o alquilo C1;

Z1 es fenilo o piridinilo, cada uno de los cuales está sustituido con ciclohexenilo, piperazinilo, piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo o octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, cada uno de los cuales está sustituido con CH2R37, C (espiroalquil C2)(R37) o C(O)R37;

R37 es fenilo, naftil imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, ciclopentenilo, ciclohexanol, cicloheptenilo, ciclooctenilo o 3,6-dihidro-2H-piranilo, cada uno de los cuales está sustituido con R41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)OR41 o SR41; R41 es fenilo, naftilo, ciclohexilo, morfolinilo, piperidinilo, tienilo, piridinilo, quinolinilo, benzofuranilo, 1,3- benzodioxolilo, isoindolinilo, 1,3-oxazolidin-2-onilo o R45;

R45 es alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3 o alquilo C4, cada uno de los cuales está sustituido con fenilo; donde los restos representados por B1 e Y1 juntos están sustituidos con alquilo C2, alquilo C3 o alquilo C4, cada uno de los cuales está sustituido con uno o dos sustituyentes SR55 o N(R55)2 independientemente seleccionados, donde R55 se selecciona independientemente entre fenilo o alquilo C1;

los restos representados por R1 están sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes R50, OR50, SR50, SO2R50, CO(O)R50 o OCF3 independientemente seleccionados, donde R50 es fenilo, alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3 o alquilo C4;

los restos representados por R7 están sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes R50, OR50, C(O)NHSO2R50, CO(O)R50, C(O)R50, C(O)OH, C(O)NHOH, OH, NH2, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados,

donde R50 es fenilo, tetrazolilo o R54, donde R54 es alquilo C1, alquilo C2 o alquilo C3, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con fenilo:

los restos fenilo y piridinilo de Z1 están adicionalmente sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes F, Br, Cl o I independientemente seleccionados.

Promotores de la apoptosis que contienen N-acilsulfonamida.

Campo de la invención Esta invención pertenece a las combinaciones farmacéuticas que comprenden compuestos que inhiben la actividad de los miembros de la familia de las proteínas anti apoptóticas y uno o más agentes terapéuticos adicionales, y sus usos para la preparación de medicamentos para tratar enfermedades en cuyo curso se expresan uno o más de uno de los miembros de la familia de las proteínas anti apoptóticas.

Antecedente de la invención Los miembros de la familia de las proteínas anti apoptóticas se asocian con varias enfermedades. Existe por tanto una necesidad de compuestos que inhiban la actividad de uno o más de los miembros de la familia de las proteínas anti apoptóticas en las técnicas terapéuticas.

El documento WO 02/24636 desvela las N-Benzoyl arilsulfonamidas que son inhibidoras de Bcl-XL y que son útiles para promover la apoptosis. También desvela las composiciones que inhiben Bcl-XL y procedimientos para promover la apoptosis en un mamífero.

M. Shibata y col. "Clinical Potential of Biological Response with Modifiers Combined with Chemotherapy for Gastric Cancer" in Digestive Surger y 2002, 19: 255-260 revisa los resultados de unos estudios clínicos que añaden la administración PSK u OK-423 a los tratamientos quimioterapéuticos (predominantemente tratamientos de combinación con MMC, 5-FU y/o tegafur) en el caso de cáncer de estómago. El documento WO 02/098848 desvela ciertas benzoil sulfonamidas y sulfonil benzamidinas para su uso como agentes antitumorales.

Thomas H, Corbett y col. desvelan en "Discover y and preclinical antitumor efficacy evaluations of LY32262 and LY33169" Investigational New Drugs, Vol. 21, febrero 2003 (2003-02) , páginas 33-45, XP002326753, el descubrimiento de un nuevo agente antitumoral (LY32262) (N-[2, 4-diclorobenzoil] fenil sulfonamida) y de un análogo cercano del mismo (LY33169) .

Resumen de la invención Por lo tanto, una realización de esta invención pertenece a una combinación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente aceptable de

(a) un compuesto que tiene la fórmula (I)

o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde

A1 es C (A2) ; A2 es H, F, CN, C (O) OH, C (O) NH2 o C (O) OCH3; B1 es R1, OR1, NHR1, N (R1) 2 oNR1C (O) N (R1) 2;

D1es H, F, Cl o CF3; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2, C (O) NH2, o B1 e Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son imidazol o triazol; R1 es fenilo, pirrolilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo o R5; R5 es alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 o alquilo C6, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes espiroalquilo C4, espiroalquilo C5, R7, OR7, SR7, SO2R7, NHR7, N (R7) 2, C (O) R7, C (O) NH2, C (O) NHR7, NHC (O) R7, NHSO2R7, NHC (O) OR7, NHC (O) NH2, NHC (O) CH (CH3) NHC (O) CH (CH3) NH2, OH, C (O) OH o NH2 independientemente seleccionados;

R7 es fenilo, furanilo, imidazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, 1, 3-benzoxazolilo, 1, 3-benzodioxolilo, 1, 3-benzotiazol, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, azetidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinil sulfona 7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 4, 5-dihidro-1Himidazolil 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidinilo o R11; R11 es alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3 o alquilo C4, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con

uno o dos o tres sustituyentes R12, OR12, N (R12) 2, C (O) N (R12) 2, OH, C (O) OH, NH2, CF3, F, Cl, Br o I

independientemente seleccionados; R12 es 1, 3-benzodioxolilo, piridinilo, morfolinilo o alquilo C1; Z1 es fenilo o piridinilo, cada uno de los cuales está sustituido con ciclohexenilo, piperazinilo, piperidinilo,

1, 2, 3, 6-tetrahidropiridinilo o octahidropirrolo[3, 4-c]pirrolilo, cada uno de los cuales está sustituido con CH2R37, C (espiroalquil C2) (R37) o C (O) R37; R37 es fenilo, naftilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo o 3, 6-dihidro-2H-piranilo, cada uno de los cuales está sustituido con R41, NHR41, N (R41) 2, NHC (O) OR41 o SR41;

R41

es fenilo, naftilo, ciclohexilo, morfolinilo, piperidinilo, tienilo, piridinilo, quinolinilo, benzofuranilo, 1, 3benzodioxolilo, isoindolinilo, 1, 3-oxazolidin-2-onilo o R45; R45 es alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3 o alquilo C4, cada uno de los cuales está sustituido con fenilo; donde los restos representados por B1 e Y1 juntos están sustituidos con alquilo C2, alquilo C3 o alquilo C4, cada uno de los cuales está sustituido con uno o dos sustituyentes SR55 o N (R55) 2 independientemente seleccionados, donde R55 se selecciona independientemente entre fenilo o alquilo C1; los restos representados por R1 están sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes R50, OR50, SR50, SO2R50, CO (O) R50 u OCF3 independientemente seleccionados, donde R50 es fenilo, alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3 o alquilo C4; los restos representados por R7 están sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes R50, OR50, C (O) NHSO2R50, CO (O) R50, C (O) R50, C (O) OH, C (O) NHOH, OH, NH2, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados, donde R50 es fenilo, tetrazolilo o R54, donde R54 es alquilo C1, alquilo C2 o alquilo C3, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con fenilo; los restos fenilo y piridinilo de Z1 están adicionalmente sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes F, Br, Cl o I independientemente seleccionados;

los restos ciclohexenilo, piperazinilo, piperidinilo, 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridinilo y octahidropirrolo[3, 4-c]pirrolilo de Z1 están adicionalmente sin sustituir o sustituidos con OR54, donde R54 es alquilo C1 o alquilo C2, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con N (alquil C1) 2, morfolinilo, piperidinilo o piperidinilo; los restos representados por R37 están sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes alquilo C1, F, Br, Cl o I independientemente seleccionados; y los restos representados por R41 están sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes R50, OR50, SR50, N (R50) 2, SO2R50, CN, CF3, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados, donde R50 es fenilo o R54, donde R54 es alquilo C1, alquilo C2 o alquilo C3, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con N (alquil C1) 2

o morfolinilo; y

(b) una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o mas agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre carboplatino, cisplatino, ciclofosfamida, decarbazina, dexametasona, docetaxel, doxorrubicina, etoposido, fludarabina, irinotecán, ciclofosfamida, hidrodoxorrubicina, vincristina, prednisona, paclitaxel, rapamicina y rituximab.

En otra realización de la composición farmacéutica que se ha definido anteriormente, el compuesto que tiene la fórmula (I) se selecciona entre los siguientes:

(1) un compuesto que tiene la fórmula (I) , o sales terapéuticamente aceptables del mismo, donde A1 es C (A2) ; A2 es H, F, CN, C (O) OH, C (O) OCH3 o C (O) NH2; B1 es (1R) -2- (dietilamino) -1- ( (fenilsulfanil) metil) etilamino, (1R) -345 (dietil-amino) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propilamino, (1R) -3- ( (2, 2-difluoroetil) amino) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propilamino, (1R) -3- (5, 6-dihidro-1 (4H) -pirimidin-1-il) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propilamino, (1R) -3- (diisopropilamino) -1 ( (fenilsulfanil) metil) propilamino, (1R) -2- ( (2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -1- ( (fenilsulfanil) metil) etilamino, (1R) -2 (2- (dimetilamino) etoxi) -1- ( (fenilsulfanil) metil) etilamino, (3R) -5- (N- ( (dimetilamino) metilcarbonil) amino) -1 ( (fenilsulfanil) metil) pentilamino, (1R) -3- (dimetilamino) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propoxi, (1R) -3- (dimetilamino) -1 ( (fenilsulfanil) metil) propilamino, (1S) -3- (dimetilamino) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propilamino, (1R) -3- (dimetilamino) -3ºxo-1- ( (pirimidin-2-ilsulfanil) metil) propilamino, (1R) -3- (dimetilamino) -3-oxo-1- ( (1, 3-tiazol-2-il) metil) propilamino, (1R) -3- (dimetil-amino) -1- ( (tien-2-ilsulfanil) metil) propilamino, (1R) -3- (dimetilamino) -1- ( ( (4 (trifluorometoxi) fenil) sulfanil) metil) propilamino, (1R) -3- (2, 4-dimetil-4, 5-dihidro-1H-imidazol-1-il) -1 ( (fenilsulfanil) metil) propilamino, (1R) -3- (4, 4-dimetil-4, 5-dihidro-1H-imidazol-1-il) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propilamino, 55 (1R) -5- ( (1, 1-dimetil-etoxi) carbonilamino) -1- ( (fenilsulfanil) metil) pentilamino, 1- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) piperidin-4iloxi, 1, 1-dimetil-2- (fenilsulfonil) etilamino, (1, 1-dimetil-2- (fenilsulfanil)... [Seguir leyendo]

1. Una combinación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente aceptable de (a) un compuesto que tiene la fórmula (I)

o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde A1 es C (A2) ;

A2 es H, F, CN, C (O) OH, C (O) NH2 o C (O) OCH3; B1 es R1, OR1, NHR1, N (R1) 2 o NR1C (O) N (R1) 2; D1 es H, F, Cl o CF3; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2, C (O) NH2, o B1 e Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son imidazol o triazol; R1 es fenilo, pirrolilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo o R5; R5 es alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 o alquilo C6, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes espiroalquilo C4, espiroalquilo C5, R7, OR7, SR7,

SO2R7, NHR1, N (R7) 2, C (O) R7, C (O) NH2, C (O) NHR7, NHC (O) R7, NHSO2Rc, NHC (O) OR7, NHC (O) NH2, NHC (O) CH (CH3) NHC (O) CH (CH3) NH2, OH, C (O) OH o NH2 independientemente seleccionados; R7 es fenilo, furanilo, imidazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, 1, 3-benzoxazolilo, 1, 3-benzodioxolilo, 1, 3-benzotiazol, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, azetidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinilsulfona-7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 4, 5-dihidro-1H

imidazolil 2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptanilo, 1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidinilo o R11; R11 es alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3 o alquilo C4, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R12, OR12, N (R12) 2, C (O) N (R12) 2, OH, C (O) OH, NH2, CF3, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados; R12 es 1, 3-benzodioxolilo, piridinilo, morfolinilo o alquilo C1;

Z1 es fenilo o piridinilo, cada uno de los cuales está sustituido con ciclohexenilo, piperazinilo, piperidinilo, 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridinilo o octahidropirrolo[3, 4-c]pirrolilo, cada uno de los cuales está sustituido con CH2R37, C (espiroalquil C2) (R37) o C (O) R37; R37 es fenilo, naftil imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, ciclopentenilo, ciclohexanol, cicloheptenilo, ciclooctenilo o 3, 6-dihidro-2H-piranilo, cada uno de los cuales está sustituido con R41, NHR41, N (R41) 2, NHC (O) OR41 o SR41;

R41

es fenilo, naftilo, ciclohexilo, morfolinilo, piperidinilo, tienilo, piridinilo, quinolinilo, benzofuranilo, 1, 3benzodioxolilo, isoindolinilo, 1, 3-oxazolidin-2-onilo o R45; R45 es alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3 o alquilo C4, cada uno de los cuales está sustituido con fenilo; donde los restos representados por B1 e Y1 juntos están sustituidos con alquilo C2, alquilo C3 o alquilo C4, cada uno de los cuales está sustituido con uno o dos sustituyentes SR55 o N (R55) 2 independientemente seleccionados,

donde R55 se selecciona independientemente entre fenilo o alquilo C1; los restos representados por R1 están sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes R50, OR50, SR50, SO2R50, CO (O) R50 o OCF3 independientemente seleccionados, donde R50 es fenilo, alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3 o alquilo C4; los restos representados por R7 están sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes R50, OR50,

C (O) NHSO2R50, CO (O) R50, C (O) R50, C (O) OH, C (O) NHOH, OH, NH2, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados, donde R50 es fenilo, tetrazolilo o R54, donde R54 es alquilo C1, alquilo C2 o alquilo C3, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con fenilo: los restos fenilo y piridinilo de Z1 están adicionalmente sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes 50 F, Br, Cl o I independientemente seleccionados; los restos ciclohexenilo, piperazinilo, piperidinilo, 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridinilo y octahidropirrolo[3, 4-c]pirrolilo de Z1 están adicionalmente sin sustituir o sustituidos con OR54, donde R54 es alquilo C1 o alquilo C2, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con N (alquil C1) 2, morfolinilo, piperidinilo o piperidinilo, los restos representados por R37 están sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes alquilo C1, F, Br,

Cl o I independientemente seleccionados; y los restos representados por R41 están sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes R30, OR50, SR50, N (R50) 2, SO2R50, CN, CF3, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados, donde R50 es fenilo o R54, donde R54 es alquilo C1, alquilo C2 o alquilo C3, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con N (alquil C1) 2

o morfolinilo; y (b) una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o mas agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre carboplatino, cisplatino, ciclofosfamida, decarbazina, dexametasona, docetaxel, doxorrubicina, etoposido, fludarabina, irinotecán, hidrodoxorrubicina, vincristina, prednisona, paclitaxel, rapamicina y rituximab.

2. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde el uno o mas agentes terapéuticos adicionales es rituximab.

3. El uso de la combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento

para el tratamiento del cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, procesos linfoides malignos de origen celular T o B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas o cáncer de bazo en un paciente que tiene necesidad de tal tratamiento.

4. La combinación farmacéutica de la reivindicación 1 que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de N- (4 (4- ( (4'-cloro (1, 1'-bifenil) -2-il) metil) piperazin-1-il) benzoil) -4- ( ( (1R) -3- (dimetilamino) -1- ( (fenilsulfanil) metil) -propil) amino) 3-nitrobencenosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad terapéuticamente eficaz de rituximab.