Promotores de la apoptosis que contienen N-acilsulfonamida.

Una combinación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente aceptable de

(a) un compuesto que tiene la fórmula (I) **Fórmula**

o una sal terapéuticamente aceptable del mismo,

donde

A1 es C(A2);

A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OCH3;

B1 es R1, OR1, NHR1, N(R1)2 o NR1C(O)N(R1)2;

D1 es H, F, Cl o CF3;

E1 es H, F o Cl;

Y1 es H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2, C(O)NH2, o

B1 e Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son imidazol o triazol;

R1 es fenilo, pirrolilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo o R5;

R5 es alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 o alquilo C6, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes espiroalquilo C4, espiroalquilo C5, R7, OR7, SR7, SO2R7, NHR1, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2Rc, NHC(O)OR7, NHC(O)NH2, NHC(O)CH(CH3) NHC(O)CH(CH3)NH2, OH, C(O)OH o NH2 independientemente seleccionados;

R7 es fenilo, furanilo, imidazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, 1,3-benzoxazolilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,3-benzotiazol, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, azetidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinilsulfona-7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 4,5-dihidro-1H25 imidazolil 2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptanilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo o R11;

R11 es alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3 o alquilo C4, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R12, OR12, N(R12)2, C(O)N(R12)2, OH, C(O)OH, NH2, CF3, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;

R12 es 1,3-benzodioxolilo, piridinilo, morfolinilo o alquilo C1;

Z1 es fenilo o piridinilo, cada uno de los cuales está sustituido con ciclohexenilo, piperazinilo, piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo o octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, cada uno de los cuales está sustituido con CH2R37, C (espiroalquil C2)(R37) o C(O)R37;

R37 es fenilo, naftil imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, ciclopentenilo, ciclohexanol, cicloheptenilo, ciclooctenilo o 3,6-dihidro-2H-piranilo, cada uno de los cuales está sustituido con R41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)OR41 o SR41; R41 es fenilo, naftilo, ciclohexilo, morfolinilo, piperidinilo, tienilo, piridinilo, quinolinilo, benzofuranilo, 1,3- benzodioxolilo, isoindolinilo, 1,3-oxazolidin-2-onilo o R45;

R45 es alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3 o alquilo C4, cada uno de los cuales está sustituido con fenilo; donde los restos representados por B1 e Y1 juntos están sustituidos con alquilo C2, alquilo C3 o alquilo C4, cada uno de los cuales está sustituido con uno o dos sustituyentes SR55 o N(R55)2 independientemente seleccionados, donde R55 se selecciona independientemente entre fenilo o alquilo C1;

los restos representados por R1 están sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes R50, OR50, SR50, SO2R50, CO(O)R50 o OCF3 independientemente seleccionados, donde R50 es fenilo, alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3 o alquilo C4;

los restos representados por R7 están sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes R50, OR50, C(O)NHSO2R50, CO(O)R50, C(O)R50, C(O)OH, C(O)NHOH, OH, NH2, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados,

donde R50 es fenilo, tetrazolilo o R54, donde R54 es alquilo C1, alquilo C2 o alquilo C3, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con fenilo:

los restos fenilo y piridinilo de Z1 están adicionalmente sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes F, Br, Cl o I independientemente seleccionados.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10178948.

Solicitante: AbbVie Bahamas Ltd.

Nacionalidad solicitante: Bahamas.

Dirección: Sassoon House, Shirley Street & Victoria Avenue New Providence, Nassau BAHAMAS.

Inventor/es: WANG, XILU, BRUNCKO, MILAN, MCCLELLAN, WILLIAM, DING, HONG, KUNZER, AARON, R., WENDT, MICHAEL, D., TU,NOAH, LYNCH,Christopher L, PARK,Cheol-Min, ELMORE,STEVEN, PETROS,ANDREW, SONG,XIAOHONG.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/4439 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465).
  • A61K31/497 A61K 31/00 […] › conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/501 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/506 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/635 A61K 31/00 […] › que contienen un heterociclo, p. ej. sulfadiazina.
  • C04B35/632 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C04 CEMENTOS; HORMIGON; PIEDRA ARTIFICIAL; CERAMICAS; REFRACTARIOS.C04B LIMA; MAGNESIA; ESCORIAS; CEMENTOS; SUS COMPOSICIONES, p. ej. MORTEROS, HORMIGON O MATERIALES DE CONSTRUCCION SIMILARES; PIEDRA ARTIFICIAL; CERAMICAS (vitrocerámicas desvitrificadas C03C 10/00 ); REFRACTARIOS (aleaciones basadas en metales refractarios C22C ); TRATAMIENTO DE LA PIEDRA NATURAL. › C04B 35/00 Productos cerámicos modelados, caracterizados por su composición; Composiciones cerámicas (que contienen un metal libre, de forma distinta que como agente de refuerzo macroscópico, unido a los carburos, diamante, óxidos, boruros, nitruros, siliciuros, p. ej. cermets, u otros compuestos de metal, p. ej. oxinitruros o sulfuros, distintos de agentes macroscópicos reforzantes C22C ); Tratamiento de polvos de compuestos inorgánicos previamente a la fabricación de productos cerámicos. › Aditivos orgánicos.
  • C07C311/51 C […] › C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 311/00 Amidas de ácidos sulfónicos, es decir, compuestos en los que átomos de oxígeno, unidos por enlaces sencillos, de grupos sulfónicos han sido sustituidos por átomos de nitrógeno que no forman parte de grupos nitro o nitroso. › siendo Y un átomo de hidrógeno o de carbono.
  • C07C323/25 C07C […] › C07C 323/00 Tioles, sulfuros, hidropolisulfuros o polisulfuros sustituidos por halógenos, átomos de oxígeno o de nitrógeno o por átomos de azufre que no forman parte de grupos tio. › en que la estructura carbonada es acíclica y saturada.
  • C07D205/04 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 205/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cuatro miembros con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › no teniendo enlaces dobles entre miembros del ciclo o entre miembros cíclicos y no cíclicos.
  • C07D207/16 C07D […] › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Atomos de carbono teniendo tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D211/44 C07D […] › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › unidos en posición 4.
  • C07D211/46 C07D 211/00 […] › que tienen un átomo de hidrógeno como el segundo sustituyente en posición 4.
  • C07D211/60 C07D 211/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D211/74 C07D 211/00 […] › Atomos de oxígeno.
  • C07D213/70 C07D […] › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Atomos de azufre.
  • C07D213/75 C07D 213/00 […] › Radicales amino o imino, acilados por ácidos carbónico o carboxílico, o por sus análogos de azufre o nitrógeno, p. ej. carbamatos.
  • C07D233/06 C07D […] › C07D 233/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, no condensados con otros ciclos. › con solamente átomos de hidrógeno o radicales que contienen solamente átomos de hidrógeno y carbono, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D233/84 C07D 233/00 […] › Atomos de azufre.
  • C07D239/06 C07D […] › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › que tienen un enlace doble entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y no cíclicos.
  • C07D263/58 C07D […] › C07D 263/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de oxazol-1,3 u oxazol-1,3 hidrogenado. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente en posición 2.
  • C07D277/36 C07D […] › C07D 277/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de tiazol-1,3 o tiazol-1,3 hidrogenado. › Atomos de azufre.
  • C07D277/74 C07D 277/00 […] › Atomos de azufre sustituidos por átomos de carbono.
  • C07D295/13 C07D […] › C07D 295/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina de al menos cinco miembros, ciclos aza-3 biciclo [3.2.2] nonano, piperazina, morfolina o tiomorfolina, que tienen solamente átomos de hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo. › a una cadena acíclica saturada.
  • C07D295/155 C07D 295/00 […] › en que los átomos de nitrógeno del ciclo y los átomos de carbono tienen tres enlaces a heteroátomos separados por carbociclos o por cadenas carbonadas interrumpidas por carbociclos.
  • C07D295/192 C07D 295/00 […] › de ácidos carboxílicos aromáticos.
  • C07D307/64 C07D […] › C07D 307/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › Atomos de azufre.
  • C07D335/02 C07D […] › C07D 335/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen un átomo de azufre como único heteroátomo del ciclo. › no condensados con otros ciclos.
  • C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/04 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D409/12 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D413/02 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen dos heterociclos.
  • C07D413/12 C07D 413/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/02 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › que contienen dos heterociclos.
  • C07D487/04 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D487/08 C07D 487/00 […] › Sistemas puenteados.

PDF original: ES-2461615_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Promotores de la apoptosis que contienen N-acilsulfonamida.

Campo de la invención Esta invención pertenece a las combinaciones farmacéuticas que comprenden compuestos que inhiben la actividad de los miembros de la familia de las proteínas anti apoptóticas y uno o más agentes terapéuticos adicionales, y sus usos para la preparación de medicamentos para tratar enfermedades en cuyo curso se expresan uno o más de uno de los miembros de la familia de las proteínas anti apoptóticas.

Antecedente de la invención Los miembros de la familia de las proteínas anti apoptóticas se asocian con varias enfermedades. Existe por tanto una necesidad de compuestos que inhiban la actividad de uno o más de los miembros de la familia de las proteínas anti apoptóticas en las técnicas terapéuticas.

El documento WO 02/24636 desvela las N-Benzoyl arilsulfonamidas que son inhibidoras de Bcl-XL y que son útiles para promover la apoptosis. También desvela las composiciones que inhiben Bcl-XL y procedimientos para promover la apoptosis en un mamífero.

M. Shibata y col. "Clinical Potential of Biological Response with Modifiers Combined with Chemotherapy for Gastric Cancer" in Digestive Surger y 2002, 19: 255-260 revisa los resultados de unos estudios clínicos que añaden la administración PSK u OK-423 a los tratamientos quimioterapéuticos (predominantemente tratamientos de combinación con MMC, 5-FU y/o tegafur) en el caso de cáncer de estómago. El documento WO 02/098848 desvela ciertas benzoil sulfonamidas y sulfonil benzamidinas para su uso como agentes antitumorales.

Thomas H, Corbett y col. desvelan en "Discover y and preclinical antitumor efficacy evaluations of LY32262 and LY33169" Investigational New Drugs, Vol. 21, febrero 2003 (2003-02) , páginas 33-45, XP002326753, el descubrimiento de un nuevo agente antitumoral (LY32262) (N-[2, 4-diclorobenzoil] fenil sulfonamida) y de un análogo cercano del mismo (LY33169) .

Resumen de la invención Por lo tanto, una realización de esta invención pertenece a una combinación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente aceptable de

(a) un compuesto que tiene la fórmula (I)

o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde

A1 es C (A2) ; A2 es H, F, CN, C (O) OH, C (O) NH2 o C (O) OCH3; B1 es R1, OR1, NHR1, N (R1) 2 oNR1C (O) N (R1) 2;

D1es H, F, Cl o CF3; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2, C (O) NH2, o B1 e Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son imidazol o triazol; R1 es fenilo, pirrolilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo o R5; R5 es alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 o alquilo C6, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes espiroalquilo C4, espiroalquilo C5, R7, OR7, SR7, SO2R7, NHR7, N (R7) 2, C (O) R7, C (O) NH2, C (O) NHR7, NHC (O) R7, NHSO2R7, NHC (O) OR7, NHC (O) NH2, NHC (O) CH (CH3) NHC (O) CH (CH3) NH2, OH, C (O) OH o NH2 independientemente seleccionados;

R7 es fenilo, furanilo, imidazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, 1, 3-benzoxazolilo, 1, 3-benzodioxolilo, 1, 3-benzotiazol, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, azetidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinil sulfona 7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 4, 5-dihidro-1Himidazolil 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidinilo o R11; R11 es alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3 o alquilo C4, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con

uno o dos o tres sustituyentes R12, OR12, N (R12) 2, C (O) N (R12) 2, OH, C (O) OH, NH2, CF3, F, Cl, Br o I

independientemente seleccionados; R12 es 1, 3-benzodioxolilo, piridinilo, morfolinilo o alquilo C1; Z1 es fenilo o piridinilo, cada uno de los cuales está sustituido con ciclohexenilo, piperazinilo, piperidinilo,

1, 2, 3, 6-tetrahidropiridinilo o octahidropirrolo[3, 4-c]pirrolilo, cada uno de los cuales está sustituido con CH2R37, C (espiroalquil C2) (R37) o C (O) R37; R37 es fenilo, naftilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo o 3, 6-dihidro-2H-piranilo, cada uno de los cuales está sustituido con R41, NHR41, N (R41) 2, NHC (O) OR41 o SR41;

R41

es fenilo, naftilo, ciclohexilo, morfolinilo, piperidinilo, tienilo, piridinilo, quinolinilo, benzofuranilo, 1, 3benzodioxolilo, isoindolinilo, 1, 3-oxazolidin-2-onilo o R45; R45 es alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3 o alquilo C4, cada uno de los cuales está sustituido con fenilo; donde los restos representados por B1 e Y1 juntos están sustituidos con alquilo C2, alquilo C3 o alquilo C4, cada uno de los cuales está sustituido con uno o dos sustituyentes SR55 o N (R55) 2 independientemente seleccionados, donde R55 se selecciona independientemente entre fenilo o alquilo C1; los restos representados por R1 están sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes R50, OR50, SR50, SO2R50, CO (O) R50 u OCF3 independientemente seleccionados, donde R50 es fenilo, alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3 o alquilo C4; los restos representados por R7 están sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes R50, OR50, C (O) NHSO2R50, CO (O) R50, C (O) R50, C (O) OH, C (O) NHOH, OH, NH2, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados, donde R50 es fenilo, tetrazolilo o R54, donde R54 es alquilo C1, alquilo C2 o alquilo C3, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con fenilo; los restos fenilo y piridinilo de Z1 están adicionalmente sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes F, Br, Cl o I independientemente seleccionados;

los restos ciclohexenilo, piperazinilo, piperidinilo, 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridinilo y octahidropirrolo[3, 4-c]pirrolilo de Z1 están adicionalmente sin sustituir o sustituidos con OR54, donde R54 es alquilo C1 o alquilo C2, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con N (alquil C1) 2, morfolinilo, piperidinilo o piperidinilo; los restos representados por R37 están sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes alquilo C1, F, Br, Cl o I independientemente seleccionados; y los restos representados por R41 están sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes R50, OR50, SR50, N (R50) 2, SO2R50, CN, CF3, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados, donde R50 es fenilo o R54, donde R54 es alquilo C1, alquilo C2 o alquilo C3, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con N (alquil C1) 2

o morfolinilo; y

(b) una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o mas agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre carboplatino, cisplatino, ciclofosfamida, decarbazina, dexametasona, docetaxel, doxorrubicina, etoposido, fludarabina, irinotecán, ciclofosfamida, hidrodoxorrubicina, vincristina, prednisona, paclitaxel, rapamicina y rituximab.

En otra realización de la composición farmacéutica que se ha definido anteriormente, el compuesto que tiene la fórmula (I) se selecciona entre los siguientes:

(1) un compuesto que tiene la fórmula (I) , o sales terapéuticamente aceptables del mismo, donde A1 es C (A2) ; A2 es H, F, CN, C (O) OH, C (O) OCH3 o C (O) NH2; B1 es (1R) -2- (dietilamino) -1- ( (fenilsulfanil) metil) etilamino, (1R) -345 (dietil-amino) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propilamino, (1R) -3- ( (2, 2-difluoroetil) amino) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propilamino, (1R) -3- (5, 6-dihidro-1 (4H) -pirimidin-1-il) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propilamino, (1R) -3- (diisopropilamino) -1 ( (fenilsulfanil) metil) propilamino, (1R) -2- ( (2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -1- ( (fenilsulfanil) metil) etilamino, (1R) -2 (2- (dimetilamino) etoxi) -1- ( (fenilsulfanil) metil) etilamino, (3R) -5- (N- ( (dimetilamino) metilcarbonil) amino) -1 ( (fenilsulfanil) metil) pentilamino, (1R) -3- (dimetilamino) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propoxi, (1R) -3- (dimetilamino) -1 ( (fenilsulfanil) metil) propilamino, (1S) -3- (dimetilamino) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propilamino, (1R) -3- (dimetilamino) -3ºxo-1- ( (pirimidin-2-ilsulfanil) metil) propilamino, (1R) -3- (dimetilamino) -3-oxo-1- ( (1, 3-tiazol-2-il) metil) propilamino, (1R) -3- (dimetil-amino) -1- ( (tien-2-ilsulfanil) metil) propilamino, (1R) -3- (dimetilamino) -1- ( ( (4 (trifluorometoxi) fenil) sulfanil) metil) propilamino, (1R) -3- (2, 4-dimetil-4, 5-dihidro-1H-imidazol-1-il) -1 ( (fenilsulfanil) metil) propilamino, (1R) -3- (4, 4-dimetil-4, 5-dihidro-1H-imidazol-1-il) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propilamino, 55 (1R) -5- ( (1, 1-dimetil-etoxi) carbonilamino) -1- ( (fenilsulfanil) metil) pentilamino, 1- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) piperidin-4iloxi, 1, 1-dimetil-2- (fenilsulfonil) etilamino, (1, 1-dimetil-2- (fenilsulfanil)... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una combinación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente aceptable de (a) un compuesto que tiene la fórmula (I)

o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde A1 es C (A2) ;

A2 es H, F, CN, C (O) OH, C (O) NH2 o C (O) OCH3; B1 es R1, OR1, NHR1, N (R1) 2 o NR1C (O) N (R1) 2; D1 es H, F, Cl o CF3; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2, C (O) NH2, o B1 e Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son imidazol o triazol; R1 es fenilo, pirrolilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo o R5; R5 es alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 o alquilo C6, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes espiroalquilo C4, espiroalquilo C5, R7, OR7, SR7,

SO2R7, NHR1, N (R7) 2, C (O) R7, C (O) NH2, C (O) NHR7, NHC (O) R7, NHSO2Rc, NHC (O) OR7, NHC (O) NH2, NHC (O) CH (CH3) NHC (O) CH (CH3) NH2, OH, C (O) OH o NH2 independientemente seleccionados; R7 es fenilo, furanilo, imidazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, 1, 3-benzoxazolilo, 1, 3-benzodioxolilo, 1, 3-benzotiazol, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, azetidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinilsulfona-7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 4, 5-dihidro-1H

imidazolil 2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptanilo, 1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidinilo o R11; R11 es alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3 o alquilo C4, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R12, OR12, N (R12) 2, C (O) N (R12) 2, OH, C (O) OH, NH2, CF3, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados; R12 es 1, 3-benzodioxolilo, piridinilo, morfolinilo o alquilo C1;

Z1 es fenilo o piridinilo, cada uno de los cuales está sustituido con ciclohexenilo, piperazinilo, piperidinilo, 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridinilo o octahidropirrolo[3, 4-c]pirrolilo, cada uno de los cuales está sustituido con CH2R37, C (espiroalquil C2) (R37) o C (O) R37; R37 es fenilo, naftil imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, ciclopentenilo, ciclohexanol, cicloheptenilo, ciclooctenilo o 3, 6-dihidro-2H-piranilo, cada uno de los cuales está sustituido con R41, NHR41, N (R41) 2, NHC (O) OR41 o SR41;

R41

es fenilo, naftilo, ciclohexilo, morfolinilo, piperidinilo, tienilo, piridinilo, quinolinilo, benzofuranilo, 1, 3benzodioxolilo, isoindolinilo, 1, 3-oxazolidin-2-onilo o R45; R45 es alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3 o alquilo C4, cada uno de los cuales está sustituido con fenilo; donde los restos representados por B1 e Y1 juntos están sustituidos con alquilo C2, alquilo C3 o alquilo C4, cada uno de los cuales está sustituido con uno o dos sustituyentes SR55 o N (R55) 2 independientemente seleccionados,

donde R55 se selecciona independientemente entre fenilo o alquilo C1; los restos representados por R1 están sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes R50, OR50, SR50, SO2R50, CO (O) R50 o OCF3 independientemente seleccionados, donde R50 es fenilo, alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3 o alquilo C4; los restos representados por R7 están sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes R50, OR50,

C (O) NHSO2R50, CO (O) R50, C (O) R50, C (O) OH, C (O) NHOH, OH, NH2, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados, donde R50 es fenilo, tetrazolilo o R54, donde R54 es alquilo C1, alquilo C2 o alquilo C3, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con fenilo: los restos fenilo y piridinilo de Z1 están adicionalmente sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes 50 F, Br, Cl o I independientemente seleccionados; los restos ciclohexenilo, piperazinilo, piperidinilo, 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridinilo y octahidropirrolo[3, 4-c]pirrolilo de Z1 están adicionalmente sin sustituir o sustituidos con OR54, donde R54 es alquilo C1 o alquilo C2, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con N (alquil C1) 2, morfolinilo, piperidinilo o piperidinilo, los restos representados por R37 están sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes alquilo C1, F, Br,

Cl o I independientemente seleccionados; y los restos representados por R41 están sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes R30, OR50, SR50, N (R50) 2, SO2R50, CN, CF3, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados, donde R50 es fenilo o R54, donde R54 es alquilo C1, alquilo C2 o alquilo C3, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con N (alquil C1) 2

o morfolinilo; y (b) una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o mas agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre carboplatino, cisplatino, ciclofosfamida, decarbazina, dexametasona, docetaxel, doxorrubicina, etoposido, fludarabina, irinotecán, hidrodoxorrubicina, vincristina, prednisona, paclitaxel, rapamicina y rituximab.

2. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde el uno o mas agentes terapéuticos adicionales es rituximab.

3. El uso de la combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento

para el tratamiento del cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, procesos linfoides malignos de origen celular T o B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas o cáncer de bazo en un paciente que tiene necesidad de tal tratamiento.

4. La combinación farmacéutica de la reivindicación 1 que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de N- (4 (4- ( (4'-cloro (1, 1'-bifenil) -2-il) metil) piperazin-1-il) benzoil) -4- ( ( (1R) -3- (dimetilamino) -1- ( (fenilsulfanil) metil) -propil) amino) 3-nitrobencenosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad terapéuticamente eficaz de rituximab.


 

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