Agente quimioterapéutico cristalino.

Forma Cristalina 1 del 1/4-etanolato de N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea,

la cual, cuando se mide a -100°C +- 2°C en el sistema cristalino triclínico y grupo espacial P1 con radiación a 0,7107 Å, se caracteriza por valores de parámetros de red respectivos a, b y c de 8,971 Å +- 0,006 Å, 11,646 Å +- 0,008 Å y 19,26 Å +- 0,01 Å y valores respectivos de α, β y γ de 87,67° +- 0,1°, 90,21° +- 0,1° y 76,82° +- 0,1°.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/080060.

Solicitante: AbbVie Bahamas Ltd.

Nacionalidad solicitante: Bahamas.

Dirección: Sassoon House, Shirley Street & Victoria Avenue New Providence, Nassau BAHAMAS.

Inventor/es: BORCHARDT,THOMAS B.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/423 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con carbociclos.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D231/56 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › Benzopirazoles; Benzopirazoles hidrogenados.

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Fragmento de la descripción:

Agente quimioterapéutico cristalino

Esta invención se relaciona con la Forma Cristalina 1 del %-etanolato de N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N-(2- fluoro-5-metilfenil)urea, con formas para prepararla, con formulaciones que la contienen y con la Forma Cristalina 1 del %-etanolato de N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N-(2-fluoro-5-metilfenil)urea para uso en el tratamiento de pacientes que tienen una enfermedad.

La N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N-(2-fluoro-5-metilfenil)urea (ABT-869) pertenece a una familia de proteína tirosina kinasas (PTK) que catalizan la fosforilación de residuos de tirosina específicos en las proteínas celulares. Se ha observado una actividad aberrante o excesiva de las PTK en muchos estados morbosos, incluyendo trastornos prollferativos benignos y malignos y enfermedades que se producen como resultado de una activación inapropiada del sistema inmunitario.

J. Med. Chem. (2007) 50, 1584-1597 divulga en el ejemplo 17p el trifluoroacetato de ABT-869 en un estado desconocido.

La cristalinidad de los solvatos de ABT-869 puede afectar, entre otras propiedades físicas y mecánicas, a su estabilidad, solubilidad, velocidad de disolución, dureza, compresibilidad y punto de fusión. Dado que la facilidad de fabricación y formulación de ABT-869 depende de algunas, si no de todas, de estas propiedades, existe una necesidad en las artes químicas y terapéuticas de identificar formas cristalinas de ABT-869 y formas para prepararlas de una manera reproducible.

Una realización de esta invención, por lo tanto, se relaciona con la Forma Cristalina 1 del %-etanolato de N-[4-(3- amino-1 H-indazol-4-il)fenil]-N-(2-fluoro-5-metilfenil)urea, la cual, cuando se mide a -100°C + 2°C en el sistema cristalino triclínico y grupo espacial P1 con radiación a 0,7107 A, se caracteriza por valores de parámetros de red respectivos a, b y c de 8,971 A + 0,006Á, 11,646 A + 0,008 A y 19,26 A + 0,01 A y valores respectivos de a, p y y de 87,67° ±0,1°, 90,21° +0,1° y 76,82° +0,1°.

Otra realización se relaciona con la Forma Cristalina 1 del %-etanolato de N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-¡l)fen¡l]-N-(2- fluoro-5-metilfenil)urea, la cual, cuando se mide a 25°C + 2°C con radiación a 1,54178 A, se caracteriza por un patrón de difracción del polvo que tiene valores respectivos de 2© de 4,5° + 0,1°, 7,7° + 0,1°, 11,7° + 0,1°, 12,2° + 0,1°, 14,6°+ 0,1°, 16,9°+ 0,1°, 17,7°+ 0,1° y 18,4°+ 0,1°.

Aún otra realización se relaciona con formulaciones que incluyen un excipiente y la Forma Cristalina 1 del /i- etanolato de N-[4-(3-am¡no-1H-¡ndazol-4-il)fenil]-N-(2-fluoro-5-metllfen¡l)urea, la cual, cuando se mide a -100°C + 2°C en el sistema cristalino triclínico y grupo espacial P1 con radiación a 0,7107 A, se caracteriza por valores de parámetros de red respectivos a, b y c de 8,971 A + 0.006Á, 11,646 A + 0,008 A y 19,26 A + 0,01Á y valores respectivos de a, p y y de 87,67° + 0,1°, 90,21° + 0,1° y 76,82° + 0,1°, o, cuando se mide a 25°C +2°C con radiación a 1,54178 A, se caracteriza por un patrón de difracción del polvo que tiene valores respectivos de 2© de 4,5° + 0,1°, 7,7° ±0,1°, 11,7° + 0,1°, 12,2° + 0,1°, 14,6° + 0,1°, 16,9° + 0,1o, 17,7° + 0,1° y 18,4° + 0,1°.

Aún otra realización se relaciona con la Forma Cristalina 1 del 1/i-etanolato de N-[4-(3-amlno-1H-indazol-4-il)fenil]-N- (2-fluoro-5-oxxetilfenll) urea, la cual, cuando se mide a -100°C + 2°C en el sistema cristalino triclínico y grupo espacial y P1 con radiación a 0,7107 A, se caracteriza por valores de parámetros de red respectivos a, b y c de 8.971Á + 0.006Á, 11,646 A + 0,008 A y 19,26 A + 0,01Á y valores respectivos de a, p y y de 87,67° + 0,1°, 90,21° + 0,1° y 76,82° + 0,1°, o, cuando se mide a 25°C + 2°C con radiación a 1,54178 A, se caracteriza por un patrón de difracción del polvo que tiene valores respectivos de 2© de 4,5° + 0,1°, 7,7° + 0,1°, 11,7° + 0,1°, 12,2° + 0,1°, 14,6° + 0,1°, 16,9° + 0,1°, 17,7° + 0,1° y 18,4° + 0,1°, para uso en el tratamiento del cáncer en un mamífero, con o sin uno o más de un fármaco anticanceroso adicional.

Aún otra realización se relaciona con un procedimiento para preparar la Forma Cristalina 1 del %-etanolato de N-[4- (3-amino-1 H-indazol-4-il)fenil]-N-(2-fluoro-5-metilfenil)urea, consistente en:

preparar N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N-(2-fluoro-5-metilfenil)urea;

proporcionar una mezcla consistente en N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-¡l)fen¡l]-N-(2-fluoro-5-metilfenil)urea y un solvente que comprende etanol, donde la N-[4-(3-amino-)1-indazol-4-ll)fen¡l]-N-(2-fluoro-5-metilfenil)urea se disuelve completamente en el solvente;

hacer que exista la Forma Cristalina 1 del %-etanolato de N-[4-(3-amlno-1H-indazol-4-il)fenil]-N-(2-fluoro-5- metllfenlljurea en la mezcla, donde la Forma Cristalina 1 del %-etanolato de N-[4-(3-amino-1H-indazol-4- il)fenil]-N-(2-fluoro-5-metllfenil)urea, cuando se aísla y mide a -100°C + 2°C en el sistema cristalino triclínico y grupo espacial P1 con radiación a 0,7107 A, se caracteriza por valores de parámetros de red respectivos a, b

y c de 8.971Á + 0.006Á, 11,646 Á + 0,008 Á y 19,26 A + 0,01Á y valores respectivos de a, (5 y y de 87,67° + 0,1°, 90 21°+ 0,1° y 76,82°+ 0,1°; y

aislar la Forma Cristalina 1 del %-etanolato de N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fen¡l]-N-(2-fluoro-5- metllfenll)urea.

Aún otra realización comprende la Forma Cristalina 1 del %-etanolato de N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-ll)fenll]-N-(2- fluoro-5-metllfenll)urea preparada mediante el procedimiento de la realización anterior.

Aún otra realización se relaciona con un procedimiento para preparar la Forma Cristalina 1 del %-etanolato de N-[4- (3-amino-1 H-indazol-4-¡l)fenil]-N-(2-fluoro-5-metilfenil)urea, consistente en:

preparar N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N-(2-fluoro-5-metilfenil)urea;

proporcionar una mezcla consistente en N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N-(2-fluoro-5-metilfenil)urea y un solvente que comprende acetato de etilo y etanol, donde la N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N-(2-fluoro-5- metilfenil)urea se disuelve completamente en el solvente;

hacer que exista la Forma Cristalina 1 del %-etanolato de N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N-(2-fluoro-5- metilfenil)urea en la mezcla concentrando la mezcla, con o sin adición de etanol, donde la Forma Cristalina 1 del %-etanolato de N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-ll)fen¡l]-N-(2-fluoro-3-metilfenil)urea, cuando se aísla y mide a -100°C + 2°C en el sistema cristalino triclínico y grupo espacial P1 con radiación a 0,7107 Á, se caracteriza por valores de parámetros de red respectivos a, b y c de 8,971 Á + 0,006 Á, 11,646 Á + 0,008 Á y 19,26 Á + 0,01 Á y valores respectivos de a, p y y de 87,67° + 0,1°, 90,21° + 0,1° y 76,82° + 0,1°; y

aislar la Forma Cristalina 1 del %-etanolato de N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N-(2-fluoro-5- metllfen¡l)urea.

Aún otra realización comprende la Forma Cristalina 1 del %-etanolato de N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N-(2- fluoro-5-metllfen¡l)urea preparada mediante el procedimiento de la realización anterior.

En un procedimiento para preparar la Forma Cristalina 1 del %-etanolato de N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N- (2-fluoro-5-metilfenil)urea consistente en la reacción de una sal de ácido o diácido de N-[4-(3-amlno-1H-indazol-4- il)fenil]-N-(2-fluoro-5-metilfenil)urea y una base y la cristalización o recrlstallzaclón de la Forma Cristalina 1 del %- etanolato de N-[4-(3-amino-1H-¡ndazol-4-ll)fen¡l]-N-(2-fluoro-5-metilfen¡l)urea, aún otra realización de esta Invención comprende la cristalización o recrlstallzaclón de la Forma Cristalina 1 del %-etanolato de N-[4-(3-amlno-1H-lndazol- 4-¡l)fenil]-N-(2-fluoro-5-metilfenll)urea a partir de una forma sólida, semlsóllda, de cera u oleosa de N-[4-(3-amlno- 1 H-indazol-4-il)fenil]-N-(2-fluoro-5-metilfenil)urea que está mezclada con uno o más de un solvente de la reacción de desprotonación.

Aún otra realización comprende la Forma Cristalina 1 del %-etanolato de N-[4-(3-amino-1 H-indazol-4-il)fenil]-N-(2- fluoro-5-metilfenil)urea preparada mediante el procedimiento de la realización anterior.

En un procedimiento para preparar la Forma Cristalina 1 del %-etanolato de N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-ll)fen¡l]-N- (2-fluoro-5-metilfenil)urea que comprende la reacción de una sal clorhidrato o diclorhidrato de N-[4-(3-amino-1H- indazol-4-¡l)fenil]-N-(2-fluoro-5-metilfenil)urea y fosfato dibásico de sodio y la cristalización o recristalización de la Forma Cristalina 1 del %-etanolato de N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-ll)fen¡l]-N-(2-fluoro-5-metilfenil)urea, aún otra realización de esta invención comprende la cristalización... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Forma Cristalina 1 del %-etanolato de N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N-(2-fluoro-5-metllfenll)urea, la cual, cuando se mide a -100°C + 2°C en el sistema cristalino triclínico y grupo espacial P1 con radiación a 0,7107 A, se caracteriza por valores de parámetros de red respectivos a, b y c de 8,971 A + 0,006 A, 11,646 A + 0,008 A y 19,26 A + 0,01 Ay valores respectivos de a, p y y de 87,67° + 0,1°, 90,21° + 0,1° y 76,82° ± 0,1°.

2. Forma Cristalina 1 del %-etanolato de N-[4-(3-amino-1FI-indazol-a-il)fenil]-N-(2-fluoro-5-met¡lfen¡l)urea, la cual, cuando se mide a 25°C + 2°C con radiación a 1,54178 A, se caracteriza por un patrón de difracción del polvo que tiene valores respectivos de 26 de 4,5°+ 0,1°, 7,7° + 0,1°, 11,7° ±0,1°, 12,2° ±0,1°, 14,6° ±0,1°, 16,9° ±0,1°, 17,7° ± 0,1° y 18,4° ± 0,1°.

3. Una formulación preparada con un excipiente y la Forma Cristalina 1 del %-etanolato de N-[4-(3-amino-1H- ¡ndazol-4-il)fenil]-N-(2-fluoro-5-met¡lfen¡l)urea, la cual, cuando se mide a -100°C ± 2°C en el sistema cristalino triclínico y grupo espacial P1 con radiación a 0,7107 A, se caracteriza por valores de parámetros de red respectivos a, b y c de 8,971 A ± 0,006 A, 11,646 A ± 0,008 A y 19,26 A ± 0,01 A y valores respectivos de a, p y y de 87,67° ± 0,1°, 90,21° ± 0,1° y 76,82° ± 0,1°, o, cuando se mide a 25°C ± 2°C con radiación a 1,54178 A, se caracteriza por un patrón de difracción del polvo que tiene valores respectivos de 20 de 4,5° ± 0,1°, 7,7° ± 0,1°, 11,7° ± 0,1°, 12,2° ± 0,1°, 14,6° ±0,1°, 16,9° ±0,1°, 17,7° ±0,1° y 18,4° ±0,1°.

4. Forma Cristalina 1 del /í-etanolato de N-[4-(3-amino-1FI-indazol-4-il)fenil]-N-(2-fluoro-5-met¡lfen¡l)urea, la cual, cuando se mide a -100°C ± 2°C en el sistema cristalino triclínico y grupo espacial P1 con radiación a 0,7107 A, se caracteriza por valores de parámetros de red respectivos a, b y c de 8,971 A ± 0,006 A, 11,646 A ± 0,008 A y 19,26 A ± 0,01 A y valores respectivos de a, p y y de 87,67° ± 0,1°, 90,21° ± 0,1° y 76,82° ± 0,1°, o, cuando se mide a 25°C ± 2°C con radiación a 1,54178 A, se caracteriza por un patrón de difracción del polvo que tiene valores respectivos de 20 de 4,5° ±0,1°, 7,7° ±0,1°, 11,7° ±0,1°, 122° ±0,1°, 14,6° ±0,1°, 16,9° ±0,1°, 17,7° ±0,1° y 18,4° ±0,1°, para uso en el tratamiento del cáncer en un mamífero.

5. Un procedimiento para preparar la Forma Cristalina 1 del %-etanolato de N-[4-(3-amino-1FI-indazol-4-il)fenil]-N-(2- fluoro-5-metilfenil)urea, que consiste en:

proporcionar una mezcla consistente en N-[4-(3-amino-1H-¡ndazol-4-il)fenil]-N-(2-fluoro-5-metilfenil)urea y un solvente que comprende etanol, donde la N-[4-(3-amino-1H-¡ndazol-4-il)fenil]-N-(2-fluoro-5-metilfenil)urea está completamente disuelta en el solvente, y

hacer que exista la Forma Cristalina 1 del 1/4-etanolato de N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-¡l)fen¡l]-N-(2-fluoro-5- metilfen¡l)urea en la mezcla, donde la Forma Cristalina 1 del %-etanolato de N-[4-(3-amino-1H-indazol-4- il)fenil]-N-(2-fluoro-5-metilfenil)urea, cuando se aísla y mide a -100°C ± 2°C en el sistema cristalino triclínico y grupo espacial P1 con radiación a 0,7107 A, se caracteriza por valores de parámetros de red respectivos a, b y c de 8,971 A ± 0,006 A, 11,646 A ± 0,008 A y 19,26 A ± 0,01 A y valores respectivos de a, p y y de 87,67° ±0,1°, 90,21° ±0,1° y 76,82° ±0,1°.

6. El procedimiento de la reivindicación 5, que además comprende el aislamiento de la Forma Cristalina 1 del %- etanolato de N-[4-(3-amino-1 H-indazol-4-il)fenil]-N-(2-fluoro-5-metilfenil)urea.


 

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