Pirazoles trisustituidos como moduladores de los receptores de acetilcolina.

Compuesto según la fórmula (I)**Fórmula**

o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo,

en la que:

Z es alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, R1R2N-C(≥O)-, R310 O-C(≥O)- y halo;

Q es 2,2-difluorobenzodioxol-5-ilo;

L es fenilo, piridinilo o benzodioxanilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo C1-6, alquil C1-6-O-, alquil C1-6-S-, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquil C1-6-O-, mono- y di(alquil C1-6)amino, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, CH3Oalquil C1-6-NH-, HO-alquil C1-6-NH-, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-NH-, cicloalquil C3-6-alquil C1-6-NH-, alquil C1-6-Oalquil C1-6-, metoxicarbonilo y cicloalquil C3-6-O-alquil C1-6-;

R1 y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquil C1-6-O-alquilo C1-6 o cicloalquil C3-6-alquilo C1-6; o

R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un radical heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo y alquilo C1- 6;

R3 es hidrógeno o alquilo C1-3; o una sal de adición farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o un solvato del mismo.

Pirazoles trisustituidos como moduladores de los receptores de acetilcolina La presente invención se refiere a derivados de 1-alquil-3-anilina-5-aril-pirazol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a procesos para prepararlos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia. La invención se refiere particularmente a moduladores alostéricos positivos de receptores nicotínicos de acetilcolina, teniendo tales moduladores alostéricos positivos la capacidad para aumentar la eficacia de agonistas de receptores nicotínicos.

Técnica anterior antecedente El documento WO 2007/118903 da a conocer 1-alquil-3-anilina-5-aril-1, 2, 4-triazoles como moduladores positivos de receptores nicotínicos de acetilcolina útiles para tratar trastornos neurológicos, degenerativos y psiquiátricos.

El documento EP 0248523 da a conocer N-[4-metoxifenil) -1-metil-5-fenil-1H-pirazol-3-amina útil como agente antiinflamatorio de amplio espectro.

El documento WO 2007/031440 da a conocer derivados de 2-anilina-4-aril-tiazol que tienen propiedades como moduladores positivos, en particular aumentando la eficacia de agonistas en el receptor nicotínico α7.

Antecedentes de la invención Los receptores colinérgicos se unen normalmente al neurotransmisor endógeno acetilcolina (ACh) , desencadenando de ese modo la apertura de canales iónicos. Los receptores de ACh en el sistema nervioso central de mamíferos pueden dividirse en los subtipos muscarínico (mAChR) y nicotínico (nAChR) basándose en las actividades agonistas de muscarina y nicotina, respectivamente. Los receptores nicotínicos de acetilcolina son canales iónicos regulados por ligandos que contienen cinco subunidades. Los miembros de la familia de genes de subunidades de nAChR se han dividido en dos grupos basándose en sus secuencias de aminoácidos; un grupo que contiene las denominadas subunidades β, y un segundo grupo que contiene subunidades α. Se ha mostrado que tres clases de subunidades α, α7, α8y α9, forman receptores funcionales cuando se expresan solas y por tanto se supone que forman receptores pentaméricos homooligoméricos.

Se ha desarrollado un modelo de estado de transición alostérico del nAChR que implica al menos un estado de reposo, un estado activado y un estado de canal cerrado “desensibilizado”, un proceso mediante el cual los receptores se vuelven insensibles al agonista. Diferentes ligandos de nAChR pueden estabilizar el estado conformacional de un receptor al que se unen preferentemente. Por ejemplo, los agonistas ACh y (-) -nicotina estabilizan respectivamente los estados activo y desensibilizado.

Se han implicado cambios de la actividad de receptores nicotínicos en varias enfermedades. Algunas de éstas, por ejemplo miastenia grave y epilepsia nocturna del lóbulo frontal autosómica dominante (ENLFAD) se asocian con reducciones en la actividad de la transmisión nicotínica debido o bien a una disminución en el número de receptores o bien al aumento de la desensibilización.

También se ha planteado como hipótesis que reducciones en los receptores nicotínicos median en déficits cognitivos observados en enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer y esquizofrenia.

Los efectos de la nicotina del tabaco también están mediados por receptores nicotínicos y puesto que el efecto de la nicotina es el de estabilizar receptores en un estado desensibilizado, un aumento de la actividad de los receptores nicotínicos puede reducir las ganas de fumar.

Se han sugerido compuestos que se unen a los nAChR para el tratamiento de una gama de trastornos que implican una reducción de la función colinérgica tal como déficit de aprendizaje, déficit cognitivo, déficit de atención o pérdida de memoria. Se espera que la modulación de la actividad de receptores nicotínicos α7 sea beneficiosa en varias 55 enfermedades incluyendo enfermedad de Alzheimer, demencia por cuerpos de Lewy, trastorno por déficit de atención e hiperactividad, ansiedad, esquizofrenia, manía, trastorno bipolar, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, traumatismo cerebral u otros trastornos neurológicos, degenerativos y psiquiátricos en los que exista pérdida de sinapsis colinérgicas, incluyendo jet lag, tabaquismo y dolor.

Sin embargo, el tratamiento con agonistas de receptores nicotínicos que actúan en el mismo sitio que ACh es problemático porque la ACh no sólo activa, sino que también bloquea la actividad de receptores a través de procesos que incluyen desensibilización y bloqueo no competitivo. Además, la activación prologada parece inducir una inactivación de larga duración. Por tanto, puede esperarse que los agonistas de ACh reduzcan la actividad así como que la potencien.

En general, en los receptores nicotínicos, y cabe destacar en el receptor nicotínico α7, la desensibilización limita la duración de la acción de un agonista aplicado.

Descripción de la invención Se ha encontrado sorprendentemente que determinados derivados de pirazol novedosos pueden aumentar la eficacia de agonistas en los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) . Es probable que los compuestos que tienen este tipo de acción (denominados a continuación en el presente documento “moduladores alostéricos positivos”) sean útiles para el tratamiento de estados asociados con reducciones en la transmisión nicotínica. En una práctica terapéutica, tales compuestos podrían restaurar la comunicación interneuronal normal sin afectar al perfil temporal de activación. Además, no se espera que los moduladores alostéricos positivos produzcan una inactivación a largo plazo de receptores como puede suceder con una aplicación prolongada de agonistas.

Los moduladores positivos de nAChR de la presente invención son útiles para el tratamiento o la profilaxis de 15 trastornos psicóticos, trastornos o enfermedades de deterioro intelectual, enfermedades o estados inflamatorios en los que es beneficiosa la modulación del receptor nicotínico α7.

La presente invención se refiere a derivados de 1-alquil-3-anilina-5-aril-pirazol que tienen propiedades como moduladores alostéricos positivos, en particular aumentando la eficacia de agonistas en el receptor nicotínico α7. La 20 invención se refiere además a métodos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los comprenden. La invención también se refiere al uso de estos derivados para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos psicóticos, trastornos o enfermedades de deterioro intelectual, o enfermedades o estados inflamatorios en los que es beneficiosa la modulación del receptor nicotínico α7.

Los compuestos de la presente invención difieren estructuralmente de los compuestos de la técnica anterior.

La presente invención se refiere a un compuesto según la fórmula (I)

o una forma estereoisómerica del mismo, en la que Z es alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, R1R2N-C (=O) -, R3O-C (=O) -y halo;

Q es 2, 2-difluorobenzodioxol-5-ilo;

L es fenilo, piridinilo o benzodioxanilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo C1-6, alquil C1-6-O-, alquil C1-6-S-,

polihaloalquilo C1-6, polihaloalquil C1-6-O-, mono-y di (alquil C1-6) amino, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, CH3Oalquil C1-6-NH-, HO-alquil C1-6-NH-, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-NH-, cicloalquil C3-6-alquil C1-6-NH-, metoxicarbonilo, alquil C1-6-O-alquil C1-6-y cicloalquil C3-6-O-alquil C1-6-;

R1 y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquil C1-4-O-alquilo C1-6 45 o cicloalquil C3-6-alquilo C1-6; o R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un radical heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo y alquilo C1

6;

R3 es hidrógeno o alquilo C1-3; o una sal de adición farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o un solvato del mismo.

La presente invención se refiere en particular a un compuesto según la fórmula (I) o una forma estereoisomérica del mismo, en el que

Z es alquilo C1-4 sustituido con hidroxilo o R1R2N-C (=O) -;

Q es 2, 2-difluorobenzodioxol-5-ilo;

L es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo... [Seguir leyendo]

1. Compuesto según la fórmula (I)

o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que:

Z es alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste 10 en hidroxilo, R1R2N-C (=O) -, R3O-C (=O) -y halo;

Q es 2, 2-difluorobenzodioxol-5-ilo;

L es fenilo, piridinilo o benzodioxanilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo C1-6, alquil C1-6-O-, alquil C1-6-S-, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquil C1-6-O-, mono-y di (alquil C1-6) amino, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, CH3Oalquil C1-6-NH-, HO-alquil C1-6-NH-, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-NH-, cicloalquil C3-6-alquil C1-6-NH-, alquil C1-6-Oalquil C1-6-, metoxicarbonilo y cicloalquil C3-6-O-alquil C1-6-;

R1 y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquil C1-6-O-alquilo C1-6 o cicloalquil C3-6-alquilo C1-6; o R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un radical heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o 25 tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo y alquilo C16;

R3 es hidrógeno o alquilo C1-3; o una sal de adición farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o un solvato del mismo. 30

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:

Z es alquilo C1-4 sustituido con hidroxilo o R1R2N-C (=O) -;

Q es 2, 2-difluorobenzodioxol-5-ilo;

L es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo y metoxilo; piridinilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, metilo, alquil C1-2-amino, alquiloxi C1-2-carbonilo y alquiloxi C1-2-alquilo C1-2; o benzodioxanilo;

R1 y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo; o cicloalquil C3-6-alquilo C1-3; o una sal de adición farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o un solvato del mismo.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:

L es piridinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, metilo, alquil C1-2amino, alquiloxi C1-2-carbonilo y alquiloxi C1-2-alquilo C1-2; o benzodioxanilo;

R1 y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopropilmetilo; 50 o una sal de adición farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o un solvato del mismo.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que: Z es (2S) -2-hidroxipropilo, (2S) -2-hidroxibutilo, (CH3) 2N-C (=O) -CH2-CH2-, CH3NH-C (=O) -CH2-, C2H5NH-C (=O) -CH2-,

c.C3H5NH-C (=O) -CH2-, c.C3H5-CH2-NH-C (=O) -CH2-o c.C4H7NH-C (=O) -CH2-, Q es 2, 2-difluorobenzodioxol-5-ilo;

L es 4-piridinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en cloro, metilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, metoxicarbonilo y metoximetilo;

o una sal de adición farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o un solvato del mismo. 5

5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:

Z es (2S) -2-hidroxipropilo, (2S) -2-hidroxibutilo, (CH3) 2N-C (=O) -CH2-CH2-, CH3NH-C (=O) -CH2-, C2H5NH-C (=O) -CH2-, c.C3H5NH-C (=O) -CH2-, c.C3H5-CH2-NH-C (=O) -CH2-o c.C4H7NH-C (=O) -CH2-,

Q es 2, 2-difluorobenzodioxol-5-ilo;

L es 4-metoxifenilo o benzodioxanilo;

o una sal de adición farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o un solvato del mismo.

6. Uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos psicóticos, trastornos de deterioro intelectual o enfermedades inflamatorias, en el que el compuesto es un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

7. Composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y como principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

8. Proceso de preparación de una composición según la reivindicación 7, caracterizado porque un portador

farmacéuticamente aceptable se mezcla de manera íntima con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

9. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso como medicamento. 30 10. Producto que comprende:

(a) un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, y

(b) un agonista de receptores nicotínicos α7 seleccionado de monoclorhidrato de éster 4-bromofenílico del ácido 1, 435 diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico (SSR180711A) ;

(-) -espiro[1-azabiciclo[2.2.2.]octano-3, 5’-oxazolidin]-2’-ona; diclorhidrato de 3-[ (2, 4-dimetoxi) benciliden]-anabaseína (GTS-21) ; [clorhidrato de N-