Nuevos derivados de 5,6-dihidro-4-[(difluoroetil)fenil]-4H-pirrolo[1,2-a][1,4] benzodiacepina y de 4-(difluoroetil)fenil-6H-pirrolo[1,2-a][1,4] benzodiacepina antifúngicos.

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

o una forma estéreoisomera del mismo,

en el que:

R1 es hidrógeno, cloro o flúor;

R2 es hidrógeno, cloro, flúor o metilo;

R3 y R4 son hidrógeno;

o R3 y R4 tomados conjuntamente forman un enlace;

R5 es 1,1-difluoroetilo, y R6 es hidrógeno o flúor;

o R5 es hidrógeno o flúor, y R6 es 1,1-difluoroetilo;

o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

Nuevos derivados de 5,6-dihidro-4-[(difluoroetil)fenil]-4H-pirrolo[1,2-a][1,4] benzodiacepina y de 4-(difluoroetil)fenil- 6H-pirrolo[1,2-a][1,4] benzodiacepina antifúngicos

La presente invención se refiere a nuevos derivados de 5,6-dihidro-4-[(difluoroetil)fenil]-4/-/-pirrolo[1,2-a][1,4] benzodiacepina y de 4-(difluoroetil)fenil-6H-pirrolo[1,2-a][1,4] benzodiacepina antifúngicos, activos principalmente frente a dermatofitos e infecciones fúngicas sistémicas. La invención también se refiere a procesos para la preparación de dichos nuevos compuestos, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos como un principio activo, así como al uso de dichos compuestos como un medicamento.

Antecedentes de la invención

Dermatofito es una denominación común para un grupo de 3 tipos de hongos que provocan habitualmente enfermedades cutáneas en animales y en seres humanos. Estos géneros anamórficos (hongos asexuales o imperfectos) son: Microsporum, Epidermophyton y Trichophyton. Existen aproximadamente 4 especies en estos 3 géneros.

Los dermatofitos provocan infecciones en la piel, el cabello y las uñas debido a su capacidad para obtener nutrientes a partir del material queratinizado. Los organismos colonizan los tejidos de queratina y la respuesta del hospedador a los subproductos metabólicos provoca una inflamación. Habitualmente se restringen a la capa cornificada de la epidermis debido a su incapacidad para penetrar el tejido viable de un hospedador inmunocompetente. Sin embargo, ocasionalmente los organismos invaden los tejidos subcutáneos, dando como resultado el desarrollo de un querion. La invasión desencadena una respuesta en el hospedador que varía entre leve y grave. Según se informa, las proteinasas ácidas, la elastasa, las queratinasas y otras proteinasas actúan como factores de virulencia.

Las infecciones fúngicas sistémicas (IFS) son afecciones potencialmente mortales que afectan muy habitualmente a pacientes con una inmunidad reducida resultante a menudo de intervenciones terapéuticas para tratar enfermedades malignas. El número de IFS en los hospitales modernos sigue aumentando, y el número de diferentes hongos que ha sido implicados en las IFS es grande y sigue creciendo. A pesar de los muchos casos de candidiasis y aspergilosis invasivas, existe una incidencia creciente de infecciones debidas a otros mohos como Scedosporium apiospermum, Fusarium spp. y Zygomycetes, Rhizopus y Mucor spp.. Los agentes terapéuticos eficaces para el tratamiento de todas estas infecciones necesitan en gran medida tener por tanto una actividad de muy amplio espectro. En las últimas pocas décadas se han usado en las IFS itraconazol, fluconazol, ketoconazol, y anfotericina B intravenosa o liposómica, y todos estos agentes tienen sus limitaciones con respecto al espectro, la seguridad o la facilidad de administración. Más recientemente se ha investigado e introducido en el mercado una tercera generación de azoles, mejorando las opciones de tratamiento en las unidades de cuidados intensivos. El voriconazol (Vfend) y el posaconazol (Noxafil ) muestran una gran mejora en el tratamiento frente a IFS invasivas potencialmente mortales tales como candidiasis, aspergilosis, y en infecciones debidas a especies de Fusarium a las dosis clínicas pertinentes. Además, el posaconazol muestra eficacia frente a las infecciones causadas por los recientes Zygomycetes spp. Las equinocandinas, tales como anidulafungina, caspofungina y micafungina, que son inhibidores no competitivos de la síntesis de 1,3-(5-glucano en las paredes celulares fúngicas, muestran una elevada eficacia frente a Candida spp. y Aspergillus spp., pero ninguna actividad frente a Cryptococcus, Fusarium o Zygomycetes spp. De todos los agentes antimicóticos, los azoles todavía representan una clase única de compuestos que muestran el espectro antifúngico más amplio a través de la inhibición de la 14-<x-desmetilasa, una enzima que es esencial para la biosíntesis del ergosterol en los hongos.

La onicomicosis es la enfermedad más común de las uñas y constituye aproximadamente la mitad de las anomalías ungueales. La prevalencia de la onicomicosis es de aproximadamente el 6 - 8 % en la población adulta. Los patógenos causantes de la onicomicosis incluyen dermatofitos, Candida, y mohos no dermatofitos. Los dermatofitos son los hongos más habitualmente responsables de la onicomicosis en los países occidentales templados; mientras que Candida y los mohos no dermatofitos están implicados más frecuentemente en los trópicos y los subtrópicos. Trichophyton rubrum es el dermatofito más común implicado en la onicomicosis. Otros dermatofitos que pueden estar implicados son Trichophyton interdigitale, Epidermophyton floccosum, Trichophyton violaceum, Microsporum gypseum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton soudanense y Trichophyton verrucosum. Otros patógenos causantes incluyen Candida y mohos no dermatofitos, en particular, los miembros de la generación de mohos Scytalidium (también Neoscytalidium), Scopulariopsis, y Aspergillus.

Las 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-a][1,4] benzodiacepinas se han descrito en J. Chem. Soc.(C), 2732 - 2734 (1971); en J. Heterociclic Chem., 13, 711 - 716 (1976); en Bioorg. Med. Chem. Lett., 15, 3453 - 3458 (25); y en J. Heterociclic Chem., 16, 241 - 244 (1979). Los compuestos desvelados en estas referencias tienen, todos, una sustitución diferente en la fracción fenilo de la posición 4, y además no se informó sobre actividades biológicas en ninguna de estas referencias.

El documento WO 2/34752 describe 5,6-dihidro-4/-/-pirrolo[1,2-a][1,4] benzodiacepinas 4-sustituidas como una nueva clase de compuestos antifúngicos. Sin embargo, el documento WO 2/34752 no desvela específicamente el

presente patrón de sustitución de la fracción fenilo de la posición 4.

Muchos compuestos farmacológicos, aunque poseen las propiedades terapéuticas deseadas, se usan de forma ineficaz debido a su baja solubilidad en agua. Por lo tanto, por ejemplo, cuando dichos compuestos se administran por vía oral, únicamente una pequeña fracción del fármaco se recoge en la sangre durante el tránsito del tracto gastrointestinal. Como resultado, para conseguir una captación adecuada de fármaco puede ser necesario administrar unas dosis mayores del compuesto farmacológico, prolongar el periodo de administración del fármaco o realizar frecuentes administraciones del compuesto farmacológico. De hecho, la baja solubilidad, y por lo tanto, la baja biodisponibilidad de un fármaco, pueden provocar el uso de un fármaco alternativo, quizás uno con unos efectos secundarios indeseables o uno que requiera la administración invasiva (por ejemplo, mediante inyección o infusión), en lugar del fármaco poco soluble.

Por lo tanto, es un objeto de la presente invención producir compuestos más biodisponibles con un espectro antifúngico amplio o proporcionar compuestos alternativos útiles, manteniendo adecuadamente una elevada eficacia terapéutica y adecuadamente una baja toxicidad u otros efectos secundarios.

Inesperadamente, los compuestos antifúngicos de la presente invención o parte de los compuestos de la presente invención pueden tener unas propiedades de estabilidad metabólica mejoradas, unas propiedades PK (farmacocinéticas) mejoradas, unas solubilidades mejoradas, unas cargas reducidas del citocromo P45 o una biodisponibilidad mejorada en comparación con los compuestos desvelados en la técnica anterior.

Los compuestos de la presente invención son útiles como inhibidores de la epoxidasa de escualeno.

Consecuentemente, es un objeto de la presente invención proporcionar nuevos compuestos con actividad antifúngica para superar o mejorar al menos uno de los inconvenientes de la técnica anterior, o para proporcionar una alternativa útil.

Sumario de la invención

Se ha averiguado que los compuestos de la presente invención son útiles como compuestos antifúngicos.

La presente invención concierne a nuevos compuestos de fórmula (I):

y a formas estereoisómeras de los mismos, en los que:

R1 es hidrógeno, cloro o flúor;

R2 es hidrógeno, cloro, flúor o metilo;

R3 y R4 son hidrógeno;

o R3 y R4 tomados conjuntamente forman un enlace;

R5 es 1,1-difluoroetilo, y R6 es hidrógeno o flúor; o R5 es hidrógeno o flúor, y R6 es 1,1-difluoroetilo;

y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos.

La presente invención también concierne a los métodos para la preparación de los compuestos de fórmula (I) y a las composiciones farmacéuticas que los comprenden.

Los presentes compuestos son agentes útiles para combatir los hongos in vivo.

Los nuevos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

(l)

o una forma estéreoisomera del mismo, en el que:

R1 es hidrógeno, cloro o flúor;

R2 es hidrógeno, cloro, flúor o metilo;

R3 y R4 son hidrógeno;

o R3 y R4 tomados conjuntamente forman un enlace;

R5 es 1,1 -difluoroetilo, y R6 es hidrógeno o flúor;

o R5 es hidrógeno o flúor, y R6 es 1,1 -difluoroetilo;

o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es cloro o flúor.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es cloro o flúor; y en el que R2 es cloro, flúor o metilo.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

R1 es cloro o flúor;

R2 es hidrógeno, cloro, flúor o metilo;

R3 y R4 se toman juntos para formar un enlace;

R5 es 1,1 -difluoroetilo, y R6 es hidrógeno o flúor; o R5 es hidrógeno o flúor, y R6 es 1,1 -difluoroetilo.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

R1 es cloro o flúor;

R2 es hidrógeno;

R3 y R4 tomados conjuntamente forman un enlace;

R5 es 1,1-difluoroetilo;

R6 es hidrógeno.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

R1 está en la posición 7 y es cloro o flúor; y

R2 está en cualquiera de las otras posiciones y es hidrógeno, cloro, flúor o metilo.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es 7-cloro-4-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]-6H-

pirrolo[1,2-a][1,4] benzodiacepina.

8. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según se ha definido en una cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 7.

9. Un compuesto según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso como un medicamento.

1. Un compuesto según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento

o la prevención de una infección fúngica.

11. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la infección fúngica está causada por uno o más de los hongos elegidos de entre el grupo que consiste en Candida spp.; Aspergillus spp.; Cryptococcus 15 neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum; Microsporum spp.; Trichophyton spp; Fusarium spp.; Rhizomucor spp.; Mucky circinelloides; Rhizopus spp.; Malassezia furfur; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopulariopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp.; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium mameffei; y Blastoschizomyces.

12. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la infección fúngica está causada por

uno o más de los hongos elegidos de entre el grupo que consiste en Candida parapsilosis; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum; Microsporum spp.; Trichophyton spp.; Fusarium spp.; Rhizomucor spp.; Mucor circinelloides; Rhizopus spp.; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopulariopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp.; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium 25 mameffei; y Blastoschizomyces.

13. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la infección fúngica está causada por uno o más de los hongos elegidos de entre el grupo que consiste en Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum y Aspergillus fumigatus.