Nuevas carboxamidas amino-azaheterocíclicas.

Un compuesto de la fórmula (I)**Fórmula**

y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo,

en donde:

X es N o C-R3,

Y es NH, O o ausente,

R1 es L1-R4-L2-R5-L3-R6, L1-R4-L2-R5 o L1-R4,

R2 es H, A, Hal, OH, OA, SH, CN, NH2, NO2, NHA, NH-L1-Ar, NHCOA, NHCO-L1-Ar, NHSO2A, NHSO2-L1-Ar, NHCONHA o NHCONH-L1-Ar, L1-Ar, O- L1-Ar, L1-R4,

L1 y L3 cada uno, independientemente el uno del otro, son un enlace único, alquileno ramificado o no ramificado con 1, 2,3 4 o 5 átomos, que pueden ser sustituidos o mono- o di-sustituidos con Hal, OH, CN, NH2, NH(LA), N(LA)2, NO2, COOH, N2, etenilo o etinilo, y/o mono-sustituidos con R4, y en los que uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados por un átomo de O u S o por un grupo -NH-, -N(LA)-, -CONH-, -N(LA)COO-, -SO2- o-NHCO,

R3 es A, Hal, OH, COOH, SH, NH2, NO2 o CN,

R4, R5, R6 cada uno, independientemente el uno del otro, son Ar, o alquilo monocíclico que tiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de anillo, en los que uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados por un átomo de O u S y/o por un grupo -NH-, -NA-, -CHA-, -CO-, -CH≥N o -CH≥CH-, y/o en los que el grupo de conexión CH puede ser reemplazado por un átomo de N, y que pueden ser mono- o di-sustituidos por Hal o LA,

L2 es -NHCO-, -NHCOO-, -NHCONH-, -NHCONA-, -NHCOA-, -O-, -S-, -NH-, -NHSO2-, -SO2NH- -CONH-, - CONHCONH-, -NHCONHCO-, o -A-,

Ar es un homo- o heterociclo aromático mono- o bicíclico que tiene 0, 1, 2, 3 o 4

átomos de N, O y/o S y de 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos del esqueleto, el cual puede ser no sustituido o,

independientemente entre sí, puede ser mono-, di- o trisustituido por Hal, A, OH, SH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NHCONHA, NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2, SO2A y/o SO2Hal, y en el que un átomo de un anillo de N puede ser sustituido por un átomo de O para formar un grupo N-óxido,

y en el cual en el caso de un ciclo aromático bicíclico, uno de los dos anillos puede ser parcialmente saturado, A es alquilo lineal o cíclico ramificado o no ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, en el cual uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados por un átomo de O o S y/o por un grupo -NH-, -CO-, -NHCOO-, - NHCONH-. -N(LA)-, -CONH-, - NHCO- o -CH≥CH-, y en el cual 1-3 átomos de H pueden ser reemplazados por Hal, y en el cual uno o dos grupos CH3 pueden ser reemplazados por OH, SH, NH2, NH(LA), N(LA)2, NHCOOH, NHCONH2 o CN,

LA es alquilo lineal, ramificado o no ramificado que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de C.

Nuevas carboxamidas amino-azaheterocíclicas Campo de la Invención La invención hace referencia a una serie de compuestos de carboxamidas amino-azaheterocíclicas sustituidas que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como el cáncer, en mamíferos. También incluido en la presente invención se encuentra el uso de estos compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos, especialmente en humanos, y composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.

Resumen del arte relacionado Las proteínas quinasas constituyen una gran familia de enzimas relacionadas estructuralemente que son responsables del control de una amplia variedad de procesos de transducción de señales dentro de la célula (Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I y II, Academic Press, San Diego, CA) . Las quinasas pueden ser categorizadas en familias por los sustratos que fosforilan (por ejemplo, la proteína-tirosina, proteína-serina/ treonina, lípidos, etc.) . Se han identificado motivos de secuencias que en general corresponden a cada una de estas familias de quinasas (por ejemplo, Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995) ; Knighton, et al., Science, 253:407-414 (1991) ; Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992) ; Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993) ; Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994) ) .

Las proteínas quinasas pueden estar caracterizadas por sus mecanismos de regulación. Estos mecanismos incluyen, por ejemplo, la autofosforilación, transfosforilación por parte de otras quinasas, interacciones proteínaproteína, interacciones proteína-lípido, e interacciones proteína-polinucleótido. Una proteína quinasa individual puede ser regulada mediante más de un mecanismo.

Las quinasas regulan muchos procesos celulares diferentes que incluyen, pero no se limitan a, la proliferación, diferenciación, apoptosis, motilidad, transcripción, traducción y otros procesos de señalización, mediante la adición de grupos fosfato a las proteínas diana. Estos eventos de fosforilación actúan como interruptores de encendido/apagado que pueden modular o regular la función biológica de la proteína diana. La fosforilación de proteínas diana tiene lugar en respuesta a una variedad de señales extracelulares (hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento y diferenciación, etc.) , eventos del ciclo celular, estrés medioambiental o nutricional, etc. La proteína quinasa apropiada funciona en las vías de señalización para activar o inactivar (ya sea directa o indirectamente) , por ejemplo, una enzima metabólica, proteína reguladora, receptor, proteína citoesquelética, canal o bomba iónicos, o un factor de transcripción. La señalización incontrolada debido a un control defectuoso de la fosforilación proteica ha resultado estar implicada en una serie de enfermedades, incluyendo, por ejemplo, inflamación, cáncer, alergia/asma, enfermedades y condiciones del sistema inmunológico, enfermedades y condiciones del sistema nervioso central, y la angiogénesis.

Se conoce desde hace tiempo que la vía de transducción de señales que contiene las enzimas fosfatidilinositol 3quinasa (PI3K) , PDK1 y PKB entre otras, actúa de mediadora en las respuestas de aumento de resistencia a la apoptosis o de supervivencia en muchas células. Existe una cantidad sustancial de datos que indican que esta vía es una importante vía de supervivencia utilizada por muchos factores de crecimiento para suprimir la apoptosis. La enzima PI3K es activada mediante una variedad de factores de crecimiento y de supervivencia, por ejemplo EGF, PDGF, y a través de la generación de polifosfatidilinositoles inicia la activación de los eventos de señalización aguas abajo (downstream) , incluyendo la actividad de las quinasas PDK1 y la proteína quinasa B (PKB) también conocida como Akt. Lo mismo ocurre en tejidos huésped, por ejemplo células endoteliales vasculares además de en neoplasias. La proteína quinasa 70S6K, la proteína quinasa ribosómica p70S6K de 70kDa (también conocida como SK6, quinasa p70/p85 S6, quinasa S6 ribosómica p70/p85 y pp70S6K) , es un miembro de la subfamilia AGC de las proteínas quinasas. La p70S6K es una serina-treonina quinasa que es un componente de la vía fosfatidilinositol 3 quinasa (PI3K) /AKT. La p70S6K se encuentra aguas abajo (downstream) de la PI3K, y la activación ocurre mediante fosforilación en una serie de sitios en respuesta a numerosos mitógenos, hormonas y factores de crecimiento. La actividad de p70S6K se encuentra también bajo el control de un complejo que contiene mTOR (TORC1) ya que la rapamicina actúa para inhibir la actividad de p70S6K. La p70S6K está regulada por las dianas aguas abajo o “downstream” de PI3K AKT y PKCζ. Akt directamente fosforila e inactiva la TSC2, activando de ese modo mTOR. Además, estudios con alelos mutantes de p70S6K que se inhibieron mediante Wortmanina pero no mediante rampamicina, sugieren que la vía PI3K puede mostrar efectos sobre la p70S6K independientes de la regulación de la actividad de mTOR.

La enzima p70S6K modula la síntesis de proteínas mediante la fosforilación de la proteína ribosómica S6. La fosforilación de S6 se correlaciona con el aumento de traducción de los ARNm que codifican componentes del aparato de traducción, incluyendo las proteínas ribosómicas y los factores de elongación translacional cuya

expresión aumentada es esencial para el crecimiento y proliferación celular. Estos ARNm contienen una extensión de oligopirimidina en su comienzo transcripcional 5’ (denominado 5’TOP) , que ha sido demostrado que es esencial para su regulación en el nivel translacional.

Además de su implicación en la traducción, la activación de p70S6K ha resultado estar implicada en el control en el control del ciclo celular, la diferenciación celular neuronal, la regulación de la motilidad celular y una respuesta celular que es importante en las metástasis tumorales, la respuesta inmunológica y la reparación tisular. Los anticuerpos para p70S6K suprimen la introducción de fibroblastos de rata dirigida por la respuesta mitogénica en la fase S, indicación de que la función de p70S6K es esencial para la progresión de la fase G1 a la fase S en el ciclo celular. Más aún, la inhibición de la proliferación del cicle celular en la fase G1 hasta la fase S del ciclo celular mediante rapamicina ha sido identificada como una consecuencia de la producción de la forma activada e hiperfosforilada de p70S6K.

Se confirma el papel de la p70S6K en la proliferación de células tumorales y en la protección de las células de la apoptosis en base a su participación en la transducción de señales, la sobreexpresión y la activación del receptor del factor de crecimiento en tejidos tumorales. Por ejemplo, análisis Western y Northern revelaron que la amplificación del gen PS6K estaba acompañada de aumentos correspondientes en la expresión de proteínas y ARNm, respectivamente (Cancer Res. (1999) 59: 1408-11-Localization of PS6K to Chromosomal Region 17q23 and Determination of Its Amplification in Breast Cancer) .

El cromosoma 17q23 es amplificado en hasta un 20% de los tumores de mama, en un 87% de los tumores de mama que contienen mutaciones de BRCA 2 y en un 50% de los tumores que contienen mutaciones de BRCA 1, además de otros tipos de cáncer tales como cáncer de páncreas, vejiga y neuroblastoma (ver M. Barlund, O. Monni, J. Kononen, R. Cornelison, J. Torhorst, G. Sauter, O. P. Kallioniemi y Kallioniemi A., Cancer Res., 2000, 60:53405346) . Se ha demostrade que las amplificaciones de 17q23 en el cáncer de mama implican a los genes PAT1, RAD51C, PS6K y SIGMA1B (Cancer Res. (2000) : 60, pp. 5371-5375) .

El gen p70S6K ha sido identificado como una diana de la amplificación y sobreexpresión en esta región, y estadísticamente se ha observado una asociación significativa entre la amplificación y una prognosis deficiente.

Se observó una inhibición clínica de la activación de p70S6K en pacientes con carcinoma renal tratados con CCI779 (éster de rapamicina) , un inhibidor de la quinasa aguas arriba (upstream) mTOR. Se informó sobre una asociación lineal significativa entre la progresión de la enfermedad y la inhibición de la actividad de p70S6K.

En respuesta al estrés energético, el supresor tumoral LKB1 activa la AMPK que fosforila el complejo TSC1/2 y le permite inactivar la vía mTOR/ p70S6K. Las mutaciones en LKB1 causan el síndrome de Peutz-Jeghers (SPJ) , donde pacientes con SPJ tienen 15 veces más probabilidad de desarrollar cáncer que la población en general. Además, 1/3 de los adenocarcinomas de pulmón esconden mutaciones inactivantes de LKB1.

Se ha observado la implicación... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I)

y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo,

en donde:

X es N o C-R3,

Y es NH, O o ausente,

R1 es L1-R4-L2-R5-L3-R6, L1-R4-L2-R5 o L1-R4,

R2 es H, A, Hal, OH, OA, SH, CN, NH2, NO2, NHA, NH-L1-Ar, NHCOA, NHCO-L1-Ar, NHSO2A, NHSO2-L1-Ar, NHCONHA o NHCONH-L1-Ar, L1-Ar, O-L1-Ar, L1-R4,

L1 y L3 cada uno, independientemente el uno del otro, son un enlace único, alquileno ramificado o no ramificado con 1, 2, 3 4 o 5 átomos, que pueden ser sustituidos o mono-o di-sustituidos con Hal, OH, CN, NH2, NH (LA) , N (LA) 2, NO2, COOH, N2, etenilo o etinilo, y/o mono-sustituidos con R4, y en los que uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados por un átomo de O u S o por un grupo -NH-, -N (LA) -, -CONH-, -N (LA) COO-, -SO2-o-NHCO,

R3 es A, Hal, OH, COOH, SH, NH2, NO2 o CN,

R4, R5, R6 cada uno, independientemente el uno del otro, son Ar, o alquilo monocíclico que tiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de anillo, en los que uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados por un átomo de O u S y/o por un grupo -NH-, -NA-, -CHA-, -CO-, -CH=N o -CH=CH-, y/o en los que el grupo de conexión CH puede ser reemplazado por un átomo de N, y que pueden ser mono-o di-sustituidos por Hal o LA,

L2

es -NHCO-, -NHCOO-, -NHCONH-, -NHCONA-, -NHCOA-, -O-, -S-, -NH-, -NHSO2-, -SO2NH--CONH-, -CONHCONH-, -NHCONHCO-, o -A-,

Ar es un homo-o heterociclo aromático mono-o bicíclico que tiene 0, 1, 2, 3 o 4

átomos de N, O y/o S y de 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos del esqueleto, el cual puede ser no sustituido o, independientemente entre sí, puede ser mono-, di-o trisustituido por Hal, A, OH, SH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NHCONHA, NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2, SO2A y/o SO2Hal, y en el que un átomo de un anillo de N puede ser sustituido por un átomo de O para formar un grupo N-óxido,

y en el cual en el caso de un ciclo aromático bicíclico, uno de los dos anillos puede ser parcialmente saturado,

A es alquilo lineal o cíclico ramificado o no ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, en el cual uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados por un átomo de O o S y/o por un grupo -NH-, -CO-, -NHCOO-, -NHCONH-. -N (LA) -, -CONH-, -NHCO-o -CH=CH-, y en el cual 1-3 átomos de H pueden ser reemplazados por Hal, y en el cual uno o dos grupos CH3 pueden ser reemplazados por OH, SH, NH2, NH (LA) , N (LA) 2, NHCOOH, NHCONH2 o CN,

LA es alquilo lineal, ramificado o no ramificado que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de C, Hal es F, Cl, Br o I.

2. Compuestos según la reivindicación 1 que conforman las fórmulas (II) o (III)

y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que R2, R1 y X tienen el significado indicado para la fórmula (I) .

3. Compuestos según la reivindicación 2, que conforman la fórmula (II)

y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,

en los que R2, R1 y X tienen el significado indicado para la fórmula (I) .

4. Compuesto según la reivindicación 1, 2 o 3 en el que los residuos no designados en mayor detalle tienen el significado indicado para la Fórmula (I) según la reivindicación 1, pero en el que en la subfórmula 1 X es N, Y es NH, 15 en la Subfórmula 2 X es N,

Y es O, en la Subfórmula 3

X es N,

Y es NH,

R1 es L1-R4-L2-R5 o L1-R4 ,

L1 es un enlace,

5 en la Subfórmula 4

X es N,

Y es NH,

L1 es metileno,

en la Subfórmula 5

10 X es N,

Y es NH,

L1 es metileno,

R2 es H, metoxi, etoxi o amino,

en la Subfórmula 6

15 X es N,

Y es NH,

L1 es metileno que es no sustituido o sustituido con

triazolilmetilo

R2 es H, metoxi, etoxi o amino,

20 en la Subfórmula 7

X es N,

Y es NH,

L1 es metileno que es sustituido con aminometilo,

en la Subfórmula 8

25 X es N,

Y es NH,

L1 es metileno que es sustituido con aminometilo,

R2 es H, metoxi, etoxi o amino,

en la Subfórmula 9

30 X es N,

Y es NH,

metilo, aminometilo, metoximetilo, azidometilo o R1 es L1-R4, L1 es metileno que es sustituido con aminometilo, R2 es H, metoxi, etoxi o amino,

en la Subfórmula 10

X es N, Y es NH, R1 es L1-R4-L2-R5 o L1-R4, L1 es metileno que es no sustituido o sustituido con aminometilo, R2 es H, metoxi, etoxi o amino,

en la Subfórmula 11 X es N, Y es NH, R1 es L1-R4-L2-R5 o L1-R4, L1 es metileno,

R2 es H, metoxi, etoxi o amino,

en la Subfórmula 12 X es N, Y es NH, R1 es L1-R4-L2-R5 o L1-R4,

L1 es metileno, R2 es H, metoxi, etoxi o amino,

en la Subfórmula 13 X es N, Y es NH,

R1 es L1-R4, L1 es metileno, R2 es H, metoxi, etoxi o amino,

en la Subfórmula 14 X es N, 30 Y es NH, R1 es L1-R4,

L1 es metileno, R4 es fenilo que es no sustituido o mono-sustituido con Hal o CF3, o di-sustituido con Hal, R2 es H, metoxi, etoxi o amino,

en la Subfórmula 15

X es N, Y es NH, R1 es L1-R4, L1 es metileno, R4 es fenilo que es no sustituido o mono-sustituido con Hal o CF3, o di-sustituido con Hal,

R2 es H,

en la Subfórmula 16 X es N, Y es NH, R1 es L1-R4-L2-R5,

L1 es metileno, R4 es fenilo, L2 es NHCO o NHCONH, R2 es H o metoxi,

en la Subfórmula 17

X es N, Y es NH, R1 es L1-R4-L2-R5, L1 es metileno, R4 es fenilo,

L2 es NHCO o NHCONH, R5 es fenilo que es no sustituido o mono-o di-sustituido con Hal, R2 es H o metoxi,

en la Subfórmula 18 X es N, 30 Y es NH, R1 es L1-R4-L2-R5,

L1 es metileno,

R4 es fenilo,

L2 es NHCO,

R5 es fenilo que es no sustituido o mono-o di-sustituido con Hal,

R2 es H o metoxi, en la Subfórmula 19

X es N,

Y es NH,

R1 es L1-R4-L2-R5,

L1 es metileno,

R4 es fenilo,

L2 es NHCO o NHCONH,

R5 es fenilo que es no sustituido o mono-o di-sustituido con Hal,

R2 es H, en la Subfórmula 20

X es N,

R1 es L1-R4-L2-R5,

R4 es fenilo,

R5 benzo-1, 3-dioxilo, en la Subfórmula 21

X es N,

Y es NH,

L1 es metileno que es no sustituido o sustituido con aminometilo, (metil-amino) metilo, (dimetil-amino) metilo,

metilo, etilo, 2-hidroxietilo, metoximetilo, 2- (dimetil-amino) etilo, (etil-amino) metilo, 2- (metoxi) etilo, 2- (alil

metilamino) etilo, ( (terc. butil-oxi-carbonil) -metil-amino) metilo, 2- (pirrolidin-1-il) etilo, 2- (azetidin-1-il) etilo, 2

(piperidin-1-il) etilo o 2- (piperazin-1-il) etilo, en la Subfórmula 22

X es N,

Y es NH,

L1 es metileno que es no sustituido o sustituido con (metil-amino) metilo, (dimetil-amino) metilo, metilo o 2

(dimetil-amino) etilo, en la Subfórmula 23

X es N,

Y es NH,

R1 es L1-R4-L2-R5,

R4 es fenileno L2 es -NHCO-, -NH-, -NHCH2-, NHCOOCH2-o -NHCONH-, en la Subfórmula 24

X es N,

Y es NH,

R1 es L1-R4-L2-R5,

R4 es fenilo,

L2 es -NHCO-, -NH-, -NHCH2-, NHCOOCH2-o -NHCONH-,

R5 es Ar que es no sustituido o sustituido tal como se define para Ar en la reivindicación 1, en la Subfórmula 25

X es N,

Y es NH,

R1 es L1-R4-L2-R5,

R4 es fenileno,

L2 es -NHCO-, -NH-, -NHCH2-, NHCOOCH2-o -NHCONH-,

R5

es fenilo, piridilo, benzo-1, 3-dioxolilo, pirazolilo o tiazolilo, todos los cuales son no sustituidos o sustituidos tal como se define para Ar en la reivindicación 1, en la Subfórmula 26 X es N,

Y es NH, L1 es metileno que es no sustituido o sustituido con aminometilo, (metilamino) metilo, (dimetil-amino) metilo, metilo, etilo, 2-hidroxietilo, metoximetilo, 2- (dimetil-amino) etilo, (etil-amino) metilo, 2- (metoxi) etilo, 2- (alilmetilamino) etilo, ( (terc. butil-oxi-carbonil) -metil-amino) metilo, 2- (pirrolidin-1-il) etilo, 2- (azetidin-1-il) etilo, 2 (piperidin-1-il) etilo o 2- (piperazin-1-il) etilo,

R2 es H o metoxi, en la Subfórmula 27

X es N,

Y es NH,

L1 es metileno que es no sustituido o sustituido con aminometilo, (metil-amino) metilo, (dimetil-amino) metilo,

metilo o 2- (dimetil-amino) etilo, R2 es H o metoxi,

en la Subfórmula 28

X es N,

Y es NH,

R1 es L1-R4-L2-R5,

R4 es fenileno,

L2 es -NHCO-, -NH-, -NHCH2-, NHCOOCH2-o -NHCONH-,

R2 es H o metoxi, en la Subfórmula 29 X es N,

Y es NH,

R1 es L1-R4-L2-R5,

R4 es fenileno,

L2 es -NHCO-, -NH-, -NHCH2-, NHCOOCH2-o -NHCONH-,

R5 es Ar que es no sustituido o sustituido tal como se define para Ar en la reivindicación 1,

R2 es H o metoxi, en la Subfórmula 30

X es N,

Y es NH,

R1 es L1-R4-L2-R5,

R4 es fenileno,

L2 es -NHCO-, -NH-, -NHCH2-, NHCOOCH2-o -NHCONH-,

R5

es fenilo, piridilo, benzo-1, 3-dioxolilo, pirazolilo o tiazolilo, todos los cuales son no sustituidos o sustituidos tal como se define para Ar en la reivindicación 1, R2 es H o metoxi, en la Subfórmula 31 X es N, Y es NH,

R1 es L1-R4-L2-R5, L1 es metileno que es no sustituido o sustituido con aminometilo, (metil-amino) metilo, (dimetil-amino) metilo, metilo o 2- (dimetil-amino) etilo,

R4 es fenileno,

L2 es -NHCO-, -NH-, -NHCH2-, NHCOOCH2-o -NHCONH-,

R5 es Ar que es no sustituido o sustituido tal como se define para Ar en la reivindicación 1, R2 es H o metoxi, en la Subfórmula 32 X es N,

Y es NH, R1 es L1-R4, R2 es L1-Ar,

en la Subfórmula 33 X es N,

Y es NH, R1 es L1-R4, L1 es un enlace,

en la Subfórmula 34 X es N,

Y es NH, R1 es L1-R4, R4 es piperidinilo,

en la Subfórmula 35 X es N,

Y es NH, R1 es L1-R4, R4 es piperidinilo, R2 es L1-Ar, L1 es un enlace,

y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

5. Compuestos según la reivindicación 4, subfórmulas 16, 17, 18, 19, 20, 23, 24, 25, 28, 29, 30 o 31, en el que R4 es meta-fenileno, y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

6. Compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: Amida del ácido 4-[2-Amino-1- (3, 4-dicloro-fenil) -etilamino] quinazolina-8-carboxílico,

Amida del ácido 4-[2-Amino-1- (3-fluoro-fenil) -etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[2-Amino-1- (3, 4-dimetoxi-fenil) -etilamino]-quinazolina-8-carboxílico,

Amida del ácido 4- ( (2-Amino-1-p-tolil-etilamino) -quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4- ( ( (S) -2-Amino-1-fenil-etilamino) -quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[2-Amino-1- (4-metoxi-fenil) -etilamino] quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 6-Metoxi-4- (2-metilamino-1-fenil-etilamino) -quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[2-Dimetilamino-1- (4-trifluorometil-fenil) -etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4- ( ( (R) -2-Metilamino-1-fenil-etilamino) -quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[1- (3, 4-Dicloro-fenil) -2-metilamino-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4- ( ( (S) -2-Amino-1-fenil-etilamino) -6-metoxi-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{1-[3- (3, 4-Difluoro-benzoilamino) -fenil]-2-metilamino-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[1- (3-fluoro-fenil) -2-metilamino-etilamino]-6-metoxi-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[2-Amino-1- (3-fluoro-fenil) -etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[2-Amino-1- (3, 4-dicloro-fenil) -etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4- ( (3, 4-Dimetil-bencilamino) -quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{2-Dimetilamino-1-[3- (4-trifluorometil-benzoilamino) -fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{2-Dimetilamino-1-[3- (2-fluoro-benzoilamino) -fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{1-[3- (4-Bromo-benzoilamino) -fenil]-2-metilamino-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{1-[3- (4-Bromo-benzoilamino) -fenil]-2-dimetilamino-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4- ( (2-Amino-1-p-tolil-etilamino) -quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[1- (3-Cloro-fenil) -2-metilamino-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[2-Amino-1- (4-metoxi-fenil) -etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4- ( (2-Dimetilamino-1-{3-[ (2-pirrolidin-1-il-piridin-4-carbonil) -amino]-fenil}-etilamino) -quinazolina-8

carboxílico, Amida del ácido 4-[ ( (S) -1- (3-Fluoro-fenil) -2-metilamino-etilamino]-6-metoxi-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4- ( ( (S) -2-Amino-1-fenil-etilamino) -quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[1- (3-Cloro-fenil) -2-metilamino-etilamino]-6-metoxi-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[1- (3, 4-Dicloro-fenil) -2-dimetilamino-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4- ( (2-Dimetilamino-1-{3-[ (3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2’]bipiridinil-4’-carbonil) -amino]-fenil}-etilamino)

quinazolina-8-carboxílico,

Amida del ácido 4- ( (1-{3-[ (2-Cloro-piridin-4-carbonil) -amino]-fenil}-2-dimetilamino-etilamino) -quinazolina-8carboxílico, Amida del ácido 4-[1- (3-Benzoilamino-fenil) -2-metilamino-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{1-[3- (2, 6-Difluoro-benzoilamino) -fenil]-2-metilamino-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico,

Amida del ácido 4-[1- (3-Bromo-fenil) -2-dimetilamino-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[1- (3-Fluoro-fenil) -2-metilamino-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{1-[3- (3-Fluoro-4-metoxi-benzoilamino) -fenil]-2-metilamino-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{2-Dimetilamino-1-[3- (2-fluoro-4-trifluorometil-benzoilamino) -fenil]-etilamino}-quinazolina-8

carboxílico,

Amida del ácido 4- ( (2-Dimetilamino-1-{3-[ (2-dimetilamino-piridin-4-carbonil) -amino]-fenil}-etilamino) -quinazolina-8carboxílico, Amida del ácido 4-{1-[3- (4-Metoxi-benzoilamino) -fenil]-2-metilamino-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4- ( (2-Dimetilamino-1-{3-[ (5-pirrolidin-1-il-piridin-3-carbonil) -amino]-fenil}-etilamino) -quinazolina-8

carboxílico, Amida del ácido 4-[1- (3-Cloro-fenil) -2-dimetilamino-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4- ( (4-Cloro-3-trifluorometil-bencilamino) -quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{2-Dimetilamino-1-[3- (4-metoxi-benzoilamino) -fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[2-Amino-1- (3-cloro-fenil) -etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 5-Metoxi-4- (2-metilamino-1-fenil-etilamino) -quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[1- (4-Metoxi-fenil) -2-metilamino-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{2-Metilamino-1-[3- (4-trifluorometoxi-benzoilamino) -fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[1- (4-Cloro-fenil) -2-dimetilamino-etilamino]-6-metoxi-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{2-Amino-1-[3- (4-fluoro-benzoilamino) -fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4- ( (3, 4-Dicloro-bencilamino) -quinazolina-8-carboxílico, 4-[2-Amino-1- (3, 4-dimetoxi-fenil) -etilamino]

quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{1-[3- (2-Fluoro-4-metoxi-benzoilamino) -fenil]-2-metilamino-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[2-Dimetilamino-1- (3-{[2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -piridin-4-carbonil]-amino}-fenil) -etilamino]

quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 6-Metoxi-4- ( (S) -2-metilamino-1-fenil-etilamino) -quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[1- (3-{[2- (3-Dietilamino-pirrolidin-1-il) -piridin-4-carbonil]-amino}-fenil) -2-dimetilamino-etilamino]

quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4- ( (4-Trifluorometil-bencilamino) -quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{2-Dimetilamino-1-[3- (3-fluoro-4-metoxi-benzoilamino) -fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{ ( (R) -1-[3- (2-Fluoro-4-trifluorometil-benzoilamino) -fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4- ( ( (S) -2-Etilamino-1-fenil-etilamino) -6-metoxi-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[ ( (S) -2-Dimetilamino-1- (3-fluoro-fenil) -etilamino]-6-metoxi-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[ ( (S) -2-Etilamino-1- (3-fluoro-fenil) -etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{3- (Alil-metil-amino) -1-[3- (4-bromo-benzoilamino) -fenil]-propilamino}-quinazolina-8-carboxílico,

Amida del ácido 4- ( ( (R) -1-{3-[ (6-Metoxi-piridin-3-carbonil) -amino]-fenil}-etilamino) -quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4- ( (1-{3-[ (Benzo[1, 3]dioxol-5-carbonil) -amino]-fenil}-etilamino) -quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4- ( ( (R) -1-{3-[ (5-Isopropil-1H-pirazol-3-carbonil) -amino]-fenil}-etilamino) -quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[2-Amino-1- (3-metoxi-fenil) -etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, [2-{[8- (aminocarbonil) quinazolin-4-il]amino}-2- (3-nitrofenil) etil]metilcarbamato de terc-butilo, Amida del ácido 4-[3- (2, 4-Difluoro-benzoilamino) -bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4- ( ( (S) -2-Dimetilamino-1-fenil-etilamino) -quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{1-[3- (3-Fluoro-4-metil-benzoilamino) -fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{1-[3- (4-Fluoro-3-hidroxi-benzoilamino) -fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4- ( (2-Metilamino-1-fenil-etilamino) -quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{1-[3- (2, 4-Difluoro-benzoilamino) -fenil]-3-dimetilamino-propilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[3- (2, 4-Dicloro-benzoilamino) -bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4- ( (1-{3-[ (6-Metoxi-piridin-3-carbonil) -amino]-fenil}-propilamino) -quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{2-Metilamino-1-[3- (4-trifluorometil-benzoilamino) -fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4- ( ( (R) -1-{3-[ (6-Metil-piridin-3-carbonil) -amino]-fenil}-etilamino) -quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{3-Dimetilamino-1-[3- (4-trifluorometil-benzoilamino) -fenil]-propilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{1-[3- (2, 4-Difluoro-benzoilamino) -fenil]-3-metoxi-propilamino}-quinazolina-8-carboxílico, 4-{[2- (dimetilamino) -1- (3-nitrofenil) etil]amino}quinazolina-8-carboxamida, Amida del ácido 4-[2- (1 H-Indol-3-il) -etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{3-[ (5-Pirrolidin-1-il-piridin-3-carbonil) -amino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 6-Ciclopropilmetoxi-4-[2-dimetilamino-1- (3-fluoro-fenil) -etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 6-Metoxi-4- (4-trifluorometil-bencilamino) -quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{ ( (R) -1-[3- (3, 4-Dimetil-benzoilamino) -fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 6-Benciloxi-4-[1- (3-cloro-fenil) -2-metilamino-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{ ( (R) -1-[3- (2-Fluoro-5-trifluorometil-benzoilamino) -fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[3- ({2-[ (2-Hidroxi-etil) -metil-amino]-piridin-4-carbonil}-amino) -bencilamino]-quinazolina-8

carboxílico, Amida del ácido 4-{1-[3- (4-Bromo-benzoilamino) -fenil]-3-dimetilamino-propilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4- ( ( (R) -1-{3-[ (6-Ciano-piridin-3-carbonil) -amino]-fenil}-etilamino) -quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4- ( ( (R) -1-{3-[ (5-Cloro-6-metoxi-piridin-3-carbonil) -amino]-fenil}-etilamino) -quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4- ( ( (R) -1-{3-[ (5-terc-Butil-2H-pirazol-3-carbonil) -amino]-fenil}-etilamino) -quinazolina-8-carboxílico,

Amida del ácido 4- ( ( (R) -1-{3-[ (2-Metoxi-piridin-4-carbonil) -amino]-fenil}-etilamino) -quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4- ( ( (R) -1-{3-[ (Benzo[1, 3]dioxol-5-carbonil) -amino]-fenil}-etilamino) -quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4- ( (1-{3-[ (5-terc-Butil-2H-pirazol-3-carbonil) -amino]-fenil}-etilamino) -quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{1-[3- (4-Bromo-benzoilamino) -fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Éster terc-butílico del ácido [2- ( (3-Benzoilamino-fenil) -2- (8-carbamoil-quinazolin-4-ilamino) -etil]-metil-carbámico, Amida del ácido 4-[2-Dimetilamino-1- (3-metoxi-fenil) -etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{1-[3- (2, 6-Difluoro-benzoilamino) -fenil]-3-metoxi-propilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{ ( (R) -1-[3- (4-Cloro-3-metil-benzoilamino) -fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[2-Dimetilamino-1- (3-fluoro-fenil) -etilamino]-6-etoxi-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4- ( ( (R) -1-{3-[ (5, 6-Dimetoxi-piridin-3-carbonil) -amino]-fenil}-etilamino) -quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4- ( ( (S) -2-Etilamino-1-fenil-etilamino) -quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[ ( (S) -1- (3-Cloro-fenil) -2-metilamino-etilamino]-6-metoxi-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[ ( (S) -1- (3-Fluoro-fenil) -2-metilamino-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[ ( (E) - (R) -1- (2-Amino-etil) -2-vinil-penta-2, 4-dienilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 6-Cloro-4-[ (S) -1- (3-fluoro-fenil) -2-metilamino-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4- ( ( (R) -1-{3-