Monosales clorhídricas de un inhibidor de histona desacetilasa.

Compuesto de fórmula (XI)**Fórmula**

un N-óxido, sal de adición o forma estereoquímicamente isomérica del mismo.

Monosales clorhídricas de un inhibidor de histona desacetilasa Campo de la invención

Esta invención se refiere al compuesto intermedio de fórmula (XI), a un proceso para su preparación, a un proceso para la preparación de otro compuesto intermedio de fórmula (XVIII) que puede convertirse en el compuesto conocido como JNJ-26481585, y al uso del compuesto de fórmula (XI) en el proceso para la preparación del compuesto intermedio de fórmula (XVIII).

Técnica anterior

Muchos sólidos farmacéuticos puede existir en diferentes formas físicas, por ejemplo en una forma amorfa, en una o varias formas de cristal (por ejemplo formas anhidras o solvatadas), en forma de mezcla de diferentes formas de cristal, o como mezcla de una forma amorfa y forma(s) de cristal.

Una forma amorfa es una forma en la que no existe un orden a larga distancia tridimensional. En la forma amorfa la posición de las moléculas unas con respecto a las otras es esencialmente aleatoria, es decir sin una disposición regular de las moléculas en una estructura de red cristalina. Los materiales amorfos y desordenados a menudo tienen propiedades mejoradas, pero generar y establecer este estado puede suponer un gran desafío.

Una forma de cristal o cristalina es la forma en la que la posición de las moléculas unas con respecto a las otras está organizada según una estructura de red cristalina tridimensional. Las formas cristalinas incluyen normalmente polimorfos y pseudopolimorfos. Los polimorfos son formas cristalinas diferentes del mismo compuesto que resultan de la disposición diferente de las moléculas en el estado sólido. Polimorfos diferentes tienen estructuras de cristal diferentes debido a un empaquetamiento diferente de las moléculas en la red cristalina. Esto da como resultado una simetría de cristal y/o parámetros de celda unitaria diferentes. Los polimorfos difieren entre sí en sus parámetros fisicoquímicos pero no en su composición química. Habitualmente es difícil controlar el polimorfismo y plantea desafíos para los expertos en galénica. Pseudopolimorfos, también denominados solvatos, son un caso particular de formas cristalinas en estado sólido en las que están presentes o incorporadas cantidades o bien estequiométricas o bien no estequiométricas de moléculas de disolvente en la estructura de red cristalina del compuesto. Un solvato de agua también se denomina un hidrato.

La química de estado sólido es de interés para la industria farmacéutica y especialmente para la implicada en el desarrollo de formas de dosificación adecuadas. Por ejemplo, las transformaciones del estado sólido pueden afectar gravemente a la estabilidad de fármacos (vida útil de almacenamiento). Una forma sólida farmacéutica metaestable puede cambiar para dar una estructura cristalina (por ejemplo de amorfa a cristalina) o solvatarse/desolvatarse en respuesta a cambios en las condiciones del entorno, el procesamiento o a lo largo del tiempo.

Diferentes formas de cristal o forma amorfa del mismo fármaco pueden tener diferencias sustanciales en propiedades farmacéuticamente importantes tales como velocidades de disolución, solubilidad termodinámica y biodisponibilidad. La velocidad de disolución de un principio activo en el líquido estomacal de un paciente puede tener consecuencias terapéuticas puesto que impone un límite superior sobre la velocidad a la que un principio activo administrado por vía oral puede alcanzar el torrente sanguíneo del paciente. Por tanto, la velocidad de disolución es una consideración en la formulación de formas de dosificación sólidas y medicamentos líquidos tales como jarabes y elixires.

Asimismo, cristales o forma amorfa diferentes pueden tener diferentes propiedades de procesamiento, tales como higroscopía, fluidez, compactación, y similares, que podrían afectar a su idoneidad como principios activos para su producción comercial.

Durante el desarrollo clínico de fármacos, si la forma polimórfica no se mantiene constante, la forma de dosificación exacta usada o estudiada puede no ser comparable entre lotes. También es deseable tener procesos para producir un compuesto con la forma polimórfica seleccionada con alta pureza cuando el compuesto se usa en estudios clínicos o productos comerciales puesto que las impurezas presentes pueden producir efectos toxicológicos no deseados. Determinadas formas polimórficas pueden presentar un aumento de la estabilidad termodinámica o pueden fabricarse más fácilmente con alta pureza en grandes cantidades, y por tanto son más adecuadas para la inclusión en formulaciones farmacéuticas.

JNJ-26481585 tiene la siguiente estructura:

El compuesto es un inhibidor de histona desacetilasa (HDAC).

El documento WO 26/175 publicado el 2 de febrero de 26 da a conocer una forma amorfa de la sal JNJ- 26481585.C2HF3O2 y una disal de HCl y proceso para obtenerlos.

En el esquema 1 se presenta la síntesis de la sal JNJ-26481585.C2HF3O2 tal como se describió originalmente en el documento WO 97/2171.

En el mismo, en la etapa 1 se prepararon productos intermedios de fórmula (III) haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (I) con el carboxaldehído de fórmula (II), en presencia de tetrahidroborato de sodio, en metanol.

En la etapa 2 se prepararon productos intermedios de fórmula (IV) se prepararon haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (III) con hidróxido de sodio en etanol.

En la etapa 3, se prepararon productos intermedios de fórmula (V) haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV) con O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina, en presencia de reactivos apropiados tales como monoclorhidrato de N-(etilcarbonimidoil)-W,W-dimetil-1,3-propanodiamina (EDC) y 1-hidroxi-1H-benzotriazol (HOBT). La reacción se realizó en una mezcla de diclorometano y tetrahidrofurano.

En la etapa 4, se preparó la sal C2HF3O2 del ácido hidroxámico de fórmula (VI) haciendo reaccionar el producto intermedio de fórmula (V) con ácido trifluoroacético. Dicha reacción se realizó en metanol.

Esquema 1

Alternativamente, se preparó la sal JNJ-26481585.2HCl tal como se describió originalmente en el documento WO 97/2171, haciendo reaccionar el producto intermedio de fórmula (III), con hidroxilamina, en presencia de hidróxido

de sodio. Dicha reacción se realiza en metanol, se preparó la conversión adicional para dar la disal de HCI en etanol.

El proceso dado a conocer en el documento WO 26/175 no es adecuado para la producción a gran escala como consecuencia de rendimientos bajos y una alta cantidad de impurezas en las diferentes etapas de procesamiento, que por consiguiente requieren varias etapas cromatográficas. La purificación de compuestos usando cromatografía es costosa y perjudicial para el medio ambiente debido al consumo de disolvente y al equipo especializado requerido para realizar una cromatografía a gran escala.

El problema solucionado por la presente invención es el aporte de formas cristalinas novedosas de monosales de HCI y un hidrato de monosal de HCI de JNJ-26481585. Otro aspecto de la presente invención es un proceso en el que la sal de HCI cristalina novedosa y la forma de hidrato de la sal de HCI se obtienen con un alto rendimiento y alta pureza. Las propiedades ventajosas de las presentes formas de HCI son propiedades fisicoquímicas superiores incluyendo su naturaleza no higroscópica y estabilidad química que permiten la capacidad farmacológica de este compuesto.

Descripción de las figuras

La figura 1 es una representación del espectro de infrarrojos (IR) de la forma I.

La figura 2 es una representación del patrón difracción de polvo de rayos X (XRPD) de la forma I.

La figura 3 es una curva de la calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la forma I.

La figura 4 es el cambio de peso de la forma I en función de la humedad relativa.

La figura 5 es la representación de la curva adsorción-desorción (ADS/DES) de la forma I.

La figura 6 es una representación del espectro de IR de la forma II.

La figura 7 es una representación del patrón de XRPD de la forma II.

La figura 8 es la curva de DSC de la forma II.

La figura 9 es el cambio de peso de la forma II en función de la humedad relativa.

La figura 1 es una representación de la curva ADS/DES de la forma II.

La figura 11 es una representación del espectro de IR de la forma hidratada.

La figura 12 es una representación del patrón de XRPD de la forma hidratada.

La figura 13 es una superposición de patrón de XRPD de estudios de conversión de suspensiones espesas de la forma I y la forma II en etanol a diferentes temperaturas.

1. Compuesto de fórmula (XI)

no2

(XI)

un N-óxido, sal de adición o forma estereoquímicamente isomérica del mismo.

2. Proceso para la preparación del compuesto según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (IX) con un producto intermedio de fórmula (X) en presencia de un disolvente adecuado

3. Proceso para preparar un compuesto de fórmula (XVIII), comprendiendo dicho proceso

a) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (VIII) con un producto intermedio de fórmula (XI) en presencia de un disolvente adecuado,

o

b) hacer reaccionar el producto intermedio de fórmula (I) con el producto intermedio de fórmula (II) en un disolvente adecuado seguido por reducción y formación de sal dando el producto intermedio de fórmula (XIII),

(X111J

c) convertir el producto intermedio de fórmula (XIII) mediante neutralización con base, hidrólisis básica y acidificación con ácido clorhídrico para dar el producto intermedio de fórmula (XVII) y

d) hacer reaccionar el producto intermedio de fórmula (XVII) con -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina, en presencia de un reactivo de acoplamiento apropiado

4. Proceso según la reivindicación 3, en el que la cantidad de agua en el producto intermedio (XVII) es de entre el 15 y el 25% v/v.

5. Uso del compuesto con fórmula (XI) según la reivindicación 1, en el proceso según la reivindicación 3 ó 4.