Métodos y composiciones para el tratamiento del virus de la hepatitis C.

Una composición para su uso en un método para el tratamiento o profilaxis de una infección por virus de la hepatitis C en un hospedador que comprende:

una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula II:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el método comprende adicionalmente administrar uno o más de otros agentes antiviralmente eficaces, en donde:

R1, R2 y R3 son independientemente H, fosfato; acilo; alquilo; éster sulfonato incluyendo alquil o arilalquil sulfonilo, incluyendo metanosulfonilo y bencilo, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro; ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, sin proteger o protegidos; un lípido, incluyendo un fosfolípido; un aminoácido; un carbohidrato; un péptido; un colesterol; u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administra in vivo es capaz de proporcionar un compuesto en donde R1, R2 y R3 son independientemente H o fosfato;

Y es hidrógeno, bromo, cloro, flúor, yodo, OR4, NR4R5 o SR4;

X1 y X2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo de cadena lineal, ramificado o cíclico, CO-alquilo, CO-arilo, CO-alcoxialquilo, cloro, bromo, flúor, yodo, OR4, NR4R5 o SR4; y

R4 y R5 son independientemente hidrógeno, acilo o alquilo (incluyendo, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo y ciclopropilo); o

una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula V:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el método comprende adicionalmente administrar uno o más de otros agentes antiviralmente eficaces, en donde:

R1, R2 y R3 son independientemente H, fosfato; acilo; alquilo; éster sulfonato incluyendo alquil o arilalquil sulfonilo, incluyendo metanosulfonilo y bencilo, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato, o fosfonato, sin proteger o protegidos; un lípido, incluyendo un fosfolípido; un aminoácido; un carbohidrato; un péptido; un colesterol; u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administra in vivo es capaz de proporcionar un compuesto en donde R1, R2 y R3 son independientemente H o fosfato;

Y es hidrógeno, bromo, cloro, flúor, yodo, OR4, NR4R5 o SR4;

Métodos y composiciones para el tratamiento del virus de la hepatitis C

Antecedentes de la invención El virus de la hepatitis C (VHC) es la causa principal de enfermedad hepática crónica en todo el mundo. (Boyer, N. et al. J. Hepatol. 32:98-112, 2000) . El VHC produce una infección viral de crecimiento lento y es la causa principal de la cirrosis y carcinoma hepatocelular (Di Besceglie, A. M. y Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999) ; Boyer, N. et al. J. Hepatol. 32:98-112, 2000) . Se calcula que 170 millones de personas están infectados con VHC en todo el mundo. (Boyer, N. et al. J. Hepatol. 32:98-112, 2000) . La cirrosis, causada por infección crónica de hepatitis C, representa unas 8.000-12.000 muertes al año en los Estados Unidos, y la infección por el VHC es la indicación principal de trasplante de hígado.

Se sabe que el VHC produce al menos el 80 % de la hepatitis postransfusión y una proporción sustancial de hepatitis aguda esporádica. Evidencias preliminares también implican al VHC en muchos casos de hepatitis crónica "idiopática", cirrosis "criptogénica" y probablemente carcinoma hepatocelular no relacionado con otros virus de la hepatitis, tales como el virus de la Hepatitis B (VHB) . Una pequeña proporción de personas sanas parecen ser portadores crónicos del VHC variando con la geografía y otros factores epidemiológicos. Los números pueden superar sustancialmente los del VHB, aunque la información es aún preliminar, acerca de cuantas de estas personas tienen enfermedad hepática crónica subclínica no incierta. (The Merck Manual, cap.. 69, p. 901, 16ª ed., (1992) ) .

El VHC se ha clasificado como un miembro de la familia de virus Flaviviridae que incluye los géneros flavivirus, pestivirus y hapaceivirus que incluye los virus de la hepatitis C (Rice, C. M., Flaviviridae: The viruses and their replication. En: Fields Virology, Editors: Fields, B. N., Knipe, D. M. y Howley, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, Capítulo 30, 931-959, 1996) . El VHC es un virus con envoltura que contiene un genoma de ARN monocatenario de sentido positivo de aproximadamente 9, 4 kb. El genoma viral consta de una región no traducida (UTR) 5', una fase de lectura abierta larga que codifica un precursor de poliproteína de aproximadamente 3011 aminoácidos y una UTR 3' corta. La UTR 5' es la parte más altamente conservada del genoma del VHC y es importante para el inicio y control de la traducción de la poliproteína. La traducción del genoma del VHC se inicia mediante un mecanismo independiente de protección conocido como entrada del ribosoma interno. Este mecanismo implica la unión de ribosomas a una secuencia de ARN que se conoce como sitio de entrada del ribosoma interno (IRES) . Recientemente se ha determinado que una estructura pseudoanudada de ARN es un elemento estructural esencial del IRES del VHC. Las proteínas estructurales virales incluyen una proteína núcleo (C) nucleocápside y dos glucoproteínas de envoltura, E1 y E2. El VHC también codifica dos proteinasas, una metaloproteinasa dependiente de cinc codificada por la región NS2-NS3 y una seria proteinasa codificada en la región NS3. Estas proteinasas se requieren para la escisión de regiones específicas de la poliproteína precursora en péptidos maduros. La mitad carboxilo de la proteína no estructural 5, NS5B, contiene la ARN polimerasa dependiente de ARN. La función de las restantes proteínas no estructurales, NS4A y NS4B, y la de NS5A (la mitad amino terminal de la proteína no estructural 5) aún se desconoce.

Un enfoque significativo de las investigaciones actuales antivirales se dirige al desarrollo de métodos mejorados de tratamiento de tratamiento de infecciones del VHC crónicas en seres humanos (Di Besceglie, A. M. y Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999) ) . Actualmente, existen dos compuestos antivirales principales, la Ribavirina y el interferón alfa que se usan para el tratamiento de infecciones crónicas del VHC en seres humanos.

Tratamiento de infección por VHC con Ribavirina La Ribavirina (1-β-D-ribofuranosil-1-1, 2, 4-triazol-3-carboxamida) es un análogo de nucleósido antiviral sintético, de amplio espectro, que no induce interferón , comercializado con el nombre comercial Virazol (The Merck Index, 11ª edición, Editor: Budavari, S., Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, p1304, 1989) . La Patente de Estados Unidos Nº

3.798.209 y el documento RE29.835 desvelan y reivindican la Ribavirina. La Ribavirina es estructuralmente similar a la guanosina, y tiene actividad in vitro contra diversos virus de ADN y ARN incluyendo a los Flaviviridae (Gar y L. Davis. Gastroenterology 118:S104-S114, 2040) .

La Ribavirina reduce los niveles de aminotransferasa en suero a un nivel normal en un 40 % de pacientes, pero no reduce los niveles en suero del ARN del VHC (Gar y L. Davis. Gastroenterology 118:S104-S114, 2000) . Por tanto, la Ribavirina sola no es eficaz en la reducción de los niveles de ARN virales. Adicionalmente, la Ribavirina tiene toxicidad significativa y se sabe que induce a anemia.

Tratamiento de infección por VHC con Interferón Los Interferones (IFN) son compuestos que se encuentran disponibles en el comercio para el tratamiento de la hepatitis crónica durante aproximadamente una década. Los IFN son glucoproteínas producidas por células inmunitarias en respuesta a infección viral. Los IFN inhiben la replicación viral de muchos virus, incluyendo el VHC y cuando se usan como el único tratamiento para infección por hepatitis C, el IFN suprime el ARN del VHC en suero a niveles indetectables. Adicionalmente, el IFN normaliza los niveles de aminotransferasa en suero. Desgraciadamente, los efectos del IFN son temporales y se produce una respuesta prolongada solamente en el 8%

9% de pacientes crónicamente infectados con el VHC (Gar y L. Davis. Gastroenterology 118:S104-S114, 2000) .

Diversas patentes desvelan tratamientos del VHC usando terapias basadas en interferón. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 5.980.884 de Blatt et al., desvela métodos para el tratamiento de pacientes que padecen VHC usando interferón consenso. La Patente de Estados Unidos Nº 5.942.223 de Bazer et al. desvela una terapia anti VHC que usa interferón-tau ovino o bovino. La Patente de Estados Unidos Nº 5.928.636 de Alber et al. desvela la terapia de combinación de interleucina 12 e interferón alfa para el tratamiento de enfermedades infecciosas que incluyen el VHC. La Patente de Estados Unidos Nº 5.908.621 de Glue et al. desvela el uso de interferón modificado con polietilenglicol para el tratamiento del VHC. La Patente de Estados Unidos Nº 5.849.696 de Chretien et al. desvela el uso de timosinas, en solitario o en combinación con interferón, para el tratamiento del VHC. La Patente de Estados Unidos Nº 5.830.455 de Valtuena et al. desvela una terapia de combinación para el VHC que emplea interferón y un aceptor de radicales libres. La Patente de Estados Unidos Nº 5.738.845 de Imakawa desvela el uso de proteínas interferón-tau humanas para el tratamiento del VHC. Otros tratamientos basados en interferón para el VHC se desvelan en la Patente de Estados Unidos Nº 5.676.942 de Testa et al., Patente de Estados Unidos Nº

5.372.808 de Blatt et al. y Patente de Estados Unidos Nº 5.849.696.

Combinación de Interferón y Ribavirina Se ha indicado que la combinación de IFN y Ribavirina para el tratamiento de infección por VHC es eficaz en el tratamiento de pacientes no tratados con IFN (Battaglia, A.M. et al., Ann. Pharmacother. 34:487-494, 2000) . Los resultados son prometedores para este tratamiento de combinación tanto antes de que se desarrolle la hepatitis o cuando está presente la enfermedad histológica (Berenguer, M. et al. Antivir. Ther. 3 (Suppl. 3) :125-136, 1998) . Los efectos secundarios de la terapia de combinación incluyen hemolisis, síntomas similares a los de la gripe, anemia y fatiga. (Gar y L. Davis. Gastroenterology 118:S104-S114, 2000) .

Referencias adicionales que desvelan métodos para el tratamiento de infecciones por VHC

En Antiviral Chemistr y & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000) Bymock et al. revisan diversos tratamientos para el VHC. En la bibliografía se han identificado diversos inhibidores de NS3 proteasa basados en sustrato , en la que el enlace escindible amida de un sustrato escindible se reemplaza por un electrófilo, que interacciona con la serina catalítica. Attwood et al. (1998) Antiviral peptide derivatives, 98/22496; Attwood et al. (1999) , Antiviral Chemistr y and Chemotherapy 10.259-273; Attwood et al. (1999) Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents, Publicación de Patente alemana DE 19914474; Tung et al. (1998) Inhibitors of serine proteases,... [Seguir leyendo]

1. Una composición para su uso en un método para el tratamiento o profilaxis de una infección por virus de la hepatitis C en un hospedador que comprende:

una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula II:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el método comprende adicionalmente administrar uno

o más de otros agentes antiviralmente eficaces, en donde:

R1, R2 y R3 son independientemente H, fosfato; acilo; alquilo; éster sulfonato incluyendo alquil o arilalquil sulfonilo, incluyendo metanosulfonilo y bencilo, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro; ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, sin proteger o protegidos; un lípido, incluyendo un fosfolípido; un aminoácido; un carbohidrato; un péptido; un colesterol; u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administra in vivo es capaz de proporcionar un compuesto en donde R1, R2 y R3 son independientemente H o fosfato;

Y es hidrógeno, bromo, cloro, flúor, yodo, OR4, NR4R5 o SR4;

X1 y X2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo de cadena lineal, ramificado o cíclico, CO-alquilo, CO-arilo, CO-alcoxialquilo, cloro, bromo, flúor, yodo, OR4, NR4R5 o SR4; y

R4 y R5 son independientemente hidrógeno, acilo o alquilo (incluyendo, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo y ciclopropilo) ; o una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula V:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el método comprende adicionalmente administrar uno

o más de otros agentes antiviralmente eficaces, en donde:

R1, R2 y R3 son independientemente H, fosfato; acilo; alquilo; éster sulfonato incluyendo alquil o arilalquil sulfonilo,

incluyendo metanosulfonilo y bencilo, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato, o fosfonato, sin proteger o protegidos; un lípido, incluyendo un fosfolípido; un aminoácido; un carbohidrato; un péptido; un colesterol; u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administra in vivo es capaz de proporcionar un compuesto en donde R1, R2 y R3 son independientemente H o fosfato;

Y es hidrógeno, bromo, cloro, flúor, yodo, OR4, NR4R5 o SR4;

X1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo de cadena lineal, ramificado o cíclico, CO-alquilo, CO

arilo, CO-alcoxialquilo, cloro, bromo, flúor, yodo, OR4, NR4R5 o SR4; y

R4 y R5 son independientemente hidrógeno, acilo o alquilo (incluyendo, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo y ciclopropilo) ; o una cantidad eficaz de un compuesto de la estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el método comprende adicionalmente administrar uno o más de otros agentes antiviralmente eficaces; o una cantidad eficaz de un compuesto de la estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el método comprende adicionalmente administrar uno o más de otros agentes antiviralmente eficaces; o una cantidad eficaz de un compuesto de la estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el método comprende adicionalmente administrar uno 15 o más de otros agentes antiviralmente eficaces; o una cantidad eficaz de un compuesto de la estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el método comprende adicionalmente administrar uno

o más de otros agentes antiviralmente eficaces.

2. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 1 que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula II:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el método comprende adicionalmente administrar uno

o más de otros agentes antiviralmente eficaces, en donde:

R1, R2 y R3 son independientemente H, fosfato; acilo; alquilo; éster sulfonato incluyendo alquil o arilalquil sulfonilo, incluyendo metanosulfonilo y bencilo, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro; ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, sin proteger o protegidos; un lípido, incluyendo un fosfolípido; un aminoácido; un carbohidrato; un péptido; un colesterol; u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administra in vivo es capaz de proporcionar un compuesto en donde R1, R2 y R3 son independientemente H o fosfato;

Y es hidrógeno, bromo, cloro, flúor, yodo, OR4, NR4R5 o SR4;

X1 y X2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo de cadena lineal, ramificado o cíclico, CO-alquilo, CO-arilo, CO-alcoxialquilo, cloro, bromo, flúor, yodo, OR4, NR4R5 o SR4; y

R4 y R5 son independientemente hidrógeno, acilo, o alquilo (incluyendo, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo y ciclopropilo) .

3. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 1 que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula V:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el método comprende adicionalmente administrar uno

o más de otros agentes antiviralmente eficaces, en donde:

R1, R2 y R3 son independientemente H, fosfato; acilo; alquilo; éster sulfonato incluyendo alquil o arilalquil sulfonilo, incluyendo metanosulfonilo y bencilo, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro; ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, sin proteger o protegidos; un lípido, incluyendo un fosfolípido; un aminoácido; un carbohidrato; un péptido; un colesterol; u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administra in vivo es capaz de proporcionar un compuesto en donde R1, R2 y R3 son independientemente H o fosfato;

Y es hidrógeno, bromo, cloro, flúor, yodo, OR4, NR4R5 o SR4;

X1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo de cadena lineal, ramificado o cíclico, CO-alquilo, COarilo, CO-alcoxialquilo, cloro, bromo, flúor, yodo, OR4, NR4R5 o SR4; y

R4 y R5 son independientemente hidrógeno, acilo, o alquilo (incluyendo, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo y ciclopropilo) .

4. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 1 que comprende una cantidad eficaz de un

compuesto de la estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el método comprende adicionalmente administrar uno

o más de otros agentes antiviralmente eficaces.

5. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 1 que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el método comprende adicionalmente administrar uno

o más de otros agentes antiviralmente eficaces.

6. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 1 que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el método comprende adicionalmente administrar uno

o más de otros agentes antiviralmente eficaces.

7. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 1 que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el método comprende adicionalmente administrar uno

o más de otros agentes antiviralmente eficaces.

8. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 1 que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el método comprende adicionalmente administrar uno

o más de otros agentes antiviralmente eficaces.

9. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 1 que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el método comprende adicionalmente administrar uno

o más de otros agentes antiviralmente eficaces.

10. La composición farmacéutica para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el uno o más 10 de otros agentes antiviralmente eficaces es/son uno o más agentes anti virus de la hepatitis C.

11. Un compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto se administra en combinación o en alternancia con uno o más de otros agentes anti virus de la hepatitis C.

12. Uno o más agentes anti virus de la hepatitis C para el uso de la reivindicación 10, en donde el agente ( o

agentes) se administra en combinación o en alternancia con un compuesto como se expone en una cualquiera de 15 las reivindicaciones anteriores.

13. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 10, el compuesto para el uso de la reivindicación 11

o el agente para el uso de la reivindicación 12, en donde el agente (o agentes) anti virus de la hepatitis C se selecciona del grupo que consiste en interferón, ribavirina, un inhibidor de proteasa, un derivado de tiazolidina, un inhibidor de polimerasa, y un inhibidor de helicasa.

14. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 10, el compuesto para el uso de la reivindicación 11

o el agente para el uso de la reivindicación 12, en donde el agente (o agentes) anti virus de la hepatitis C es/son interferón, ribavirina o interferón y ribavirina.