Fosfoindoles enantiómeramente puros como inhibidores del HIV.

Un compuesto de la siguiente fórmula o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:**Fórmula**

Fosfoindoles enantiómeramente puros como inhibidores del HIV Campo de la invención

En la presente memoria se proporcionan compuestos fosfoindólicos enantiómeramente puros útiles para inhibir la replicación viral. Específicamente, en la presente memoria se proporcionan compuestos fosfoindólicos S puros para inhibir la replicación viral. Además, se proporcionan sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, y los compuestos para el uso en métodos para el tratamiento o la profilaxis de una infección por HIV.

Antecedentes de la invención

Se sabe en la especialidad que los Índoles, los nucleósidos y sus análogos tienen utilidad en el tratamiento de infecciones virales en mamíferos, incluyendo seres humanos. Virus que infectan mamíferos y se pueden tratar mediante la administración de composiciones farmacéuticas que comprenden Índoles, nucleósidos o sus análogos o derivados incluyen, pero no se limitan a, hepacivirus incluyendo HCV, virus de inmunodeficiencia humana (HIV, por sus siglas en inglés), pestivirus tales como virus de la diarrea viral bovina (BVDV, por sus siglas en inglés), virus de la fiebre porcina clásica (CSFV, por sus siglas en inglés, también conocido como virus de la cólera porcina) y virus de la enfermedad de Border de las ovejas (BDV), y flavivirus como virus de la fiebre hemorrágica del dengue (DHF o DENV, por sus siglas en inglés), virus de la fiebre del heno (YFV, por sus siglas en inglés), virus del Nilo occidental (WNV), virus del síndrome del choque y la encefalitis japonesa (Moennig et al., Adv. Vir. Res. 1992, 41:53-98; Meyers, G. and Thiel, H-J., Adv. In Viral Res., 1996, 47:53-118; Moennig et al., Adv. Vir. Res. 1992, 41:53-98; S.B. Halstead, Rev. Infecí. Dis., 1984, 6:251-64; S.B. Halstead, Science, 1988, 239:476-81; T.P. Monath, New Engl. J. Med., 1988, 319:641-3).

Indoles

Ciertos análogos y derivados indólicos se han usado para tratar la infección con el virus de inmunodeficiencia humana (HIV).

Por ejemplo, Williams et al. muestra Índoles sustituidos para el tratamiento de la infección por HIV en la Patente de EE. UU. N° 5.527.819 de Merck. Los compuestos divulgados en la patente '819 comprenden una gran clase representada genéricamente por la siguiente Fórmula estructural amplia:

en las que las variables X, Y, Z, R y R6 se definen ampliamente para abarcar aproximadamente cien compuestos. En la mayoría de los ejemplos mostrados, Y es S2, Z es -C()NH2 y R un fenilo opcionalmente sustituido.

La Patente de EE. UU. N° 5.124.327 de Greenlee et al. y cedida a Merck & Co. divulga una clase de compuestos sulfonilfenilindólicos opcionalmente sustituidos. Supuestamente, estos compuestos son activos como inhibidores de transcriptasa inversa y por lo tanto útiles en el tratamiento de la infección por HIV y el sida.

La Patente de EE. UU. N° 6.71.68 de Idenix Pharmaceuticals, Ltd., divulga una clase de fenilindoles que están sustituidos con al menos dos restos distintos de hidrógeno bien en el anillo fenílico o bien en el anillo bencílico de la función indólica, o en ambos anillos. Los sustituyentes generalmente están contenidos en las posiciones 3" y 5" si están situados en el anillo fenílico, y en las posiciones 4' y 5', 5' y 6' o 5' y 7' si están situados en el anillo bencílico del resto indólico. Véase además la Publicación PCT n°WO 2/83126.

La Publicación PCT n° WO 24/14364 de Idenix Pharmaceuticals divulga otra clase más de fenilindoles que presentan una actividad anti-HIV mejorada. Como sus predecesores, estos compuestos están sustituidos con al menos dos restos distintos de hidrógeno bien en el anillo fenílico o bien el anillo benzo de la funcionalidad indólica, o en ambos anillos. Además, estos compuestos incorporan un número de sustituyentes que tienen una funcionalidad carboxamida en la posición 2 del grupo indol del compuesto, la posición mostrada en la Fórmula anterior como "Z".

Idenix Pharmaceuticals divulgó otra clase más de compuestos fenilindólicos, siendo éstos fosfofenilindoles, que son útiles en el tratamiento del HIV y/o el sida (documentos US 26/7454 y WO 6/54182).

Bristol Myers Squibb es el cesionario de numerosas patentes, solicitudes de patente publicadas y publicaciones PCT que divulgan diversos índoles, azaindoles, piperacinas y pirrolidinas opcionalmente sustituidos para el tratamiento del HIV y/o el sida. Véanse la Publicación de EE. UU. n° 24/69 de Kadow et al.; la Publicación de EE. UU. n° 24/63746 de Regueiro-Ren et al.; la Publicación de EE. UU. n°. 23/96825 de Wang et al.; la Publicación

de EE. UU. n° 23/236277 de Kadow et al.; y el documento WO 3/68221 de Kadow et al.

El documento WO 1/2388 de SmithKIine Beecham S.P.A divulga fenlllndoles opcionalmente sustituidos con un sustituyente carbamilo que tienen utilidad en el tratamiento del HIV, el sida, la osteoporosls, cánceres y la enfermedad de Alzheimer.

Warner-Lambert Company divulga diversos indoltiacepinonas, oxacepinonas, diacepinonas, benzotlofenos, benzofuranos e indol-2-carboxamidas para el tratamiento del HIV. (Véanse el documento U.S. 5.424.329 de Boschelli et al., el documento U.S. 5.565.446 de Boschelli et al., el documento U.S. 5.73.69 de Connor et al. y el documento WO 96/2977 de Warner-Lambert Company).

Shinogi & Co. divulgan derivados indólicos opcionalmente sustituidos que son inhibidores de integrasas virales útiles como fármacos anti-HIV (Publicación de EE. UU. n° 22/19434 de Fujishita et al., Patente de EE. UU. N° 6.716.65 de Fujishita et al. y Patente de EE. UU. N° 6.56.787 de Fujishita et al.)

La Patente de EE. UU. N° 5.945.44 de Kleinschroth et al. divulga una clase de indolocarbazolamldas para el tratamiento de una variedad de enfermedades incluyendo cáncer, enfermedades virales (incluyendo HIV), enfermedades cardíacas y vasculares, enfermedades broncopulmonares, trastornos inflamatorios, enfermedades degenerativas del sistema nervioso central y otras enfermedades.

Gunasekera et al. en la Patente de EE. UU. N° 4.866.84 enseña ciertos compuestos de alcaloide bisindólico que tienen actividad antiviral y antitumoral, incluyendo HSV (virus del herpes simple, por sus siglas en inglés). La Patente de EE. UU. 5.935.982 de Dykstra et al. presenta una clase diferente de bisindoles que tienen utilidad específica frente a infecciones retrovirales y especialmente HIV.

Matsunaga et al., en la Patente de EE. UU. N° 5.852.11 (22 de diciembre de 1998), divulga una clase de derivados indólicos sustituidos con una función heteroarilo y una función amida. Se dice que los compuestos generalmente poseen propiedades antitumorales, antivirales y antimicrobianas.

Dykstra et al., en la Patente de EE. UU. N° 5.935.982, divulga una clase de bisindoles y específicamente proponen su uso para tratar infecciones retrovirales, y especialmente la infección por HIV.

Domagala et al., en la Patente de EE. UU. N° 5.929.114 (27 de julio de 1999), divulga una clase de compuestos de ariltio y bitiobisarilamida, incluyendo un derivado indólico, que según se dice tienen actividad antibacteriana y

antiviral.

Pevear et al., en la Patente de EE. UU. N° 5.83.894 (3 de noviembre de 1998), divulga una clase de derivados triacinoindólicos que se dice que tienen actividad contra pestivirus, lo más notablemente actividad para BVDV.

Se han usado Índoles en el tratamiento de enfermedades distintas al HIV. La Patente de EE. UU. N° 5.981.525 de Fariña et al. divulga un grupo complejo de Índoles para el uso en el tratamiento de la osteoporosis basado en su capacidad para inhibir H+-ATPasa de osteoclastos y así reducir la reabsorción ósea. La Patente de EE. UU. N° 6.25.39, también de Fariña et al., enseña otro grupo de derivados indólicos, denominados derivados de ácido pentadienoico heteroaromáticos, que también son útiles en el tratamiento de la osteoporosis. La Patente de EE. UU. N° 5.489.685 de Houpis et al. divulga una serie de compuestos que son ásteres de ácido furo(2,3- b)piridincarboxílico, cuya utilidad es el tratamiento del HIV.

A la luz del hecho de que las infecciones por HIV han alcanzado niveles epidémicos en todo el mundo y tienen efectos trágicos sobre el huésped infectado, sigue habiendo una fuerte necesidad de proporcionar agentes farmacéuticos nuevos y eficaces para tratar infecciones virales con baja toxicidad para el huésped.

Un objetivo de la invención es proporcionar compuestos, métodos de uso y composiciones para el tratamiento de un huésped infectado con HIV o para el tratamiento de síntomas relacionados con el sida.

Compendio de la invención

Según esto, se proporcionan en... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la siguiente fórmula o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

2. Un compuesto de la siguiente fórmula:

3. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según la reivindicación 1 o 2 que es enantiómeramente puro.

4. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según la reivindicación 1 o 2, en donde la composición farmacéutica está sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto.

5. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según la reivindicación 1 o 2 en al menos 8%, 9%, 95% o 99% en peso del enantiómero indicado, basado en el peso total de todos los enantiómeros del compuesto.

6. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según la reivindicación 1 o 2 y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéutico.

7. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, que está en una forma de dosificación oral farmacéuticamente aceptable.

8. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, que comprende además un segundo agente anti-HIV.

9. La composición farmacéutica según la reivindicación 8, en la que el segundo agente anti-HIV es un inhibidor de proteasa o un inhibidor de integrasa.

1. The composición farmacéutica según la reivindicación 9, en la que el segundo agente anti-HIV es amprenavlr, tipranavir, indinavir, saqulnavlr, lopinavir, ritronavir, fosamprenavlr, darunavlr, atazanavlr, nelfinavir, brecanlvlr, GS- 8374, elvitegravir, GSK-364735 o raltegravlr.

11. El compuesto según la reivindicación 1 o 2 o la composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, para el uso en un método para tratar una infección por HIV.

12. El compuesto o la composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 11, que se ha de administraren combinación o alternancia con al menos un segundo agente anti-HIV.

13. El compuesto o la composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 12, en donde el segundo agente anti-HIV es un inhibidor de proteasa, un inhibidor de transcriptasa inversa nucleosídico o nucleotídico, un inhibidor de transcriptasa inversa no nucleosídico, una combinación de dosis fijas, un inhibidor de la fusión, un antagonista del correceptor CCR5, un inhibidor de la maduración o un inhibidor de integrasa.

14. El compuesto o la composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 13, en donde el segundo agente anti-HIV es amprenavir, tipranavir, indinavir, saquinavir, lopinavir, ritronavir, fosamprenavir, darunavir, atazanavir, nelfinavir, lamivudina, emtricitabina, abacavir, zalcitabina, zidovudina, tenofovir, didanosina, estavudina, delavirdina, efavirenz, nevirapina, Atripla, Combivir, Trizivir, Truvada, maraviroc, enfuvirtida, amdoxovir, apricitabina, elvucitabina,

brecanivir, GS-8374, Aplaviroc, PR2, Vicriviroc, Etravirine, Rilpivirine, Calanolide A, Bevirimat, Elvitegravir, GSK-364735 o raltegravir.

15. El compuesto o la composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 11, que se ha de administraren combinación o alternancia con un agente anti-HBV.

16. El compuesto o la composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 11, en donde el agente anti-HBV 1 es entecavir, lamivudina, un ¡nterferón, adefovir dipivoxil, telbivudina, emtricitibina, clevudina, tenofovir,

valtorcitabina, amdoxovir, LB838, remofovir o racivir.

17. El compuesto o la composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 11, que se ha de administraren combinación con un segundo compuesto eficaz para el tratamiento o la prevención de una infección por HCV.

18. El compuesto o la composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 11, que se ha de administrar 15 oralmente una vez al día.