Inhibidores de serina proteasa macrocíclicos.

Un compuesto de fórmula 1:

o un enantiómero individual, una mezcla racémica o una mezcla de diastereoisómeros del mismo;

o una sal osolvato del mismo farmacéuticamente aceptable;

en donde:

R5 es -OH, -NR8R9, -NHS(O)2R8, -NHS(O)2NR8R9, -NHC(O)R8, -NHC(O)NR8R9, -C(O)R9, o -C(O)NR8R9; en donde:cada R8 es independientemente hidrógeno alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4,heteroarilo, heterociclilo, (alquil C1-6)-(cicloalquileno C3-7), -CH2NR8aR8b, -CH(R8c)NR8aR8b, -CHR8cCHR8dNR8aR8b, o -CH2CR8cR8dR8aR8b, en donde:

cada R8a, R8c, y R8d es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7,arilo C6-4, heteroarilo, heterociclilo, o (aril C6-14)-(alquileno C1-6); y

cada R8b es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4,heteroarilo, heterociclilo, -S(O)kR11, -S(O)kNR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, o -C(≥NR13)NR11R12; endonde cada R11, R12, y R13 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquiloC3-7, arilo C6-4, heteroarilo, o heterociclilo; o R11 y R12 junto con el átomo de N al que están unidos formanheterociclilo; o

R8a y R8b junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo; y

cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4,heteroarilo, o heterociclilo; o

R8 y R9 junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo;

R6 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo, o heterociclilo;L es un enlace, alquileno C1-6, cicloalquileno C3-7, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, X, o -(CR6aR6b)pX-; en donde pes un número entero 1, 2 ó 3; R6a y R6b son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo oalcoxi; y X es -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)O-, -C(O)NR14-, -NR14-, -NR14C(O)NR15-, -C(≥NR14)NR15-,-NR14C(≥NR15)NR16-, -S(O)k-, -S(O)kNR14-, -NR14S(O)kNR15-, -P(O)(OR14)-, o -OP(O)(OR14)-, donde cada R14, R15 yR16 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4,heteroarilo, o heterociclilo; y cada k es independientemente un número entero 1 ó 2;

Q1 es -O-, -N(R7)-, -C(R18R19)-, o -CR17(NR18R19)-; en donde:

cada R17 y R18 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo, o heterociclilo; y

cada R19 es independientemente -R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)NR21R22, -C(≥NR20)NR21R22, o -S(O)kR20; dondecada R20, R21 y R22 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, ariloC6-4, heteroarilo o heterociclilo; o R21 y R22 junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo; oR18 y R19 junto con el átomo de C o N al que están unidos forman cicloalquilo C3-7 o heterociclilo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/000688.

Solicitante: IDENIX PHARMACEUTICALS, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 320 Bent Street, Floor 4 Cambridge, MA 02141 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: LEROY, FREDERIC, ALEXANDRE,FRANCOIS-RENE, SURLERAUX,Dominique, PARSY,CHRISTOPHE CLAUDE, DEROCK,MICHEL.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/407 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con sistemas heterocíclicos, p. ej. ketorolac, fisostigmina.
  • A61P31/14 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › para virus ARN.
  • C07D487/08 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas puenteados.

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Fragmento de la descripción:

Inhibidores de serina proteasa macrocíclicos En la presente memoria se proporcionan compuestos inhibidores de serina proteasa macrocíclicos y composiciones farmacéuticas que comprende los compuestos. También se proporcionan compuestos para usar en el tratamiento de una infección por el VHC en un hospedante que lo necesite.

Se sabe que el virus de la hepatitis C (VHC) causa al menos 80% de la hepatitis postransfusional y una proporción sustancial de hepatitis aguda esporádica (Houghton et al., Science 1989, 244, 362-364; Thomas, Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2000, 25-41) . La evidencia preliminar también implica al VHC en muchos casos de hepatitis crónica "idiopática", cirrosis "criptogénica" y probablemente carcinoma hepatocelular no relacionado con otros virus de la hepatitis, tales como el virus de la hepatitis B (Di Besceglie et al., Scientific American, 1999, October, 8085; Boyer et al., J. Hepatol. 2000, 32, 98-112) .

El VHC es un virus con envuelta que contiene un genoma de ARN monocatenario de sentido positivo de aproximadamente 9, 4 kb (Kato et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9524-9528; Kato, Acta Medica Okayama, 2001, 55, 133-159) . El genoma vírico consiste en una región no traducida (UTR) 5', un marco de lectura abierto largo que codifica un precursor de poliproteína de aproximadamente 3011 aminoácidos, una UTR 3' corta. La UTR 5' es la parte más altamente conservada del genoma del VHC y es importante para el inicio y el control de la traducción de la poliproteína. La traducción del genoma del VHC se inicia por un mecanismo independiente de cap conocido como una entrada interna al ribosoma. Este mecanismo implica la unión de los ribosomas a un secuencia de ARN conocida como el sitio interno de entrada al ribosoma (IRES) . Recientemente se ha determinado que una estructura de pseudonudo de ARN es un elemento estructural esencial del IRES del VHC. Las proteínas estructuras víricas incluyen una proteína del centro de la nucleocápsida (C) y dos glucoproteínas de la envuelta, E1 y E2. El VHC también codifica dos proteasas, una metaloproteasa dependiente de cinc codificada por la región NS2-NS3 y una serina proteasa codificada en la región NS3. Estas proteasas son necesarias para la escisión de regiones específicas de la poliproteína precursora en péptidos maduros. La mitad carboxílica de la proteína no estructural 5, NS5B, contiene la ARN polimerasa dependiente de ARN. La función de las demás proteínas no estructurales, NS4A y NS4B, y la de NS5A (la mitad amino terminal de la proteína no estructural 5) siguen siendo desconocidas.

El documento WO 2007/014926 describe determinados compuestos macrocíclicos que se dice que son inhibidores del VHC.

Actualmente, la terapia más eficaz para el VHC usa una combinación de interferón alfa y ribavirina, que conduce a eficacia sostenida en aproximadamente 40% de los pacientes (Poynard et al., Lancet 1998, 352, 1426-1432) . Resultados clínicos recientes demuestran que el interferón alfa pegilado es superior al interferón alfa sin modificar como monoterapia. Sin embargo, incluso con regímenes terapéuticos experimentales que implican combinaciones de interferón alfa pegilado y ribavirina, una fracción sustancial de los pacientes no tienen una reducción sostenida de la carga vírica (Manns et al, Lancet 2001, 358, 958-965; Fried et al., N. Engl. J. Med. 2002, 347, 975982; Hadziyannis et al., Ann. Intern. Med 2004, 140, 346-355) . Por lo tanto, existe una necesidad clara y no satisfecha de desarrollar productos terapéuticos eficaces para el tratamiento de la infección por el VHC.

En la presente memoria se proporcionan compuestos inhibidores de serina proteasa macrocíclicos y composiciones farmacéuticas que comprende los compuestos. También se proporcionan compuestos para usar en el tratamiento de una infección por el VHC en un hospedante que lo necesite.

En una realización, se proporciona en la presente memoria un compuesto de fórmula I:

o un enantiómero individual, una mezcla racémica o una mezcla de diastereoisómeros del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable;

en donde:

R5 es -OH, -NR8R9, -NHS (O) 2R8, -NHS (O) 2NR8R9, NHC (O) R8, -NHC (O) NR8R9, -C (O) R9, o -C (O) NR8R9; en donde:

cada R8 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo, (alquil C1-6) - (cicloalquileno C3-7) , -CH2NR8aR8b, -CH (R8c) NR8aR8b, -CHR8cCHR8dNR8aR8b, o -CH2CR8cR8dNR8aR8b, en donde:

cada R8a, R8c, y R8d es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo, o (aril C6-14) - (alquileno C1-6) ; y

cada R8b es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo, -S (O) kR11, -S (O) kNR11R12, -C (O) R11, -C (O) OR11, -C (O) NR11R12, o -C (=NR13) NR11R12; en donde cada R11, R12, y R13 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, o heterociclilo; o R11 y R12 junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo; o R8a y R8b junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo; y

cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, o heterociclilo; o R8 y R9 junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo;

R6 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, o heterociclilo;

L es un enlace, alquileno C1-6, cicloalquileno C3-7, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, X, o - (CR6aR6b) pX-; en donde p es un número entero 1, 2 ó 3; R6a y R6b son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, o alcoxi; y X es -O-, -C (O) -, -C (O) O-, -OC (O) O-, -C (O) NR14-, -C (=NR14) NR15-, -NR14-, -NR14C (O) NR15-, -NR14C (=NR15) NR16-, -NR14S (O) kNR11-, -S (O) k-, -S (O) kNR14-, -P (O) (OR14) -, o -OP (O) (OR14) -, donde cada R14, R15 y

R16

es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, o heterociclilo;

Q1 es -O-, -N (R17) -, -C (R18R19) -, o -CR17 (NR18R19) -; en donde:

cada R17 y R18 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C614, heteroarilo, o heterociclilo; y

cada R19 es independientemente -R20, -C (O) R20, -C (O) OR20, -C (O) NR21R22, -C (=NR20) NR21R22 o -S (O) kR20; donde cada R20, R21 y R22 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo; o R21 y R22 junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo; o R18 y R19 junto con el átomo de C o N al que están unidos forman cicloalquilo C3-7 o heterociclilo;

Q2 es alquileno C3-9, alquenileno C3-9 o alquinileno C3-9, conteniendo cada uno opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos en la cadena, independientemente seleccionado de O, N, y S; y

cada k es independientemente un número entero 1 ó 2;

en donde cada alquilo, alquileno, alquenilo, alquenileno, alquinilo, alquinileno, arilo, cicloalquilo, cicloalquileno, heterociclilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos, cada uno independientemente seleccionado de ciano, halógeno o nitro; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más, en una realización, con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes Q; o -C (O) Ra, -C (O) ORa, -C (O) NRbRc, -C (NR8) NRbRc, -ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) NRbRc, -OC (=NRa) NRbRc, -OS (O) Ra, -OS (O) 2Ra, -OS (O) NRbRc, -OS (O) 2NRbRc, -NRbRc, -NRaC (O) Rb, -NRaC (O) ORb, -NRaC (O) NRbRc, -NRaC (=NRd) NRbRc, -NRaS (O) Rb, -NRaS (O) 2Rb, -NRaS (O) NRbRc, -NRaS (O) 2NRc, -SRa, -S (O) Ra, o -S (O) 2Ra; en donde cada Ra, Rb, Rc y Rd es independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más, en una realización, con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes Q; o Rb y Rc junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más, en una realización, con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes Q;

en donde cada Q se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciano, halógeno o nitro; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo; o -C (O) Re, -C (O) ORe, -C (O) NRfRg, -C (NRe)... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula 1:

o un enantiómero individual, una mezcla racémica o una mezcla de diastereoisómeros del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable;

en donde:

R5 es -OH, -NR8R9, -NHS (O) 2R8, -NHS (O) 2NR8R9, -NHC (O) R8, -NHC (O) NR8R9, -C (O) R9, o -C (O) NR8R9; en donde:

cada R8 es independientemente hidrógeno alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo, heterociclilo, (alquil C1-6) - (cicloalquileno C3-7) , -CH2NR8aR8b, -CH (R8c) NR8aR8b, -CHR8cCHR8dNR8aR8b, o -CH2CR8cR8dR8aR8b, en donde:

cada R8a, R8c, y R8d es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo, heterociclilo, o (aril C6-14) - (alquileno C1-6) ; y

cada R8b es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo, heterociclilo, -S (O) kR11, -S (O) kNR11R12, -C (O) R11, -C (O) OR11, -C (O) NR11R12, o -C (=NR13) NR11R12; en donde cada R11, R12, y R13 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo, o heterociclilo; o R11 y R12 junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo; o R8a y R8b junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo; y

cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo, o heterociclilo; o R8 y R9 junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo;

R6 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo, o heterociclilo;

L es un enlace, alquileno C1-6, cicloalquileno C3-7, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, X, o - (CR6aR6b) pX-; en donde p es un número entero 1, 2 ó 3; R6a y R6b son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo o alcoxi; y X es -O-, -C (O) -, -C (O) O-, -OC (O) O-, -C (O) NR14-, -NR14-, -NR14C (O) NR15-, -C (=NR14) NR15-, -NR14C (=NR15) NR16-, -S (O) k-, -S (O) kNR14-, -NR14S (O) kNR15-, -P (O) (OR14) -, o -OP (O) (OR14) -, donde cada R14, R15 y

R16

es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo, o heterociclilo; y cada k es independientemente un número entero 1 ó 2;

Q1 es -O-, -N (R7) -, -C (R18R19) -, o -CR17 (NR18R19) -; en donde:

cada R17 y R18 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C64, heteroarilo, o heterociclilo; y

cada R19 es independientemente -R20, -C (O) R20, -C (O) OR20, -C (O) NR21R22, -C (=NR20) NR21R22, o -S (O) kR20; donde cada R20, R21 y R22 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo o heterociclilo; o R21 y R22 junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo; o R18 y R19 junto con el átomo de C o N al que están unidos forman cicloalquilo C3-7 o heterociclilo;

Q2 es alquileno C3-9, alquenileno C3-9 o alquinileno C3-9, conteniendo cada uno opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos en la cadena, independientemente seleccionado de O, N y S; y

cada k es independientemente un número entero 1 ó 2;

en donde cada alquilo, alquileno, alquenilo, alquenileno, alquinilo, alquinileno, arilo, cicloalquilo, cicloalquileno, heterociclilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos, cada uno independientemente seleccionado de ciano, halógeno o nitro; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o -C (O) Ra, -C (O) ORa, -C (O) NRbRc, -C (NRa) NRbRc, -ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) NRbRc, -OC (=NRa) NRbRc, -OS (O) Ra, -OS (O) 2Ra, -OS (O) NRbRc, -OS (O) 2NRbRc, -NRbRc, -NRaC (O) Rb, -NRaC (O) ORb, -NRaC (O) NRbRc, -NRaC (=NRd) NRbRc, -NRaS (O) Rb, -NRaS (O) 2Rb, -NRaS (O) NRbRc, -NRaS (O) 2NRbRc, -SRa, -S (O) Ra o -S (O) 2Ra; en donde cada Ra, Rb, Rc, y Rd es independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o Rb y Rc junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q;

en donde cada Q se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciano, halógeno, o nitro; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo o heterociclilo; o -C (O) Re, -C (O) ORe, -C (O) NRfRg, -C (NRe) NRfRg, -ORe, -OC (O) Re, -OC (O) ORe, -OC (O) NRfRg, -OC (=NRe) NRfRg, -OS (O) Re, -OS (O) 2Re, -OS (O) NRfRg, -OS (O) 2NRfRg, -NRfRg, -NReC (O) Rf, -NReC (O) ORf, -NReC (O) NRfRg, -NReC (=NRh) NRfRg, -NReS (O) Rf, -NReS (O) 2Rf, -NReS (O) NRfRg, -NReS (O) 2NRfRg, -SRe, -S (O) Re, o -S (O) 2Re; en donde cada Re, Rf, Rg y Rh es independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo o heterociclilo; o Rf y Rg junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura de fórmula II:

en donde:

R30 es hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo o (alquil C1-6) - (cicloalquileno C3-7) , cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o -CH2NR30aR30b, -CHR30cNR30aR30b, -CHR30cCHR30dNR30aR30b, o -CH2CR30cR30dNR30aR30b, en donde:

cada R30a, R30c y R30d es independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo, o (aril C6-14) - (alquileno C1-6) , cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y

cada R30b es independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; -S (O) kR11, -S (O) kNR11R12, -C (O) R11, -C (O) OR11, -C (O) NR11R12, o -C (=NR13) NR11R12; en donde R11, R12 y R13 son cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o R11 y R12 junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o R30e y R30b junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.

3. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura de fórmula III: en donde:

Z es CR3' o N; y

R2', R3', R5', R6', R7' y R8' son cada uno independientemente:

hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo o nitro;

alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o

-C (O) Ra, -C (O) ORa, -C (O) NRbRc, -C (NRe) NRbRc, -ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) NRbRc, -OC (=NRa) NRbRc, -OS (O) Ra, -OS (O) 2Ra, -OS (O) NRbRc, -OS (O) 2NRbRc, -NRbRc, -NRaC (O) Rb, -NRaC (O) ORb, -NRaC (O) NRbRc,

NRaC (=NRd) NRbRc, NRaS (O) Rb, -NRaS (O) 2Rb, -NRaS (O) NRbRc, -NReS (O) 2NRbRc, -SRa, -S (O) Ra o -S (O) 2Ra; en donde cada Re, Rb, Rc y Rd es independientemente hidrógeno; o alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o Rb y Rc junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.

4. El compuesto de la reivindicación 2, que tiene la estructura de fórmula IV:

en donde Z es CR3' o N; y

R2', R3', R5', R6', R7' y R8' son cada uno independientemente:

hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo o nitro;

alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o -C (O) Ra, -C (O) ORa, -C (O) NRbRc, -C (NRa) NRbRc, -ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) NRbRc, -OC (=NRa) NRbRc, -OS (O) Ra, -OS (O) 2Ra, -OS (O) NRbRc, -OS (O) 2NRbRc, -NRbRc, -NRaC (O) Rb, -NRaC (O) ORb, -NRaC (O) NRbRc, -NRaC (=NRd) NRbRc, -NR3S (O) Rb, -NRaS (O) 2Rb, -NR3S (O) NRbRc, -NRaS (O) 2NRbRc, -SRa, -S (O) Ra, o -S (O) 2Ra; en donde cada Ra, Rb, Rc y Rd es independientemente hidrógeno; o alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o Rb y

Rc junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.

5. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura de fórmula V:

en donde n es un número entero 0, 1, 2, 3, 4 ó 5. 1.

6. El compuesto de la reivindicación 2, que tiene la estructura de fórmula VI:

en donde n es un número entero 0, 1, 2, 3, 4 ó 5. 7. El compuesto de la reivindicación 3, que tiene la estructura de la fórmula VII:

en donde n es un número entero 0, 1, 2, 3, 4 ó 5. 8. El compuesto de la reivindicación 4, que tiene la estructura de fórmula VIII:

en donde n es un número entero 0, 1, 2, 3, 4 ó 5. 9. El compuesto de la reivindicación 8, que tiene la estructura de fórmula IX:

10. El compuesto de la reivindicación 8, que tiene la estructura de fórmula X:

11. El compuesto de la reivindicación 4, seleccionado del grupo que consiste en y sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables; o seleccionado del grupo que consiste en y sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables; o seleccionado del grupo que consiste en y sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables; o seleccionado del grupo que consiste en y sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables;

seleccionado del grupo que consiste en y sales y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables;

en donde el símbolo * indica el punto de unión.

12. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, que además comprende un segundo agente antivírico, en donde opcionalmente el segundo agente antivírico se selecciona del grupo que consiste en interferón, ribavirina, una interleuquina, un inhibidor de la proteasa NS3, un inhibidor de la cisteína proteasa, una fenantrenoquinona, una tiazolidina, una benzanilida, un inhibidor de helicasa, un inhibidor de polimerasa, un análogo de nucleótido, una gliotoxina, una cerulenina, un fosforotioato de oligodesoxinucleótido antisentido, un inhibidor de la traducción dependiente de IRES, y una ribozima, en donde opcionalmente el interferón se selecciona del grupo que consiste en interferón alfa 2a pegilado, interferón alfacon-1, interferón natural, albuferón, interferón beta-1a, interferón omega, interferón alfa, interferón gamma, interferón tau, interferón delta e interferón gamma-1b.

14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 12 ó 13, para usar en el tratamiento o prevención de una infección por el VHC; o para usar en el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de una enfermedad o trastorno hepático asociado con una infección por el VHC.

15. El compuesto o la composición farmacéutica para usar de la reivindicación 14, preparada para administrar con un segundo agente antivírico, en combinación o alternado, en donde opcionalmente el segundo agente antivírico se selecciona del grupo que consiste en interferón, ribavirina, amantadina, una interleuquina, un inhibidor de la proteasa NS3, un inhibidor de la cisteína proteasa, una fenantrenoquinona, una tiazolidina, una benzanilida, un inhibidor de helicasa, un inhibidor de polimerasa, un análogo de nucleótido, una gliotoxina, una cerulenina, un fosforotioato de oligodesoxinucleótido antisentido, un inhibidor de la traducción dependiente de IRES, y una ribozima, en donde opcionalmente el interferón se selecciona del grupo que consiste en interferón alfa 2a pegilado, interferón alfacon-1, interferón natural, albuferón, interferón beta-1a, interferón omega, interferón alfa, interferón gamma, interferón tau, interferón delta e interferón gamma-1b.

16. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o la composición farmacéutica de la reivindicación 12 ó 13, para usar en la inhibición de la replicación de un virus; o para usar en la inhibición de la actividad de una serina proteasa, en donde opcionalmente la serina proteasa es una proteasa NS3 del VHC.


 

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