INHIBIDORES IV DE POLIMERASA DE FOSFADIAZINA HCV.

Un compuesto de Fórmula IV': **Fórmula** o enantiómero individual,

una mezcla de un par enantiomérico, un diastereómero individual, una mezcla de diastereómeros, o cualquier forma tautomérica de los mismos; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: R1 es H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -NR10SO2R8, -OR8, -NR8R9, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -C(O)OR8, arilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilalquilo, sulfonilo o heteroarilo; R4 es H, alquilo, aril-CH2-, -NR8R9, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -C(O)OR8, sulfonilo, arilo, arilalquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilalquilo o heteroarilo; R4' es H, alquilo, aril-CH2- -NR8R9, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -C(O)OR8, sulfonilo, arilo, arilalquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilalquilo o heteroarilo; R5 es H, halógeno, -NR10SO2R8, -OR8, -NR8R9, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -C(O)OR8, alquilo, arilo, o heteroarilo, o R4 y R5 juntos forman una parte un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros; R6 es H, halógeno, -NR10SO2R8, -OR8, -NR8R9, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -C(O)OR8, alquilo, arilo o heteroarilo, o R5 y R6 juntos forman una parte de un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-8 miembros; R5' es H, halógeno, ciano, nitro, -NR10SO2R8, -OR8, -NR8R9, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -C(O)OR8, alquilo, arilo, heteroarilo, -NR8R10, alquenilo o alquinilo; R6' es H, halógeno, ciano, nitro, -NR10SO2R8, -OR8, -NR8R9, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -C(O)OR8, alquilo, arilo o heteroarilo, o R5' y R6' juntos forman una parte de un anillo cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo de 3-8 miembros; R12 es F, -OR8, -SR8, -NR8R9, alquilo o arilo; cada R8 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo, alquil C1-6-cicloalquileno C3-7 o alquil C1-10-siloxilo; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo; R8 y R9 junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo; cada R10 es independientemente H, alquilo, arilo, sulfonilo, C(O)R8, C(O)OR8 o C(O)NR8R9; y cada Y es independientemente O o S, donde cada alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, sulfonilo o alquilcicloalquilo está opcionalmente sustituido

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/010225.

Solicitante: IDENIX PHARMACEUTICALS, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 60 HAMPSHIRE STREET CAMBRIDGE, MA 02139 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: PAPARIN,JEAN-LAURENT, DOUSSON,CYRIL, ROLAND,ARLENE, SURLERAUX,Dominique, PIERRA,Claire.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 28 de Agosto de 2008.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07F9/6584C

Clasificación PCT:

  • A61K31/675 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen el nitrógeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. fosfato de piridoxal.
  • A61P31/12 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Antivirales.
  • C07F9/6584 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 9/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 5 o 15 del sistema periódico. › que tienen un átomo de fósforo como heteroátomo del ciclo.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2367550_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

En la presente memoria se proporcionan compuestos inhibidores de polimerasa de fosfadiazina, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y procesos de preparación de los mismos. También se proporciona su uso para el tratamiento de una infección de HCV en un huésped en necesidad del mismo. Se sabe que el virus de la hepatitis C (HCV) causa al menos un 80% de hepatitis de post-transfusión y una proporción substancial de hepatitis aguda esporádica (Houghton y col., Science 1989, 244, 362-364; Thomas, Curr. Top. Microbiol. (mmunol. 2000, 25-41). Pruebas preliminares también implican al HCV en muchos casos de hepatitis crónica "idiopática", cirrosis "criptogénica" y probablemente carcinoma hepatocelular no relacionado con otros virus de hepatitis, tales como virus de la hepatitis B (Di Besceglie y col., Scientific American, 1999, octubre, 80-85; Boyer y col., J. Hepatol. 2000, 32, 98-112). HCV es un virus envuelto que contiene un genoma de ARN de una sola hebra de sentido positivo de aproximadamente 9,4 kb (Kato y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9524-9528; Kato, Acta Medica Okayama, 2001, 55, 133-159). El genoma viral consiste de una región no trasladada (UTR) 5', un marco de lectura abierta largo que codifica un precursor de poliproteína de aproximadamente 3011 aminoácidos, y un UTR 3' corto. El UTR 5' es la parte más conservada del genoma de HCV y es importante para el inicio y control de traducción de poliproteína. La traducción del genoma de HCV se inicia mediante un mecanismo cap independiente conocido como entrada de ribosoma interna. Este mecanismo implica la unión de ribosomas a una secuencia de ARN conocida como el sitio de entrada de ribosoma interna (IRES). Recientemente se ha determinado que una estructura de peseudonudo de ARN es un elemento estructural esencial del IRES de HCV. Las proteínas estructurales virales incluyen una proteína de núcleo de nucleocápsido (C) y dos glicoproteínas de envoltura, E1 y E2. El HCV también codifica dos proteinasas, una metaloproteinasa dependiente de cinc codificada por la región NS2-NS3 y una serina proteinasa codificada en la región NS3. Estas proteinasas se requieren para la escisión de regiones específicas de la poliproteína precursora en péptidos maduros. La mitad del carboxilo de proteína no estructural 5, NS5B, contiene polimerasa de ARN dependiente de ARN. La función de las proteínas no estructurales restantes, NS4A y NS4B, y aquella de NS5A (la mitad amino-terminal de proteína 5 no estructural) permanecen desconocidas. Actualmente, la terapia de HCV más eficaz emplea una combinación de interferón alfa y ribavirina, que conduce a una eficacia sostenida en aproximadamente un 40% de pacientes (Poynard y col., Lancet 1998, 352, 1426-1432). Los resultados clínicos recientes demuestran que el interferón alfa pegilado es superior al interferón alfa no modificado como monoterapia. Sin embargo, incluso con regímenes terapéuticos experimentales que involucran combinaciones de interferón alfa pegilado y ribavirina, una fracción sustancial de pacientes no tienen una reducción sostenida en la carga viral (Manns y col., Lancet 2001, 358, 958-965; Fried y col., N. Engl. J. Med. 2002, 347, 975­ 982; Hadziyannis y col., Ann. Intern. Med. 2004, 140, 346-355). Además, la investigación muestra que el uso de interferón pegilado y ribavirina para tratar pacientes con HCV puede ocasionar efectos secundarios significativos, tales como alopecia, anorexia, depresión, fatiga, mialgia, náuseas y prurito (Ward y col., American Family Physician. 2005, Vol. 72, No. 4; Al-Huthail, The Saudi Journal of Gastroenterology, 2006, Vol. 12, Nº 2, 59-67). La pérdida de peso severa también se indica como un efecto secundario en la terapia basada en interferón en combinación con ribavirina (Bani-Sadr y col., Journal of Viral Hepatitis, 2008, 15(4): 255-260). De esta manera, existe una necesidad clara y no cumplida de desarrollar productos terapéuticos eficaces para el tratamiento de infección de HCV. El documento EP-A-1 634 886 se refiere a ciertos profármacos de fosforamidato cíclico y su uso en la mejora de la biodisponiblidad. En la presente memoria se proporcionan compuestos inhibidores de polimerasa de fosfadiazina, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y procesos de preparación de los mismos. También se proporciona el uso de los compuestos para el tratamiento de una infección de HCV en un huésped en necesidad del mismo. En un aspecto, en la presente memoria se proporciona un compuesto de Fórmula IV': 2 o un enantiómero individual, una mezcla de un par enantiomérico, un diastereómero individual, una mezcla de diastereómeros, o cualquier forma tautomérica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en la que: 5 R 1 es H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, halógeno, -NR 10 SO2R 8 , -OR 8 , -NR 8 R 9 , -C((O)R 8 , -C(O)NR 8 R 9 , C(O)OR 8 , arilo, arilalquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclialquilo, sulfonilo o heteroarilo; R 4 es H, alquilo, aril-CH2-, -NR 8 R 9 , -C(O),R 8 , -C(O)NR 9 R 9 , -C(O)OR 8 , sulfonilo, arilo, arilalquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclialquilo o heteroarilo; R 4' es H, alquilo, aril-CH2-; -NR 8 R 9 , -C(O)R 8 , -C(O)NR 8 R 9 , -C(O)OR 8 , sulfonilo, arilo, arilalquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclialquilo o heteroarilo; R 5 es H, halógeno, -NR 10 SO2R 8 , -OR 8 , -NR 8 R 9 , -C(O)R 8 , -C(O)NR 8 R 9 , -C(O)OR 8 , alquilo, arilo o heteroarilo, o R 4 y 15 R 5 juntos forman parte de un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros; R 6 es H, halógeno, -NR 10 SO2R 8 , -OR 8 , -NR 8 R 9 , -C(O)R 8 , -C(O)NR 8 R 9 , -C(O)OR 8 , alquilo, arilo o heteroarilo, o R 5 y R 6 juntos forman una parte de un anillo de cicloalquilo; o heterocicloalquilo de 3-8 miembros; R 5' 20 es H, halógeno, ciano, nitro, -NR 10 SO2R 8 , -OR 8 , -NR 8 R 9 , -C(O)R 8 , -C(O)NR 8 R 9 , -C(O)OR 8 , alquilo, arilo, heteroarilo, -NR 8 R 10 , alquenilo o alquinilo; R 6' es H, halógeno, ciano, nitro, -NR 10 SO2R 8 , -OR 8 , -NR 8 R 9 , -C(O)R 8 , -C(O)NR 8 R 9 , -C(O)OR 8 , alquilo, arilo o heteroarilo; R 5' y R 6' juntos forman una parte de un anillo cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo de 3-8 25 miembros; R 12 es F, -OR 8 , -SR 8 , -NR 8 R 9 , alquilo o arilo; cada R 8 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, 30 heteroarilo, heterociclilo, alquil C1-6-cicloalquileno C3-7, o alquil C1-10-siloxilo; cada R 9 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo de C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo; o R 8 y R 9 - junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo; 35 cada R 10 es independientemente H, alquilo, arilo, sulfonilo, C(O)R 8 , C(O)OR 8 o C(O)NR 8 R 9 ; y cada Y es independientemente O o S, en la que cada alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, sulfonilo o alquil­ 40 cicloalquilo está opcionalmente substituido. En otro aspecto, en la presente memoria se proporciona un compuesto de Fórmula IV: o un enantiómero individual, una mezcla de un par enantiomérico, un diastereómero individual, una mezcla de diastereómeros, o cualquier forma tautomérica de los mismos; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que 50 R 1 es H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, halógeno, -NR 10 SO2R 8 , -OR 8 , -NR 8 R 9 , -C(O)R 8 , -C(O)NR 8 R 9 , -C(O)OR 8 , arilo, arilaquilo, alquenilo, alquinilo, heterocicloalquilo, sulfonilo o heteroarilo; ES 2 367 550 T3 R 5 es independientemente H, halógeno, -NR 10 SO2R 8 , -OR 8 , -NR 8 R 9 , -C(O)R 8 , -C(O)NR 8 R 9 , -C(O)OR 8 , alquilo, arilo o heteroarilo; o R 6 es independientemente H, halógeno, -NR 10 SO2R 8 , -OR 8 , -NR 8 R 9 , -C(O)R 8 , -C(O)NR 8 R 9 , -C(O)OR 8 , alquilo, arilo o heteroarilo, o R 5 y R 6 juntos forman una parte de un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-8 miembros; 3 R 12 es F, -OR 8 , -SR 8 , -NR 8 R 9 , alquilo o arilo; cada R 14 es independientemente H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, ciano, nitro, OH, -NR 10 SO2R 8, -OR 8 , -NR 8 R 9 , -C(O)R 8 , C(O)NR 8 R 9 , -OCH2C(O)NR 8 R 9 , -C(O)OR 8 , -O-(hidroxialquilo C1-C6), -O­ 5 (alcoxi C1-C6), -O-(alquileno C1-C6)-ciano, -O-(alquileno C1-C6)-C(O)R 9' , -OCHR 9 'C(O)O-R 8 , -OCHR 9' C(O)NHOH, -O­ (alquil C1-C6)-C(O)NR 8 R 9 , -O-(alquileno C1-C6)-NR 9 C(O)R 8 , -O-(alquileno C1-C6)-NR 9' C(O)OR 8 , -O-(alquileno C1-C6)­ NR 9' C(O)NR 8 R 9 , -OCHR 9' C(O)NR 8 R 9 , -O-(alquileno C1-C6)S(O)R 9' , -O-(alquil C1-C6)-S(O)2R 9' , -O-(alquileno C1-C6)­ S(O)2NR 8 R 9 , -O-(alquileno C1-C6)-NR 9' S(O)2NR 8 R 9 , -O-(alquileno C1-C6)-NR 9 S(O)2R 8 -O-(alquileno C1-C6)-S(O)2R 9' ­ O-(alquileno C1-C6)-NR 8 R 9 , -(alquileno C1-C6)-S(O)2R 8 , -(alquileno C1-C6)-S(O)2NR 8 R 9... 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Reivindicaciones:

o enantiómero individual, una mezcla de un par enantiomérico, un diastereómero individual, una mezcla de diastereómeros, o cualquier forma tautomérica de los mismos; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de 10 los mismos, en la que: R 1 es H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -NR 10 SO2R 8 , -OR 8 , -NR 8 R 9 , -C(O)R 8 , -C(O)NR 8 R 9 , -C(O)OR 8 , arilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilalquilo, sulfonilo o heteroarilo; 15 R 4 es H, alquilo, aril-CH2-, -NR 8 R 9 , -C(O)R 8 , -C(O)NR 8 R 9 , -C(O)OR 8 , sulfonilo, arilo, arilalquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilalquilo o heteroarilo; R 4' es H, alquilo, aril-CH2- -NR 8 R 9 , -C(O)R 8 , -C(O)NR 8 R 9 , -C(O)OR 8 , sulfonilo, arilo, arilalquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilalquilo o heteroarilo; R 5 es H, halógeno, -NR 10 SO2R 8 , -OR 8 , -NR 8 R 9 , -C(O)R 8 , -C(O)NR 8 R 9 , -C(O)OR 8 , alquilo, arilo, o heteroarilo, o R 4 y R 5 juntos forman una parte un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros; R 6 es H, halógeno, -NR 10 SO2R 8 , -OR 8 , -NR 8 R 9 , -C(O)R 8 , -C(O)NR 8 R 9 , -C(O)OR 8 , alquilo, arilo o heteroarilo, o R 5 y 25 R 6 juntos forman una parte de un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-8 miembros; R 5' es H, halógeno, ciano, nitro, -NR 10 SO2R 8 , -OR 8 , -NR 8 R 9 , -C(O)R 8 , -C(O)NR 8 R 9 , -C(O)OR 8 , alquilo, arilo, heteroarilo, -NR 8 R 10 , alquenilo o alquinilo; R 6' 30 es H, halógeno, ciano, nitro, -NR 10 SO2R 8 , -OR 8 , -NR 8 R 9 , -C(O)R 8 , -C(O)NR 8 R 9 , -C(O)OR 8 , alquilo, arilo o heteroarilo, o R 5' y R 6' juntos forman una parte de un anillo cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo de 3-8 miembros; R 12 es F, -OR 8 , -SR 8 , -NR 8 R 9 , alquilo o arilo; cada R 8 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo, alquil C1-6-cicloalquileno C3-7 o alquil C1-10-siloxilo; cada R 9 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, 40 heteroarilo o heterociclilo; R 8 y R 9 junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo; cada R 10 es independientemente H, alquilo, arilo, sulfonilo, C(O)R 8 , C(O)OR 8 o C(O)NR 8 R 9 ; y cada Y es independientemente O o S, ES 2 367 550 T3 donde cada alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, sulfonilo o alquilcicloalquilo está opcionalmente sustituido. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que cada par de R 5' y R 6' juntos forma independientemente una parte un 50 anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-8 miembros; o donde cada par de R 5' y R 6' juntos forma independientemente un anillo benzo que tiene la fórmula (A): 152 en la que cada * es un enlace; ES 2 367 550 T3 cada R 14 es independientemente H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, ciano, nitro, OH, -NR 10 SO2R 8, -OR 8 , -NR 8 R 9 , -C(O)R 8 , C(O)NR 8 R 9 , -OCH2C(O)NR 8 R 9 , -C(O)OR 8 , -O-(hidroxialquilo C1-C6), -O­ (alcoxi C1-C6), -O-(alquileno C1-C6)-ciano, -O-(alquileno C1-C6)-C(O)R 9' , -OCHR 9 'C(O)O-R 8 , -OCHR 9' C(O)NHOH, -O­ (alquil C1-C6)-C(O)NR 8 R 9 , -O-(alquileno C1-C6)-NR 9 C(O)R 8 , -O-(alquileno C1-C6)-NR 9' C(O)OR 8 , -O-(alquileno C1-C6)­ NR 9' C(O)NR 8 R 9 , -OCHR 9' C(O)NR 8 R 9 , -O-(alquileno C1-C6)S(O)R 9' , -O-(alquil C1-C6)-S(O)2R 9' , -O-(alquileno C1-C6)­ S(O)2NR 8 R 9 , -O-(alquileno C1-C6)-NR 9' S(O)2NR 8 R 9 , -O-(alquileno C1-C6)-NR 9 S(O)2R 8 -O-(alquileno C1-C6)-S(O)2R 9' ­ O-(alquileno C1-C6)-NR 8 R 9 , -(alquileno C1-C6)-S(O)2R 8 , -(alquileno C1-C6)-S(O)2NR 8 R 9 , -(alquileno C1-C6)-S(O)R 8 , ­ (alquileno C1-C6)-C(O)R 8 , -(alquileno C1-C6)-C(O)NR 8 R 9 , -(alquileno C1-C6)-NR 9' C(O)R 9 , -(alquileno C1­ C6)NR 9' S(O)2R 8 , -(alquileno C1-C6)-NR 9' C(O)OR 8 , -(alquileno C1-C6)-NR 9' C(O)NR 8 R 9 , -(alquileno C1-C6)­ NR 9' S(O)2NR 8 R 9 , -(alquileno C1-C6)-C(O)OR 8 , -(alquileno C1-C6)-NR 8 R 9 , -NR 8 C(O)R 9 , -NR 9 S(O)2NR 8 R 9 , ­ NR 9' S(O)2NR 8 R 10 , -S(O)R 9' , -S(O)2R 9' o -S(O)2NR 8 R 9 ; cada R 9' es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo 6-14, heteroarilo o heterociclilo; y n es un número entero de 1 a 4; o en el que cada par de R 5 y R 6 juntos independientemente forma una parte de un anillo cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo de 3-8 miembros; o en el que el compuesto de Fórmula IV' tiene la fórmula I" II": donde cada A es independientemente CR 18 o N; cada A' es independientemente CR 15 R 16 , NR 17 , N, CR 15 , N-óxido, N-OR 8 -, S o O; o cada R 15 es independientemente un enlace, H, halógeno, -NR 10 SO2R 8 , -( alquileno C1-C6)-NR 9' S(O)2NR 8 R 9 , ­ (alquileno C1-C6)-NR 9' S(O)2NR8R10, -(alquileno C1-C6)-NR 9' S(O)2R 8 , -OR 8 , -NR 8 R 9 , -C(O)R 8 , -C(O)NR 8 R 9 , ­ C(O)OR 8 , alquilo, arilo o heteroarilo; R 16 es un enlace, H, halógeno, -NR 10 SO2R 8 , -(alquilo C1-C6)-NR 9' S(O)2NR 8 R 9 , -(alquil C1-C6)-NR 9' S(O)2NR 8 R 10 , ­ (alquil C1-C6)-NR 9' S(O)2R 8 , -OR 8 , -NR 8 R 9 , -C(O)R 8 , -C(O)NR 8 R 9 , -C(O)OR 8 , alquilo, arilo o heteroarilo; R 17 es un enlace, H, alquilo, aril-CH2- -NR 8 R 9 , -C(O)R 8 , -C(O)NR 8 R 9 , -C(O)OR 8 , sulfonilo, arilo, arilalquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilalquilo o heteroarilo; m es independientemente un número entero de 1 a 3; R 18 es un enlace, H, halógeno, NR 10 SO2R 8 , -alquileno C1-C6)-NR 9' S(O)2NR 8 R 9 , -(alquileno C1-C6)-NR 9' S(O)2NR 8 R 10 , ­ (alquileno C1-C6)-NR 9' S(O)2R 8 , -OR 8 , -NR 8 R 9 , -C(O)R 8 , -C(O)NR 8 R 9 , -C(O)OR 8 , alquilo, arilo o heteroarilo; y Z tiene la siguiente estructura: 153 3. Un compuesto de Fórmula IV: o un enantiómero individual, una mezcla de un par enantiomérico, un diastereómero individual, una mezcla de diastereómeros, o cualquier forma tautomérica de los mismos; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R 1 es H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -NR 10 SO2R 8 , -OR 8 , -NR 8 R 9 , -C(O)R 8 , -C(O)NR 8 R 9 , -C(O)OR 8 , arilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilalquilo, sulfonilo o heteroarilo; R 5 es H, halógeno, -NR 10 SO2R 8 , -OR 8 , -NR 8 R 9 , -C(O)R 8 , -C(O)NR 8 R 9 , -C(O)OR 8 , alquilo, arilo, o heteroarilo; R 6 es H, halógeno, -NR 10 SO2R 8 , -OR 8 , -NR 8 R 9 , -C(O)R 8 , -C(O)NR 8 R 9 , -C(O)OR 8 , alquilo, arilo o heteroarilo, o R 5 y R 6 juntos forman una parte de un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-8 miembros; R 12 es F, -OR 8 , -SR 8 , -NR 8 R 9 , alquilo o arilo; ES 2 367 550 T3 cada R 14 es independientemente H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, ciano, nitro, OH, -NR 10 SO2R 8, -OR 8 , -NR 8 R 9 , -C(O)R 8 , C(O)NR 8 R 9 , -OCH2C(O)NR 8 R 9 , -C(O)OR 8 , -O-(hidroxialquilo C1-C6), -O­ (alcoxi C1-C6), -O-(alquileno C1-C6)-ciano, -O-(alquileno C1-C6)-C(O)R 9' , -OCHR 9 'C(O)O-R 8 , -OCHR 9' C(O)NHOH, -O­ (alquil C1-C6)-C(O)NR 8 R 9 , -O-(alquileno C1-C6)-NR 9 C(O)R 8 , -O-(alquileno C1-C6)-NR 9' C(O)OR 8 , -O-(alquileno C1-C6)­ NR 9' C(O)NR 8 R 9 , -OCHR 9' C(O)NR 8 R 9 , -O-(alquileno C1-C6)S(O)R 9' , -O-(alquil C1-C6)-S(O)2R 9' , -O-(alquileno C1-C6)­ S(O)2NR 8 R 9 , -O-(alquileno C1-C6)-NR 9' S(O)2NR 8 R 9 , -O-(alquileno C1-C6)-NR 9 S(O)2R 8 -O-(alquileno C1-C6)-S(O)2R 9' ­ O-(alquileno C1-C6)-NR 8 R 9 , -(alquileno C1-C6)-S(O)2R 8 , -(alquileno C1-C6)-S(O)2NR 8 R 9 , -(alquileno C1-C6)-S(O)R 8 , ­ (alquileno C1-C6)-C(O)R 8 , -(alquileno C1-C6)-C(O)NR 8 R 9 , -(alquileno C1-C6)-NR 9' C(O)R 9 , -(alquileno C1­ C6)NR 9' S(O)2R 8 , -(alquileno C1-C6)-NR 9' C(O)OR 8 , -(alquileno C1-C6)-NR 9' C(O)NR 8 R 9 , -(alquileno C1-C6)­ NR 9' S(O)2NR 8 R 9 , -(alquileno C1-C6)-C(O)OR 8 , -(alquileno C1-C6)-NR 8 R 9 , -NR 8 C(O)R 9 , -NR 9 S(O)2NR 8 R 9 , ­ NR 9' S(O)2NR 8 R 10 , -S(O)R 9' , -S(O)2R 9' o -S(O)2NR 8 R 9 ; n es un número entero de 1 a 4; cada R 8 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo, alquil C1-6-cicloalquileno C3-7 o alquil C1-10-siloxilo; cada R 9 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo; R 8 y R 9 junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo; cada R 9' es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo; R 8 y R 9 junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo; y cada R 10 es independientemente H, alquilo, arilo, sulfonilo, C(O)R 8 , C(O)OR 8 o C(O)NR 8 R 9 , en la que cada alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, sulfonilo o alquilcicloalquilo está opcionalmente sustituido. 4. El compuesto de la reivindicación 3 de acuerdo con la Fórmula IVa: 154 o un enantiómero individual, una mezcla de un par enantiomérico, un diastereómero individual, una mezcla de diastereómeros, o cualquier forma tautomérica de los mismos; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de 5 los mismos. 5. El compuesto de la reivindicación 3 ó 4, en el que el compuesto tiene la estructura de la Fórmula IVa; y/o en la que cada alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo o alquil-cicloalquilo 10 está sin sustituir. 6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 3-5, en el que R 1 es alquilo C1-6 o 3,3-dimetilbutilo; y/or donde R 6 es hidrógeno, halógeno o terc-butilo; y/o donde R 12 es alcoxi C1-6, metoxi, etoxi, NH2 u OH; y/o donde R 14 es hidrógeno o -NHSO2R 8 , opcionalmente donde R 8 es alquilo C1-6 o metilo. 20 7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 3 y 4, donde R 1 es 3,3-dimetilbutilo; R 6 es terc-butilo; R 12 es metoxi, etoxi, fluoro, NH2 u OH; y R 14 es hidrógeno o -NHSO2Me. 8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 3-5 de acuerdo con una de las siguientes fórmulas: ES 2 367 550 T3 ES 2 367 550 T3 9. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquier de las reivindicaciones 1 a 8 y uno o 5 más transportadores farmacéuticamente aceptables. 10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, que comprende adicionalmente un segundo agente antiviral, en el que opcionalmente 10 el segundo agente antiviral se selecciona entre el grupo que consiste en un interferón, ribavirina, una interleucina, un inhibidor de proteasa NS3, un inhibidor de cisteína proteasa, una fenantrenoquinona, una tiazolidina, una benzanilida, un inhibidor de helicasa, un inhibidor de polimerasa, un análogo de nucleótido, un análogo de nucleósido, una gliotoxina, un cerulenina, un oligodesoxinucleótido de fosforotioato antisentido, un inhibidor de la transcripción dependiente de IRES y una ribozima; o el segundo agente antiviral es un interferón; o el segundo agente antiviral es un interferón seleccionado entre el grupo que consiste en interferón alfa 2a pegilado, 156 o ES 2 367 550 T3 interferón alfacon-1, interferón natural, albuferón, interferón beta-1a, interferón omega, interferón alfa, interferón gamma, interferón tau, interferón delta e interferón gamma-1b. 11. La composición farmacéutica de la reivindicación 9 ó 10, en la que la composición está formulada por administración de dosis individuales; y/o en la que la composición se formula en forma de una forma de dosificación oral, parenteral o intravenosa; y/o en la que la composición se formula en forma de una forma de dosificación oral en forma de un comprimido o cápsula; y/o en la que la composición se formula para la administración del compuesto en una dosis de aproximadamente 0,5 miligramos a aproximadamente 1.000 miligramos diarios. 12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11 para su uso en terapia. 13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11 para su uso en el tratamiento o prevención de una infección por HCV; o para su uso en el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de una enfermedad o trastorno del hígado asociado con una infección por HCV. 14. El compuesto o composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 13 formulado para su administración con un segundo agente antiviral, en combinación o de manera alterna, en el que opcionalmente el segundo agente antiviral se selecciona entre el grupo que consiste en un interferón, ribavirina, amantadina, una interleucina, un inhibidor de proteasa NS3, un inhibidor de cisteína proteasa, una fenantrenoquinona, una tiazolidina, una benzanilida, un inhibidor de helicasa, un inhibidor de polimerasa, un análogo de nucleótido, un análogo de nucleósido, una gliotoxina, un cerulenina, un oligodesoxinucleótido de fosforotioato antisentido, un inhibidor de la transcripción dependiente de IRES y una ribozima; o el segundo agente antiviral es un interferón; o el segundo agente antiviral es un interferón seleccionado entre el grupo que consiste en interferón alfa 2a pegilado, interferón alfacon-1, interferón natural, albuferón, interferón beta-1a, interferón omega, interferón alfa, interferón gamma, interferón tau, interferón delta e interferón gamma-1b. 15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11 para su uso en la replicación de inhibición de un virus en un huésped, opcionalmente en el que el huésped es un ser humano. 16. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11 para su uso en la inhibición de la actividad de una polimerasa, opcionalmente en la que la polimerasa es una polimerasa NS5B de HCV. 157

 

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