Procedimiento para la producción de nucleósidos ramificados en 2''.

Procedimiento para la preparación de un compuesto de 2-C-metil-D-ribofuranosa opcionalmente protegido,



que comprende:

(a) hacer reaccionar la D-fructosa con CaO en agua para obtener una 2-C-metil-D-ribónico-γ-lactona;

(b) proteger opcionalmente la 2-C-5 metil-D-ribónico-γ-lactona con un grupo protector para formar la 2,3,5- (protegidos de forma independiente y de forma optativa)-2-C-metil-D-ribónico-γ-lactona;

(c) hacer reaccionar la 2,3,5-(protegidos de forma independiente y de forma optativa)-2-C-metil-D-ribónico-γ- lactona con un agente reductor seleccionado del grupo que consiste en Red-Al, NaHTe, SmI2, H2 y un catalizador de Pd-fosfina, y LiAl(OtBu)3H para reducir la lactona a un grupo hidroxilo, y formar un compuesto de 2,3,5- (protegidos de forma independiente y de forma optativa)-2-C-metil-D-ribofuranosa; y

(d) proteger opcionalmente el compuesto de 2,3,5-(protegidos de forma independiente y de forma optativa)-2-Cmetil- D-ribofuranosa con un grupo protector para formar la 1,2,3,5-(protegidos de forma independiente y de forma optativa)-2-C-metil-β-D-ribofuranosa.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E11156072.

Solicitante: IDENIX PHARMACEUTICALS, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 320 Bent Street, Floor 4 Cambridge, MA 02141 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: STORER, RICHARD, MOUSSA,ADEL, CHAUDHURI,NARAYAN, WALIGORA,FRANK.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/7072 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo dos grupos oxo unidos directamente al ciclo de pirimidina, p. ej. uridina, ácido uridílico, timidina, zidovudina.
  • C07H1/00 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › Procesos para la preparación de derivados de azúcar.
  • C07H19/00 C07H […] › Compuestos que contienen un heterociclo que comparten un heteroátomo del ciclo con un radical sacárido; Nucleósidos; Mononucleótidos; Sus anhidro-derivados.
  • C07H19/048 C07H […] › C07H 19/00 Compuestos que contienen un heterociclo que comparten un heteroátomo del ciclo con un radical sacárido; Nucleósidos; Mononucleótidos; Sus anhidro-derivados. › Radicales piridina.
  • C07H19/06 C07H 19/00 […] › Radicales de pirimidina.
  • C07H19/067 C07H 19/00 […] › con un ribosilo como radical sacárido.
  • C07H19/16 C07H 19/00 […] › Radicales de purina.
  • C07H19/22 C07H 19/00 […] › Radicales de pteridina.
  • C07H7/02 C07H […] › C07H 7/00 Compuestos que contienen radicales no sacárido unidos a radicales sacáridos por un enlace carbono-carbono. › Radicales acíclicos.

PDF original: ES-2470771_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Procedimiento para la producciïn de nucleïsidos ramificados en 2'

Campo de la invenciïn Esta invenciïn es un procedimiento para preparar compuestos anïlogos de azïcares que tienen grupos sustituyentes para proteger el oxïgeno y, en particular, la 2, 3, 5- (hidroxilos independiente y opcionalmente protegidos) -2-C-metil-β-D-ribofuranosa y la 2, 3, 5- (hidroxilos independiente y opcionalmente protegidos) -2-C-metil-Dribonico-γ-lactona. Esta invenciïn incluye ademïs un procedimiento para preparar nucleïsidos y, en particular, la 3', 5'- (hidroxilos independiente y opcionalmente protegidos) -2'-C-metil-β-D-citidina, opcionalmente mediante el uso del azïcar preparado con los procedimientos presentados en la presente memoria y, especïficamente, la sïntesis de profïrmacos de compuestos farmacïuticos. Mïs en particular, se describe la sïntesis de compuestos que sirven de profïrmacos para la administraciïn de compuestos antivïricos procedentes de anïlogos nucleosïdicos y nucleotïdicos y, en particular, el ïster 3'-O-valinïlico de la 2'-C-metil-β-D-citidina.

Antecedentes de la invenciïn Un compuesto intermedio clave para la preparaciïn de anïlogos de azïcares que se utilizan en la sïntesis de los nucleïsidos y las vitaminas es la 2-C-metil-D-ribonolactona. Ya en 1880, Scheibler describiï un procedimiento para preparar la lactona (John Sowden, ïThe Saccharinic Acidsï en Adv. Carbohydrate Chem. 12: 43-46 (1957) , que cita a C. Scheibler, Berichte 13: 2212 (1880) ) . Desgraciadamente, el rendimiento de los productos fue de tan sïlo aproximadamente el 10% (ibidem) . Aproximadamente al mismo tiempo, H. Kiliani sintetizï la 2-metil-D-ribonolactona mediante el tratamiento de la D-fructosa con hidrïxido de calcio (H. Kiliani, Berichte, 15: 2953 (1882) , tal y como se cita en F. J. Lïpez-Herrera et al., J. Carbohydrate Chemistr y , 13 (5) : 767-775 (1994) ) . Sin embargo, el procedimiento necesitaba una ejecuciïn que duraba meses hasta su finalizaciïn y el rendimiento del producto era sïlo del 10% (ibidem en 768) . Sin embargo, el procedimiento de Kiliani le permitiï establecer las posiciones de los grupos funcionales importantes del compuesto (John Sowden, ïThe Saccharinic Acidsï en Adv. Carbohydrate Chem. 12: 43-46 (1957) , que cita a H. Kiliani, Ann. 213: 361 (1883) ) .

A principios de los aïos sesenta del siglo XX, Whistler y BeMiller intentaron mejorar la sïntesis de Kiliani (Roy L. Whistler y J. N. BeMiller, ïα-D-Glucosaccharino-1, 4-lactoneï en Methods in Carbohydrate Chemistr y , 2: 484-485 (1963) ) . Whistler y BeMiller aïadieron agua hirviendo e hidrïxido de calcio a la D-fructosa, purgaron el sistema con nitrïgeno gaseoso y repitieron el mismo procedimiento. Al cabo de 2 semanas; la mezcla se mantuvo durante 6 a 8 semanas, tras lo cual se tratï con CO2 y ïcido oxïlico dihidrato y se filtrï a presiïn. El residuo se lavï repetidamente hasta darle una consistencia de tipo jarabe, y se combinaron los filtrados; el solvente se evaporï a baja presiïn y el producto resultante se dejï cristalizar en frïo (ibidem) . El rendimiento del producto final era todavïa de sïlo aproximadamente el 10% (ibidem en 485) .

En un intento por mejorar el rendimiento de los productos, Lïpez-Aparicio et al. describieron la sïntesis de la 2-Cmetil-D-ribono-1, 4-lactona a partir del 2, 3-O-isopropiliden-D-gliceraldehïdo como alternativa a la sïntesis de Kiliani 35 (Lïpez-Aparicio et al., Carbohydrate Res., 129: 99 (1984) , segïn se cita en F. J. Lïpez-Herrera et al., J. Carbohydrate Chemistr y , 13 (5) : 767-775 (1994) en 768-769) . El procedimiento de Lïpez-Aparicio incluïa la condensaciïn del 2, 3-O-isopropiliden-D-gliceraldehïdo con el (1-metoxi-carbonil-etilideno) trifenilfosforano para producir el E- (S) -4, 5-dihidroxi-4, 5-O-isopropiliden-2-metil-2-pentenoato de metilo; la hidrïlisis (en HCl) y la isomerizaciïn fotoquïmica del pentenoato; la lactonizaciïn del pentenoato producido para generar un butenïlido; la 40 tritilaciïn del butenïlido en C-5 mediante la reacciïn con cloruro de tritilo y piridina, seguido de cis-hidroxilaciïn con permanganato de potasio y cloruro de metileno en presencia de un ïter corona. La retirada final del grupo tritil (trifenilmetilo) se consiguiï al hacerlo reaccionar con TFA (ïcido trifluoroacïtico) (ibidem en 768) . Lïpez-Aparicio et al. describieron rendimientos de producciïn de ribonolactonas de aproximadamente el 80%, pero otros no fueron capaces de reproducir esta cifra basïndose en las cantidades de masa en gramos de los materiales dadas a 45 conocer en el apartado experimental de su publicaciïn. En lugar de eso, los cïlculos indicaron un rendimiento porcentual de aproximadamente el 36% de ribonolactona. Ademïs, el procedimiento de Lïpez-Aparicio et al. era mucho mïs complejo que la sïntesis de Kiliani, requerïa el uso de reactantes tïxicos, tales como el permanganato de potasio, y un equipo especializado para la irradiaciïn con la que conseguir la isomerizaciïn fotoquïmica, y el tiempo de reacciïn mïnimo que obtuvo era de 60 horas (ibidem en 768, 770-772) .

Walton et al. describieron la sïntesis de la 2'-C-metiladenosina a partir de la 2-C-metil-D-ribonolactona (Walton et al.,

J. Am. Chem. Soc., 88 (19: 4524-5 (1966) ) . En este caso, la lactona se convirtiï en su derivado 2, 3, 5-tri-O-benzoïlico y, a continuaciïn, se redujo con bis (3-metil-2-butil) borano para dar a conocer una mezcla anomïrica de 2, 3, 5-tri-Obenzoil-2-C-metil-D-ribofuranosa (ibidem) . Los intentos de separar la mezcla anomïrica tanto en alïmina lavada con ïcido y en gel de sïlice dio lugar, al reorganizarse, al 1, 3, 5-tetra-O-benzoil-2-C-metil-α-D-ribofuranosa (ibidem) . Para 55 evitar la reorganizaciïn, se necesitaron etapas adicionales de tratamiento de la mezcla anomïrica con cloruro de benzoïlo en piridina para obtener la 1, 2, 3, 5-tetra-O-benzoil-2-C-metil- (α) / (β) -D-ribofuranosa, y de aislamiento del producto final por cromatografïa (ibidem) . Mïs tarde, Walton et al. describieron la sïntesis de la 2'-C-metil-5fluorocitidina, la 2'-C-metil-5-fluorouridina y la 2'- y 3'-C-metilcitidina, mediante la reacciïn de Hilbert-Johnson (Walton et al., Antiviral Nucleosides 12: 306-309 (1969) ) . Sin embargo, se formaron inesperadamente grandes cantidades de O-glucïsido cuando se sintetizï la 2'-C-metilcitidina a partir de N-acetilcitosina-mercurio, y el propio mercurio es un reactante tïxico que conviene evitar (ibidem) . En ambos procedimientos sintïticos descritos por Walton et al., el rendimiento final del producto fue tan sïlo de aproximadamente el 11%.

En 1997, Harr y -O'Kuru et al. describieron una vïa sintïtica para preparar ribonucleïsidos 2'-C-ramificados (Harr y

O'Kuru et al., J. Org. Chem., 62: 1754-9 (1997) ) . Se utilizï la 1, 3, 5-tri-O-benzoil-α-D-ribofuranosa disponible comercialmente como material de partida, que se preparï a partir de la D-ribosa o de la D-arabinosa (Darabinopiranosa) . A la 1, 3, 5-tri-O-benzoil-α-D-ribofuranosa se le oxidï el 2-OH libre con el reactante per y odinano de Dess-Martin y produjo la 1, 3, 5-tri-O-benzoil-2-ceto-ribofuranosa, asï como su hidrato correspondiente. El producto deseado y el hidrato se agitaron con un exceso de MgSO4 y se dejaron reposar durante una noche. A continuaciïn,

la mezcla se filtrï y se concentrï para producir un producto cetïnico esencialmente puro. El 2-cetoazïcar resultante se tratï con MeMgBr/TiCl4 (o alternativamente con MeTiCl3, CH2=CHMgBr/CeCl3, o TMSC=CLi/CeCl3) , lo que produjo una mezcla anomïrica del alquil-, alquenil- o alquinil-ribofuranïsido 1, 3, 5-tri-O-benzoil-2-sustituidos y sus isïmeros transesterificados alquil-, alquenil- o alquinil-ribofuranïsido α- y β-2, 3, 5-tri-O-benzoil-2-sustituidos, a una proporciïn de casi 5:3 entre el producto deseado y las formas isomïricas (ibidem en 1755) . A continuaciïn, los ribofuranïsidos 2-alquilados se convirtieron a un sïlo producto deseado, el 1, 2, 3, 5-tetrabenzoil-2-alquilribofuranïsido, mediante el tratamiento con cloruro de benzoïlo, DMAP y trietilamina a aproximadamente un rendimiento del 70% con una proporciïn β/α de 4:1 (ibidem) .

Beigelman et al. describieron las sïntesis de los 2'-C-metil-nucleïsidos a partir de D-glucosa y de D-ribosa (Beigelman et al., Carbohydrate Research, 166: 219-232 (1987) ) . Con el uso de D-glucosa como material de partida, 20 se preparï la 1, 2:5, 6-di-O-isopropiliden-3-C-metil-α-D-alofuranosa y se convirtiï por la incorporaciïn selectiva de un grupo p-metilbenzoïlo a travïs de un derivado del 5, 6-O-dibutilestannilideno (ibidem) . A esto le siguiï el tratamiento con ïcido trifluoroacïtico acuoso al 90% y la oxidaciïn con per y odato, la eliminaciïn del... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento para la preparaciïn de un compuesto de 2-C-metil-D-ribofuranosa opcionalmente protegido, que comprende:

(a) hacer reaccionar la D-fructosa con CaO en agua para obtener una 2-C-metil-D-ribïnico-γ-lactona;

(b) proteger opcionalmente la 2-C-metil-D-ribïnico-γ-lactona con un grupo protector para formar la 2, 3, 5 (protegidos de forma independiente y de forma optativa) -2-C-metil-D-ribïnico-γ-lactona;

(c) hacer reaccionar la 2, 3, 5- (protegidos de forma independiente y de forma optativa) -2-C-metil-D-ribïnico-γlactona con un agente reductor seleccionado del grupo que consiste en Red-Al, NaHTe, SmI2, H2 y un catalizador de Pd-fosfina, y LiAl (OtBu) 3H para reducir la lactona a un grupo hidroxilo, y formar un compuesto de 2, 3, 5

(protegidos de forma independiente y de forma optativa) -2-C-metil-D-ribofuranosa; y

(d) proteger opcionalmente el compuesto de 2, 3, 5- (protegidos de forma independiente y de forma optativa) -2-Cmetil-D-ribofuranosa con un grupo protector para formar la 1, 2, 3, 5- (protegidos de forma independiente y de forma optativa) -2-C-metil-β-D-ribofuranosa.

2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicaciïn 1, en donde la 2, 3, 5- (protegidos de forma independiente y de forma optativa) -2-C-metil-D-ribïnico-γ-lactona es la 2, 3, 5-tri-O-benzoil-2-C-metil-D-ribïnico-γ-lactona, y el compuesto de 2, 3, 5- (protegidos de forma independiente y de forma optativa) -2-C-metil-D-ribofuranosa es la 2, 3, 5, -tri-O-benzoil2-C-metil-β-D-ribofuranosa.

3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicaciïn 1, en donde la 1, 2, 3, 5- (protegidos de forma independiente y de forma optativa) -2-C-metil-β-D-ribofuranosa es la 1, 2, 3, 5-tetra-O-benzoil-2-C-metil-β-D-ribofuranosa.

4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicaciïn 1, en donde el grupo protector se selecciona del grupo que consiste en sililo, benzoïlo, p-toluoïlo, p-nitrobenzoïlo, p-clorobenzoïlo, acilo, acetilo, - (C=O) -alquilo y - (C=O) -arilo, opcionalmente sustituido con uno o mïs grupos que no se ven afectados por el agente reductor de la etapa (c) ; o el grupo protector es benzoïlo; o el grupo protector es - (C=O) -alquilo.

5. Procedimiento de acuerdo con la reivindicaciïn 1, en donde la temperatura de reacciïn de la etapa (a) varïa 25 desde –5 ïC a 50 ïC.

6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicaciïn 1, en donde el tiempo total para la preparaciïn de la 1, 2, 3, 5 (protegidos de forma independiente y de forma optativa) -2-C-metil-β-D-ribofuranosa es de 5 dïas a 14 dïas; de 5 dïas a 10 dïas; o 60 horas.

7. Procedimiento de acuerdo con la reivindicaciïn 1, que comprende: 30 a) hacer reaccionar el CaO acuoso con la D-fructosa;

b) hacer reaccionar el producto de la etapa (a) con CO2 y ïcido oxïlico para formar la 2-C-metil-D-ribïnico-γlactona;

(c) hacer reaccionar la 2-C-metil-D-ribïnico-γ-lactona con cloruro de benzoïlo para generar la 2, 3, 5-tri-O-benzoil2-C-metil-D-ribïnico-γ-lactona;

(d) reducir la 2, 3, 5-tri-O-benzoil-2-C-metil-D-ribïnico-γ-lactona con un agente reductor seleccionado del grupo que consiste en NaHTe, SmI2, H2 y un catalizador de Pd-fosfina, y LiAl (OtBu) 3H para generar la 2, 3, 5-tri-Obenzoil-2-C-metil-β-D-ribofuranosa;

e) benzoilar la 2, 3, 5-tri-O-benzoil-2-C-metil-β-D-ribofuranosa en el solvente para formar la 1, 2, 3, 5-tetra-O-benzoil2-C-metil-β-D-ribofuranosa; y

f) aislar opcionalmente la 1, 2, 3, 5-tetra-O-benzoil-2-C-metil-β-D-ribofuranosa.

8. Procedimiento de acuerdo con la reivindicaciïn 7, etapa (a) , en donde el tiempo de reacciïn es de 5 a 25 horas.

9. Procedimiento de acuerdo con la reivindicaciïn 7, etapa (a) , en donde la temperatura es de 23 al 40 ïC.

10. Procedimiento de acuerdo con la reivindicaciïn 7, etapa (c) , en donde el solvente es 1, 2-dimetoxietano. 45 11. Procedimiento de acuerdo con la reivindicaciïn 7, etapa (c) , en donde la reacciïn dura de 3 a 6 horas.

12. Procedimiento de acuerdo con la reivindicaciïn 7, etapa (d) , en donde la reducciïn dura de 30 a 60 minutos.

13. Procedimiento de acuerdo con la reivindicaciïn 7, etapa (d) , en donde el solvente comprende tolueno.

14. Procedimiento de acuerdo con la reivindicaciïn 7, etapa (e) , en donde el solvente comprende 1, 2dimetoxietano.

15. Procedimiento de acuerdo con la reivindicaciïn 7, etapa (e) , en donde la temperatura es de 0 a 50 ïC.


 

Patentes similares o relacionadas:

Nucleósidos sustituidos, nucleótidos y sus análogos, del 27 de Febrero de 2019, de Alios Biopharma, Inc: Un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable:**Fórmula** en donde: B1A se selecciona del grupo que consiste en: **Fórmula** en donde: […]

Análogos nucleotídicos para secuenciación, del 16 de Enero de 2019, de IBIS BIOSCIENCES, INC: Un análogo nucleotídico que comprende: a) un nucleótido que comprende un resto fosfato, una base y un azúcar; b) un resto de terminación fotoescindible, detectable […]

Análogos de 2''-cloro nucleósidos para infección por VHC, del 18 de Abril de 2018, de Idenix Pharmaceuticals LLC: Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (III): **Fórmula** o una sal, solvato, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos; […]

Moléculas conectoras fotoescindibles con esqueleto de diarilsulfuro para la síntesis transitoria de bioconjugados, del 29 de Noviembre de 2017, de VENTANA MEDICAL SYSTEMS, INC.: Un compuesto fotoescindible de la fórmula **Fórmula** en el que A es -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)- o -CH(CH3)-CH2-, R3 es H, un grupo metilo […]

Tratamiento de enfermedades relacionadas con genes supresores de tumor mediante inhibición del transcrito antisentido natural al gen, del 10 de Mayo de 2017, de CuRNA, Inc: Un oligonucleótido que se dirige a un transcrito antisentido natural del gen supresor de tumor para uso como un compuesto terapéutico, donde el oligonucleótido […]

Nucleósidos 5¿-trifosfatos modificados químicamente para replicación de ácido nucleico iniciada térmicamente, del 8 de Marzo de 2017, de TRILINK BIOTECHNOLOGIES: Un procedimiento de replicación de ácidos nucleicos, comprendiendo dicho procedimiento: la replicación de ácido nucleico en un medio de reacción de […]

Formas cristalinas y amorfas de beta-L-2'-desoxitimidina, del 9 de Noviembre de 2016, de NOVARTIS AG: Un proceso de fabricación de formulaciones farmacéuticas de beta-L-2'-desoxitimidina cristalina con una endoterma de 190 °C y menos de 0.1 por ciento de sustancias […]

Tratamiento para enfermedades relacionadas con el factor de crecimiento del endotelio vascular (vegf) mediante la inhibición de transcritos antisentido naturales de vegf, del 3 de Agosto de 2016, de CuRNA, Inc: Un oligonucleótido que tiene como diana un transcrito antisentido natural del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) para su uso […]

Otras patentes de IDENIX PHARMACEUTICALS, INC.

 

Otras patentes de la CIP C07H7/02