FOSFOINDOLES COMO INHIBIDORES DE VIH.

Un compuesto de Formula (B): **Fórmula** o sal, N-oxido, amina cuaternaria,

isómero estereoquímico o tautómero farmacéuticamente aceptable de la misma, donde: Y es O-alquilo; W es O; R1 es seleccionado del grupo consistente de H, R2, C(=W)R2, C(=W)-O-R2, C(=W)-S-R2, C(=W)-NH-R2, C(=W)-NR2R2, C(=W)-NH-A-(residuo de amino ácido), A-(residuo de amino ácido)-R2, S(O)n-R3, S(O)2-NR2R2, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con uno o más C1-6alquilo, OH, alcoxi, arilo, halo, CN, NO2, NR2R2; Cada R2 es independientemente H; OH; halógeno; alquilo ramificado o sin ramificar, opcionalmente sustituido; alquenilo ramificado o sin ramificar, opcionalmente sustituido; alquinilo ramificado o sin ramificar, opcionalmente sustituido; carbociclo de 3-14 eslabones, alquiloheterociclo; acilo; carboxamida; carbamoil; alcoxi; arilo opcionalmente sustituido; aralquilo opcionalmente sustituido; alquilarilo opcionalmente sustituido; O-alquilo; O-alquenilo; O-alquinilo; O-alcarilo; O-aralquilo; Ocarbociclo; O-heterociclo; O-arilo; CF3; CN; S(O)n-R3; N(R3)(R3); NH-S(O)n-R3; NHC(=W)-arilo; NHC(=W)-alquilo; NHC(=W)-heterociclo; CH2-S(O)nR3; C(=W)R3; C(=W)NR3R3; C(alquilo)2-S(O)nR3; CH(alquilo)-S(O)nR3; C(alquilo)2-NH2; CH(alquilo)-N(alquilo)R3; CR3R2-NR3R3; CH2N(alquilo)R3; CH(alquilo)-NHR3; C(alquilo)2-NHR3;C(alquilo)2-N(alquilo)R3; CH2-C(=W)H; CH2-P043156EP -Divisional reivindicaciones Mayo 2008. C(=W)alquilo; CR3R3-C(=W)R3; A-R3; C(R3)2-C(=W)R3; CH2- C(=W)H; CH2-C(=W)alquenilo; CH(alquenilo)-C(=W)H; AS( O)R3; CH(NH)-S(O)nR3; o A-N(NH)R3; donde la mencionada sustitución opcional comprende uno o más de: Un heterociclo sustituido o n o sustituido; C(=W)O-arilo; C(=W)O-alquilo; C(=W)NH2; C(=W)NH-alquilo; C(=W)NHarilo; C(=W)N-di-alquilo; C(=W)N(alquilo)-arilo; α-amino ácido; α-amino éster; α-amino-carboxamida; β-amino ácido; β-amino éster; β-amino-carboxamida; halo; o ciano, cada R3 es independientemente H; OH; C1-6 alquilo; C2-6 alquenilo; C2-6 alquinilo; alcoxi; CF3; CN; amino; NR2R2; Oalquilo; O-alquenilo; O-alquinilo; C(R2)(R2)-S(O)nNH2; C(R2)(R2)-S(O)nCF3; C(R2)(R2)-NH2; A-heterociclo; C(R2)(R2)- NR2R2; C(R2)(R2)-C(=W)R2; arilo; carbociclo; heterociclo; cicloalquilo; alcarilo; alquiloheterociclo; aralquilo; o heterocicloalquilo; cualquiera de los cuales puede ser no sustituido o sustituido con uno o más de los siguientes tomados en cualquier combinación: halo; OH; OR2; SR2; COOH; éster de ácido carboxílico; C(=W)R2; C(-W)OR2; C(=W)OR3; C(=W)SR2; A-C(=W)NH2; C(=W)NR2R3; NR2R2; NR2R3; NR2- S(O)nR3; NR2-C(=W)-C1-6alquilo; S(O)nR3; C1-6alcoxi; C1-6 tioéter; residuo de amino ácido; NH-A-(residuo de amino ácido); C(=W)NH-A-(residuo de amino ácido); y donde cuando la mencionada sustitución opcional comprende un heterociclo sustituido, entonces la sustitución es seleccionada del grupo consistente de: C(=W)O-arilo; C(=W)O-alquilo; C(=W)NH2; C(=W)NH-arilo; C(=W)NH-alquilo; C(=W)N-di-alquilo; C(=W)N(alquilo)-arilo; α-amino ácido; α-amino éster; α-aminocarboxamida; β-amino ácido; β-amino éster; o β-aminocarboxamida; tomados por separado o en cualquier combinación; cada n es independientemente 0, 1 ó 2; A es un espaciador disustituido seleccionado del grupo consistente de: C1-6alquileno, ramificado o sin ramificar, y teniendo opcionalmente uno o más heteroátomos, funciones arilo, cicloalquilo o heterociclilo en o adjuntas a la cadena; C2- 12 alquenileno, ramificado o sin ramificar, y teniendo opcionalmente uno o más heteroátomos, funciones arilo, cicloalquilo o heterociclilo en o adjuntas a la cadena; C2-12 alquinileno, ramificado o sin ramificar, y teniendo opcionalmente uno o más heteroátomos, funciones arilo, cicloalquilo o heterociclilo en o adjuntas a la cadena; arileno opcionalmente sustituido; O-alquileno, ramificado o sin ramificar, y teniendo opcionalmente uno o más heteroátomos, funciones arilo, cicloalquilo o heterociclilo en o adjuntas a la cadena; aralquileno, ramificado o sin ramificar, y teniendo opcionalmente uno o más heteroátomos, funciones arilo, cicloalquilo o heterociclilo en o adjuntas a la cadena; cicloalquilo opcionalmente sustituido; y heterociclo opcionalmente sustituido; donde "A" puede ser unida por cualquier enlace deseado o cualquier combinación de enlaces deseados; R6' y R7' son cada una independientemente H; R4' y R5' son cada una independientemente Cl, F, Br, I, metilo, etilo o CF3; Z es -C(=O)NH2; y R2'', R3'', R4'', R5'', y R6'' son cada una independientemente seleccionadas del grupo consistente de H, halógeno, NO2, CN, OR2, SR2, NH2, NR2R3, N(R2)-C(=W)-C1-4 alquilo, N(R2)-SO2- C1-4 alquilo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilol, C2-6 alquinilo, arilo, CF3, CR2R2-S(O)n-R3, CR2R2NR2R3, C-OH, CR2R2-C(=W)R2, acilo, C(=W)R2, C(=W)OR2, C(=W)SR2, C(=W)-NR2R3, C(=W)NH(CH2)p-(residuo de amino ácido), residuo de amino, y A-(residuo de amino ácido), cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido; o alternativamente, R2'' o R6'' pueden ser unidas a Y para formar un heterociclo fosforilado bicíclico o tricíclico opcionalmente sustituido que comprenda 4-14 eslabones

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E08075531.

Solicitante: IDENIX PHARMACEUTICALS, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ONE KENDALL SQUARE, BUILDING 1400 CAMBRIDGE, MA 02139 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: STORER, RICHARD, DOUSSON,CYRIL, ALEXANDRE,FRANCOIS-RENE, ROLAND,ARLENE.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 16 de Septiembre de 2005.

Fecha Concesión Europea: 1 de Septiembre de 2010.

Clasificación PCT:

  • A61K31/675 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen el nitrógeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. fosfato de piridoxal.
  • A61P31/18 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › para el VIH.
  • C07F9/6561 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 9/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 5 o 15 del sistema periódico. › que contienen sistemas de dos o más heterociclos determinantes condensados entre ellos ó condensados con un carbociclo o un sistema carbocíclico común, con o sin otros heterociclos no condensados.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.


Fragmento de la descripción:

REFERENCIA CRUZADA A LAS APLICACIONES RELACIONADAS

Esta solicitud reivindica la prioridad de las Aplicaciones Provisionales U.S. Nº 60/611.061, presentada el 16 de Septiembre de 2005, 60/711.445 presentada el 25 de Agosto de 2005 y 60/711.565, presentada el 26 de Agosto de 2005, todas tituladas “Fosfo-Indoles como Inhibidores VIH”. CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona nuevos compuestos inhibidores de transcriptasa inversa del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, análogos y derivados. También se incluyen métodos para usar estos compuestos para la profilaxis y tratamiento de infecciones de VIH y SIDA, y composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto. CONTEXTODE LA INVENCIÓN

Se han sintetizado numerosos compuestos para combatir el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) desde que se descubrió que es una causa etiológica del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en 1983. Un tema central en los esfuerzos de investigación del SIDA ha sido y continúa siendo el desarrollo de inhibidores de la transcriptasa inversa del virus de inmunodeficiencia humana (VIH-1), la enzima responsable de la transcripción inversa del ARN retroviral a ADN proviral (W. C. Greene, New England Journal of Medicine (1991), 324:308-17; Mitsuya et al., Science (1990), 249:1533-44; E. J. DeClerq, Retrovirus (1992) 8:119-34). Los inhibidores incluyen inhibidores de transcriptasa inversa nonucleósidos o NNRTIs que se enlazan con un sitio alostérico específico de la transcriptasa inversa de VIH cercad del sitio de polimerasa e interfieren con la transcripción inversa alterando la conformación o la movilidad de la transcriptasa inversa, provocando de este modo la inhibición no competitiva de la enzima (Kihlstaedt et al., Science (1992), 256:1783-90).

Se han identificado varias clases como NNRTIs de VIH.

Algunos de estos ejemplos incluyen: 1) 1-[(2-hidroxietoxi)metil]-6-(feniltio)timinas (HEPT) (Tanaka et al., J. Med. Chem. (1991), 34:349-57; Pontikis et al., J. Med. Chem. (1997), 40:1845-54; Danel et al., J. Med. Chem. (1996), 39:2427-31; Baba et al.,Antiviral Res. (1992), 17:245-64); 2) bis(heteroaril)piperazinas (BHAP) (Romero et al., J. Med. Chem. (1993), 36:1505-8); 3) dihidroalkoxibenziloxopirimidina (DABO) (Danel et al., Acta Chemica Scandinavica (1997), 51:426-30; Mai et al., J. Med. Chem. (1997), 40:1447-54); 4) 2', 5'-bis-O-(tertbutildimetilsilil)-3'-spiro-5''-(4''-amino-1'',2''-oxatiol2'', 2''-dióxido) pirimidinas (TSAO) (Bal-zarini et al., PNAS USA (1992), 89:4392-96); 5) derivados de feniletiltiazoliltiourea (PETT) (Bell et al., J. Med. Chem. (1995), 38:4929-36; Cantrell et al., J. Med. Chem. (1996), 39:4261-74); 6) tetrahidro-imidazo[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepina-2(1H)-uno y – derivados de tion (TIBO) (Pauwels et al., Na-ture (1990), 343:470-4); 7) derivados de imidazola sustituídos por fósforo (PCT Publicación No. WO 03/091264 A2 de Gilead Sciences, Inc.); 8) derivados de alpha-anilinofenilacetamida (alpha-APA) (Pauwels et al., PNAS USA (1993), 90:1711-15); y 9) derivados de indol (U.S. Patent No. 5,527,819 to Merck & Co. and correspondiente Publicación PCT No. WO 94/19321).

Los derivados de indol descritos en la Patente U.S Nº 5,527,819 asignada a Merck & Co. han demostrado ser inhibidores de transcriptasa inversa de VIH. Algunos de estos compuestos mostraron valores IC50 contra transcriptasa inversa de VIH en concentraciones de desde 3 a 35 μM. Merck & Co. también desarrolló un proceso para sintetizar opcionalmente indolos sustituidos por una anulación catalizada por paladio entre una quetona y una yodoanilina (Chen et al., J. Org. Chem. (1997), 62(9): 2676-77).

Los compuestos generalmente descritos en la Patente ‘819 son generalmente r siguiente la Fórmula amplia estructural (III): En la cual las variables X, Y, Z, R y R6 se definen en líneas generales.

**(Ver fórmula)**

La Patente U.S Nº 5,124,327 de Merck & Co. describe una clase de compuestos de indol de sulfonilfenil sustituidos opcionalmente. La patente establece que los compuestos son activos como los inhibidores de transcriptasa inversa y que podrían ser útiles en el tratamiento de infección de VIH y SIDA.

La Patente U.S Nº 6,710,068 de Idenix Pharmaceuticals , Ltd., describe una clase de fenilindolos sustituidos por al menos dos moléculas diferentes a hidrógeno en uno o en ambos anillos. Ver también la Publicación PCT Nº WO 02/083126.

La Publicación PCT Nº WO 2004/014364 de Idenix Pharmaceuticals describe otra clase de fenilindolos que muestra una actividad mejorada anti-VIH. Estos compuestos también se sustituyen por al menos dos moléculas diferentes a hidrógeno en uno o ambos anillos. Además, estos compuestos incorporan un número de diferentes sustituyentes con una funcionalidad carboxamida en la posición 2 en el indol, la posición mostrada en la fórmula (II) arriba como “Z”. La ubicación típica de los sustituyentes es en las posiciones 3'' y 5'' en el anillo de fenil, y en las posiciones 4' y 5', 5' y 6', o 5' y 7' en el anillo benzo del radical de indol.

Bristol Myers Squibb describe varios indolos, azaindolos, piperazinas, y pirrolidinas sustituidas opcionalmente para el tratamiento de VIH y/o SIDA en varias patentes de Estados Unidos y publicaciones estadounidenses y PCT. Ver la Publicación U.S Nos. 2004/0006090; 2004/0063746; 2003/0236277; y WO 03/068221.

WO 01/02388 de SmithKline Beckham S.P.A describe fenilindolos sustituidos opcionalmente por un sustituyente de carbamil que alega tener utilidad en el tratamiento de VIH, SIDA, osteoporosis, cáncer, y enfermedad de Alzheimer.

La compañía Warner-Lambert describe varios indoltiazepinona diazepinonas, benzotiopenos, benzofurans, e indol-2carboxamidas para el tratamiento de VIH en U.S 5,424,329; U.S 5,565,446; U.S 5,703,069; y WO 96/29077.

Shinogi & Co. presentan derivados de indol sustituidos opcionalmente que son inhibidores de integrasa viral útiles como fármacos anti-VIH en la Publicación de Estados Unidos Nº 2002/0019434 y en los Números de Patentes de Estados Unidos 6,716,605 y 6,506,787.

La Patente de Estados Unidos Nº 5,945,440 de Kleinschrothe et al. describe una clase de amidas indolcarbazola para el tratamiento de una variedad de enfermedades que incluyen cáncer, enfermedades virales (incluyendo VIH), enfermedades cardiacas y vasculares, enfermedades bronco pulmonares, desórdenes inflamatorios, enfermedades degenerativas del sistema nervioso central, y otras enfermedades.

La Patente de Estados Unidos Nº 4,866,084 de Gunasekera et al. muestra ciertos compuestos alcaloide bisindol que tienen actividad antiviral y antitumor, que incluyen VHS (virus del herpes simple). La Patente de Estados Unidos Nº 5,935,982 de Kykstra et al., presenta una clase diferente de bisindol que tiene utilidad contra infecciones retrovirales y especialmente contra VIH.

La Patente de Estados Unidos Nº 5,852,011 de Matsunaga et al. describe una clase de derivados de indol sustituidos por una función de heteroaril y una función de amida. Se dice que los compuestos tienen propiedades antitumorales, antivirales y antimicrobiales.

La Patente de Estados Unidos Nº 5,935,982 de Dykstra et al. describe una clase de bis-indolos y específicamente propone su uso para tratar infecciones retrovirales, y específicamente infección por VIH.

La Patente de Estados Unidos Nº 5,929,114 de Domagala et al. describe una clase de compuestos de ariltio y bitiobisarilamida, incluyendo derivado de indol, que, según los informes, tienen actividad antibacteriana y antiviral.

La Patente de Estados Unidos Nº 5,830,894 de Pevear et al. describe una clase de derivados de triazinoindol que, según los informes, tiene actividad anti-pestivirus, más notablemente actividad BVDV.

El PCT Nº de Publicación WO 03/090691 de Gilead Sciences, Inc. revela métodos para identificar compuestos terapéuticos anti-VIH sustituidos con grupos éster carboxilo o éster fosfonato, incluyendo compuestos NNRTI fosfonatos tipo Delarvidine.

Se han empleado indolos en el tratamiento de enfermedades diferentes a VIH. La Patente de Estados Unidos Nº 5,981,525 de Farina et al. describe una selección compleja de indolos para uso en el tratamiento de osteoporosis en base a su habilidad para inhibir osteoclasta H+-ATPasa y reducir por lo tanto la reabsorción ósea. La Patente de Estados Unidos Nº 6,025,390, también de Farina et...

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de Formula (B):

**(Ver fórmula)**

o sal, N-oxido, amina cuaternaria, isómero estereoquímico o

tautómero farmacéuticamente aceptable de la misma, donde: Y es O-alquilo; W es O; R1 es seleccionado del grupo consistente de H, R2, C(=W)R2, C(=W)-O-R2, C(=W)-S-R2, C(=W)-NH-R2, C(=W)-NR2R2, C(=W)-NH-A-(residuo de amino ácido), A-(residuo de amino ácido)-R2, S(O)n-R3, S(O)2-NR2R2, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con uno o más C1-6alquilo, OH, alcoxi, arilo, halo, CN, NO2, NR2R2; Cada R2 es independientemente H; OH; halógeno; alquilo ramificado o sin ramificar, opcionalmente sustituido; alquenilo ramificado o sin ramificar, opcionalmente sustituido; alquinilo ramificado o sin ramificar, opcionalmente sustituido; carbociclo de 3-14 eslabones, alquiloheterociclo; acilo; carboxamida; carbamoil; alcoxi; arilo opcionalmente sustituido; aralquilo opcionalmente sustituido; alquilarilo opcionalmente sustituido; O-alquilo; O-alquenilo; O-alquinilo; O-alcarilo; O-aralquilo; Ocarbociclo; O-heterociclo; O-arilo; CF3; CN; S(O)n-R3; N(R3)(R3); NH-S(O)n-R3; NHC(=W)-arilo; NHC(=W)-alquilo; NHC(=W)-heterociclo; CH2-S(O)nR3; C(=W)R3; C(=W)NR3R3; C(alquilo)2-S(O)nR3; CH(alquilo)-S(O)nR3; C(alquilo)2-NH2; CH(alquilo)-N(alquilo)R3; CR3R2-NR3R3; CH2N(alquilo)R3; CH(alquilo)-NHR3; C(alquilo)2-NHR3;C(alquilo)2-N(alquilo)R3; CH2-C(=W)H; CH2-P043156EP -Divisional reivindicaciones Mayo 2008. C(=W)alquilo; CR3R3-C(=W)R3; A-R3; C(R3)2-C(=W)R3; CH2C(=W)H; CH2-C(=W)alquenilo; CH(alquenilo)-C(=W)H; AS(O)R3; CH(NH)-S(O)nR3; o A-N(NH)R3; donde la mencionada sustitución opcional comprende uno o más de: Un heterociclo sustituido o n o sustituido; C(=W)O-arilo; C(=W)O-alquilo; C(=W)NH2; C(=W)NH-alquilo; C(=W)NHarilo; C(=W)N-di-alquilo; C(=W)N(alquilo)-arilo; α-amino ácido; α-amino éster; α-amino-carboxamida; β-amino ácido; β-amino éster; β-amino-carboxamida; halo; o ciano, cada R3 es independientemente H; OH; C1-6 alquilo; C2-6 alquenilo; C2-6 alquinilo; alcoxi; CF3; CN; amino; NR2R2; O-alquilo; O-alquenilo; O-alquinilo; C(R2)(R2)-S(O)nNH2; C(R2)(R2)-S(O)nCF3; C(R2)(R2)-NH2; A-heterociclo; C(R2)(R2)NR2R2; C(R2)(R2)-C(=W)R2; arilo; carbociclo; heterociclo; cicloalquilo; alcarilo; alquiloheterociclo; aralquilo; o heterocicloalquilo; cualquiera de los cuales puede ser no sustituido o sustituido con uno o más de los siguientes tomados en cualquier combinación: halo; OH; OR2; SR2; COOH; éster de ácido carboxílico; C(=W)R2; C(-W)OR2; C(=W)OR3; C(=W)SR2; A-C(=W)NH2; C(=W)NR2R3; NR2R2; NR2R3; NR2S(O)nR3; NR2-C(=W)-C1-6alquilo; S(O)nR3; C1-6alcoxi; C1-6 tioéter; residuo de amino ácido; NH-A-(residuo de amino ácido); C(=W)NH-A-(residuo de amino ácido); y donde cuando la mencionada sustitución opcional comprende un heterociclo sustituido, entonces la sustitución es seleccionada del grupo consistente de: C(=W)O-arilo; C(=W)O-alquilo; C(=W)NH2; C(=W)NH-arilo; C(=W)NH-alquilo; C(=W)N-di-alquilo; C(=W)N(alquilo)-arilo; α-amino ácido; α-amino éster; α-aminocarboxamida; β-amino ácido; β-amino éster; o β-aminocarboxamida; tomados por separado o en cualquier combinación; cada n es independientemente 0, 1 ó 2; A es un espaciador disustituido seleccionado del grupo consistente de: C1-6alquileno, ramificado o sin ramificar, y teniendo opcionalmente uno o más heteroátomos, funciones arilo, cicloalquilo o heterociclilo en o adjuntas a la cadena; C212 alquenileno, ramificado o sin ramificar, y teniendo opcionalmente uno o más heteroátomos, funciones arilo, cicloalquilo o heterociclilo en o adjuntas a la cadena; C2-12 alquinileno, ramificado o sin ramificar, y teniendo opcionalmente uno o más heteroátomos, funciones arilo, cicloalquilo o heterociclilo en o adjuntas a la cadena; arileno opcionalmente sustituido; O-alquileno, ramificado o sin ramificar, y teniendo opcionalmente uno o más heteroátomos, funciones arilo, cicloalquilo o heterociclilo en o adjuntas a la cadena; aralquileno, ramificado o sin ramificar, y teniendo opcionalmente uno o más heteroátomos, funciones arilo, cicloalquilo o heterociclilo en o adjuntas a la cadena; cicloalquilo opcionalmente sustituido; y heterociclo opcionalmente sustituido; donde “A” puede ser unida por cualquier enlace deseado o cualquier combinación de enlaces deseados; R6' y R7' son cada una independientemente H; R4' y R5' son cada una independientemente Cl, F, Br, I, metilo, etilo o CF3; Z es -C(=O)NH2; y R2'', R3'', R4'', R5'', y R6'' son cada una independientemente seleccionadas del grupo consistente de H, halógeno, NO2, CN, OR2, SR2, NH2, NR2R3, N(R2)-C(=W)-C1-4 alquilo, N(R2)-SO2C1-4 alquilo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilol, C2-6 alquinilo, arilo, CF3, CR2R2-S(O)n-R3, CR2R2NR2R3, C-OH, CR2R2-C(=W)R2, acilo, C(=W)R2, C(=W)OR2, C(=W)SR2, C(=W)-NR2R3, C(=W)NH(CH2)p-(residuo de amino ácido), residuo de amino, y A-(residuo de amino ácido), cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido; o alternativamente, R2'' o R6'' pueden ser unidas a Y para formar un heterociclo fosforilado bicíclico o tricíclico opcionalmente sustituido que comprenda 4-14 eslabones.

2. El compuesto de la reivindicación 1 donde cada R2'', R4'', y R6'' es independientemente hidrógeno, y cada R3'' y R5'' cada uno independientemente es halógeno; NO2; -CN; -OR2; -NH-R5-C1-6 alquilo; -NHCO-C1-6 alquilo; oxima; hidracina; -N(OH)C1-6 alquilo; C1-6 alcoxi; -OH; -NR2R2; o –C1-6 alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido con uno o más de -OH, -SR, -CN, -C(=W)H, -C(=W)OH, halógeno, NR2R2, -C1-6 tioéter, o -C1-6 alcoxi.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 que es:

**(Ver fórmula)**

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o su sal, esteroisómero, tautómero, N-oxido o amina cuaternaria farmacéuticamente aceptable, opcionalmente con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o su sal, esteroisómero, tautómero, N-oxido o amina cuaternaria farmacéuticamente aceptable, en combinación con al menos otro agente anti-VIH, opcionalmente con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

6. Una composición farmacéutica de la reivindicación 5 donde el otro agente anti-VIH es un inhibidor de la transcriptasa inversa.

7. Una composición farmacéutica de la reivindicación 6 donde el inhibidor de la transcriptasa inversa induce una mutación lisina

103 → asparagina y/o tirosina 181 → cisteína en la transcriptasa inversa del VIH.

8. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o su sal, esteroisómero, tautómero, N-oxido o amina cuaternaria

5 farmacéuticamente aceptable, opcionalmente con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, para el uso para el tratamiento o profilaxis de una infección-VIH en un huésped.

9. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o su sal, esteroisómero, tautómero, N-oxido o amina cuaternaria

10 farmacéuticamente aceptable, opcionalmente con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, para el uso en combinación y/o alternancia con al menos otro agente anti-VIH para el tratamiento

o profilaxis de una infección-VIH en un huésped.

10. Un compuesto de la reivindicación 9 donde el otro agente 15 anti-VIH es un inhibidor de la transcriptasa inversa.

11. Un compuesto de la reivindicación 10, donde el inhibidor de la transcriptasa inversa induce una mutación lisina 103 → asparagina y/o tirosina 181 → cisteína en la transcriptasa inversa del VIH.

20 12. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 8 o 9, donde el VIH tiene una mutación en lisina 103 → asparagina y/o tirosina 181 → cisteína en la transcriptasa inversa del VIH.

13. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 8 ó 9, donde

el VIH es resistente a uno o más inhibidores de la transcriptasa 25 inversa.

14. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 8 ó 9, para la terapia de rescate en el tratamiento o profilaxis de una infección VIH en un huésped.

15. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las 30 reivindicaciones 8 a 14, donde el huésped es un humano.

35


 

Patentes similares o relacionadas:

Derivados de éster de fosfonato y métodos de síntesis de los mismos, del 14 de Febrero de 2019, de Chimerix, Inc: Forma mórfica B del ácido fosfónico, [[(S)-2- (4-amino-2-oxo-1 (2H)-pirimidinil)-1- (hidroximetil) etoxi] metil] mono [3- (hexadeciloxi)propil] […]

Derivados de triazina y sus aplicaciones terapéuticas, del 11 de Febrero de 2019, de NANTBIO, INC: Compuesto o forma farmacéuticamente aceptable del compuesto**Fórmula**

Sal novedosa de tenofovir disoproxilo, del 5 de Febrero de 2019, de JW Pharmaceutical Corporation: Una sal de edisilato de tenofovir disoproxilo, representada por la Fórmula Química 1 a continuación.**Fórmula**

Derivados nuevos de oxazafosforinas y usos terapéuticos de los mismos, del 17 de Diciembre de 2018, de INSTITUT GUSTAVE ROUSSY: Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en la que: - A es O, S, -NH- o un resto espaciador que tiene un peso molecular de hasta 500 […]

Profármacos de amidas de piridona útiles como moduladores de los canales de sodio, del 5 de Noviembre de 2018, de VERTEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED: Un compuesto de fórmula I:**Fórmula** en la que, independientemente de cada aparición: R2 y R3 son independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo C1-C6 en donde […]

Fosfonato diésteres de nucleósido acíclico, del 30 de Octubre de 2018, de THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF CALIFORNIA: Un compuesto de Fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **Fórmula** en la que: BNuc(a) es: **Fórmula** La es un […]

Inmunoterapia con células alogénicas redireccionadas, del 17 de Octubre de 2018, de YEDA RESEARCH AND DEVELOPMENT CO. LTD.: Una cantidad efectiva de células T alogénicas que expresan un receptor quimérico dirigido al tumor no restringido por el MHC para uso en el […]

Compuestos químicos, del 16 de Octubre de 2018, de NuCana plc: Un compuesto seleccionado del grupo que comprende: 5-Fluoro-2'-desoxiuridina-5'-O-[fenil(benzoxi-L-leucinil)]fosfato 5-Fluoro-2'-desoxiuridina-5'-O-[fenil(benzoxi-L-isoleucinil)]fosfato […]

Otras patentes de IDENIX PHARMACEUTICALS, INC.

 

Otras patentes de la CIP C07F9/6561