Inhibidores de pirazol p38 MAP quinasa.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en la que,

R1 es H,

fenilo, o

una cadena acíclica o cíclica de alquileno C1-10, lineal o ramificada, saturada o insaturada, en la que uno o más carbonos en la cadena están opcionalmente reemplazados por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S(O)n y la cadena está opcionalmente sustituida con:

un grupo oxo y/o

uno o más átomos de halógeno;

R2a es H, halo, una cadena de alquileno C1-8, saturada o insaturada, ramificada o no ramificada, en la que uno o más carbonos están opcionalmente reemplazados por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S(O)m y la cadena está opcionalmente sustituida con uno o más átomos de halógeno;

R2b es H, halo, alcoxi C1-6 o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con OH;

R3 es halo, haloalquilo, S(O)palquilo C1-6 o ciano;

R4 es H, halo, haloalquilo, o ciano; o

R3 y R4 tomados junto con los átomos de carbono a los que están acoplados forman: un anillo carbocíclico, saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, saturado o parcialmente insaturado o insaturado que contiene 1 o más heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S;

L es una cadena de alquileno C1-6, saturada o insaturada, ramificada o no ramificada, en la que uno o más carbonos están opcionalmente reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O y S, y la cadena está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos oxo;

X es piridina o pirimidina opcionalmente sustituida con alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3;

R5 es -H o alquilo C1-4;

R6 se selecciona entre:

a) una cadena de alquilo C1-10, saturada o insaturada, ramificada o no ramificada, en la opcionalmente que al menos un carbono está reemplazado por un heteroátomo seleccionado independientemente entre O, N y S(O)p, en la que dicha cadena está opcionalmente sustituida con uno o más grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, un grupo arilo C6-10, un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros y un grupo cicloalquilo C3-8, portando cada arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo de 0 a 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, amino, mono C1-4 o di C2-8 alquil amino, mono C1-4 o di C2-8 acil amino, S(O)qalquilo C1-6, alquil C0-6C(O)alquilo C1-6 o alquil C0-6C(O)Nalquil C0-6-alquilo C0-6 y alquil C0-6C(O)heteroalquilo C1-6, con la condición de que el átomo unido directamente al carbonilo en -NR5C(O)- no sea un átomo de oxígeno ni un átomo de azufre; y

b) un alquil C0-8-heterociclo en el que el grupo heterociclilo tiene 5 o 6 miembros y comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre O, N y S, y dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, amino, mono C1-4 y di C2-8 alquil amino, mono C1-4 o di C2-8 acil amino, S(O)qalquilo C1-6, alquil C0-6C(O)alquilo C1-6, alquil C0-6C(O)Nalquil C0-6-alquilo C0-6 y alquil C0-6-C(O)heteroalquilo C0-6;

n es 0, 1 o 2;

m es 0, 1 o 2;

p es 0, 1 o 2;

q es 0, 1 o 2; o

una de sus sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo todos los estereoisómeros, tautómeros y derivados isotópicos de los mismos.

Inhibidores de Pirazol p38 MAP quinasa Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores de enzimas proteína quinasa activadas por mitógeno p38 (denominados en el presente documento inhibidores de MAP quinasa p38), por ejemplo los subtipos alfa y gamma quinasa de las mismas, y su uso en terapia, incluyendo combinaciones farmacéuticas, especialmente en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, incluyendo enfermedades inflamatorias del pulmón, tales como EPOC.

Antecedentes de la invención

Se han identificado cuatro isoformas de MAPK p38 (alfa, beta, gamma y delta, respectivamente), que presentan cada una un patrón de expresión específico de tejido. Las isoformas alfa y beta de MAPK p38 se expresan de forma ubicua en todo el cuerpo y se encuentran en muchos tipos celulares diferentes. Las isoformas alfa y beta de MAPK p38 se inhiben por ciertas moléculas pequeñas conocidas inhibidoras de MAPK p38. Generaciones anteriores de compuestos eran altamente tóxicas debido al patrón de expresión ubicuo de estas isoformas y efectos fuera de la diana de los compuestos. Los inhibidores más recientes se han mejorado para ser altamente selectivos para isoformas alfa y beta de MAPK p38 y tienen un margen de seguridad más amplio.

Se sabe menos acerca de las isoformas gamma y delta de MAPK p38. Estas isoformas se expresan en tejidos/células específicos (a diferencia de las isoformas p38 alfa y p38 beta). La isoforma delta de MAPK p38 se expresa más en el páncreas, testículo, pulmón, intestino delgado y riñón. También es abundante en macrófagos y detectable en neutrófilos, linfocitos T CD4+ y células endoteliales (Shmueli, O. et al., Comptes Rendus Biologies 326(1-11): 167-172, (23)/Genecard; Smith, S. J. Br. J. Pharmacol., 26, 149:393-44; Hale, K. K., J. Immunol., 1999, 162(7):4246-52; Wang, X. S. et al., J. Biol. Chem., 1997, 272(38):23668-23674). Se sabe muy poco acerca de la expresión de MAPK p38 gamma aunque se expresa en mayor medida en cerebro, músculo esquelético y corazón, así como en linfocitos y macrófagos (Shmueli, O. et al., Comptes Rendus Biologies, 23, 326(1-11):167-172, (23)/Genecard; Hale, K. K J. Immunol., 1999, 162(7):4246-52: Court, N. W. et al., J. Mol. Cell. Cardiol., 22, 34(4):413-26; Mertens, S. etal., FEBS Lett., 1996, 383(3):273-6).

No están disponibles en la actualidad moléculas pequeñas selectivas inhibidoras de MAPK p38-gamma y MAPK p38-delta, aunque se sabe que un compuesto existente, BIRB 796, tiene actividad inhibidora panisoforma. La inhibición de isoforma gamma y delta de MAPK p38 se observa a mayores concentraciones del compuesto que las requeridas para inhibir MAPK p38 alfa y p38 beta (Kuma, Y. J. Biol. Chem., 25, 28:19472-19479). BIRB 796 también alteró la fosforilación de MAPK p38 o JNK por la quinasa MKK6 o MKK4 corriente arriba. Kuma analizó la posibilidad de que el cambio conformacional provocado por la unión del inhibidor con la proteína MAPK pudiera afectar a la estructura tanto de su sitio de fosforilación como del sitio de acoplamiento para el activador corriente arriba, alterando de esta manera la fosforilación de MAPK p38 o JNK.

Se cree que la MAP quinasa p38 desempeña un papel clave en muchas de las rutas de señalización que están implicadas en el inicio y mantenimiento de inflamación crónica persistente en la enfermedad humana, por ejemplo, en asma grave y EPOC. Hay ahora abundante bibliografía que demuestra que la MAP quinasa p38 se activa por una serie de citoquinas proinflamatorias y que su activación da como resultado el reclutamiento y la liberación de más citoquinas proinflamatorias. De hecho, los datos de algunos estudios clínicos demuestran cambios beneficiosos en la actividad de enfermedad en pacientes durante el tratamiento con inhibidores de MAP quinasa p38. Por ejemplo, Smith, S. J. Br. J. Pharmacol., 26, 149:393-44 describe el efecto inhibidor de inhibidores de MAP quinasa p38 en liberación de TNFa (pero no IL-8) de PBMC humanas. Se propone el uso de inhibidores de MAP quinasa p38 en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Las moléculas pequeñas inhibidoras dirigidas a MAPK p38 a/p han demostrado ser eficaces en la reducción de diversos parámetros de inflamación de células y tejidos obtenidos de pacientes con EPOC, que son en general insensibles a corticosteroides (Smith, S. J. Br. J. Pharmacol., 26, 149:393-44) y modelos animales in vivo (Underwood, D. C. et al. Am. J. Physiol., 2, 279:L895-92; Nath, P. et al., Eur. J. Pharmacol., 26, 544:16-167). Irusen y colaboradores también sugirieron la posibilidad de la implicación de MAPK p38 a/p en insensibilidad a corticosteroides mediante la reducción de la afinidad de unión del receptor de glucocorticoides (RG) en núcleos (Irusen, E. et al., J. Allergy Clin. Immunol., 22, 19:649-657). Se ha descrito experiencia clínica con una serie de inhibidores de MAP quinasa p 38, incluyendo AMG548, BIRB 796, VX72, SCI469 y SCI323 (Lee M. R. y Domínguez, C. Current Med. Chem., 25, 12:2979-2994). Los documentos WO 26/15844 y WO 27/1783 describen compuestos derivados de pirazol que son inhibidores de tirosina quinasas y pueden usarse para aplicaciones incluyendo el tratamiento de tumores. El documento WO 27/64872 describe compuestos de urea de pirazol, composiciones farmacéuticas que los contienen y métodos para tratar el cáncer usándolos.

La EPOC es una afección en la que se ha indicado que la inflamación subyacente es sustancialmente resistente a los efectos antiinflamatorios de corticosteroides inhalados. En consecuencia, una estrategia superior para tratar la EPOC sería desarrollar una intervención que tenga tanto efectos antiinflamatorios inherentes como la capacidad para

aumentar la sensibilidad de los tejidos pulmonares de pacientes con EPOC a corticosteroides inhalados. La reciente publicación de Mercado et al. (27; American Thoracic Society Resumen A56) demuestra que el silenciamiento de p38 gamma tiene el potencial de restaurar la sensibilidad a corticosteroides. Por lo tanto puede haber un beneficio doble para el uso de un inhibidor de MAP quinasa p38 para el tratamiento de EPOC y asma grave.

Sin embargo, el principal obstáculo que obstaculiza la utilidad de inhibidores de MAP quinasa p38 en el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas humanas ha sido la toxicidad observada en pacientes. Esta ha sido suficientemente grave para dar como resultado la retirada del desarrollo clínico de muchos de los compuestos progresados, incluyendo todos los mencionados específicamente anteriormente.

Sigue existiendo la necesidad de identificar y desarrollar nuevos compuestos terapéuticamente útiles como inhibidores de MAP quinasa p38 que tengan potencial terapéutico mejorado, en particular que sean más eficaces, de acción más larga y/o menos tóxicos a la dosis terapéutica relevante. Un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos que inhiben MAP quinasa p38, por ejemplo con cierta especificidad de subtipo, que muestren un buen potencial antiinflamatorio, en particular adecuado para su uso en terapia.

Sumario de la invención

De acuerdo con la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I)

en la que: R1

R

2a

R

R4

R3y R4

L

X

R5

R6

a)

es H, fenilo, o

una cadena acíclica o alicíclica de alquileno C-mo, lineal o ramificada, saturada o insaturada, en la que uno o más átomos de carbono en la cadena (por ejemplo de 1 a 3, tal como 1,2 o 3 carbonos) están opcionalmente reemplazados por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S()n y la cadena está opcionalmente sustituida con: un grupo oxo

y/o

uno o más átomos de halógeno (por ejemplo de 1 a 6);

es H, halo, una cadena de alquileno Ci.b, saturada o insaturada, ramificada o no ramificada, en la que uno o más átomos de carbono (por ejemplo de 1 a 3, tal como 1, 2 o 3 carbonos) están opcionalmente reemplazados por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y/o S()m y la cadena está opcionalmente sustituida con uno o más átomos de halógeno (por ejemplo de 1 a 6);

es H, halo, alcoxi Ci.6 o alquilo Ci.6 opcionalmente sustituido con OH; es halo, haloalquilo, S()palquilo Ci-e o ciano; es H, halo, haloalquilo, o ciano; o

tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos: un anillo carbocíclico de 5 a 6 miembros saturado o

parcialmente insaturado, o un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, saturado o parcialmente insaturado o insaturado que contiene 1 o más (tal como 1 o 2) heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y/o S;

es una cadena de alquileno C-i-a, saturada o insaturada,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I):

en la que,

R1 es H, fenilo, o

una cadena acícllca o cíclica de alquileno C-mo, lineal o ramificada, saturada o insaturada, en la que uno o más

carbonos en la cadena están opcionalmente reemplazados por uno o más heteroátomos seleccionados

independientemente entre O, N y S() y la cadena está opcionalmente sustituida con:

un grupo oxo y/o

uno o más átomos de halógeno;

R2a es H, halo, una cadena de alquileno Ci.8l saturada o insaturada, ramificada o no ramificada, en la que uno o más carbonos están opcionalmente reemplazados por uno o más heteroátomos seleccionados Independientemente entre O, N y S()m y la cadena está opcionalmente sustituida con uno o más átomos de halógeno;

R2b es H, halo, alcoxi Ci_6 o alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con OH;

R3 es halo, haloalquilo, S()palquilo Ci_6 o ciano;

R4 es H, halo, haloalquilo, o ciano; o

R3 y R4 tomados junto con los átomos de carbono a los que están acoplados forman: un anillo carbocíclico, saturado o parcialmente ¡nsaturado de 5 a 6 miembros, o un anillo heterociclico de 5 a 6 miembros, saturado o parcialmente ¡nsaturado o ¡nsaturado que contiene 1 o más heteroátomos seleccionados independientemente

entre N, O y S;

L es una cadena de alquileno C-ue, saturada o insaturada, ramificada o no ramificada, en la que uno o más carbonos están opclonalmente reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O y S, y la cadena está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos oxo;

X es piridina o pirimidina opcionalmente sustituida con alquilo C1.3 o haloalquilo C1.3;

R5 es -H o alquilo C1.4;

R6 se selecciona entre:

a) una cadena de alquilo C-mo, saturada o insaturada, ramificada o no ramificada, en la opcionalmente que al menos un carbono está reemplazado por un heteroátomo seleccionado independientemente entre O, N y S()p, en la que dicha cadena está opcionalmente sustituida con uno o más grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, un grupo arilo Ce-io, un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros y un grupo cicloalquilo C3-8, portando cada arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo de a 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1.6, alcoxi C-i-e, haloalquilo C1-6, amino, mono C1.4 o di C2-8 alquil amino, mono C1.4 o di C2-8 acil amino, S()qalquilo C1.6, alquil Co-6C()alquilo Ci.6 o alquil Co-6C()Nalquil Co-6-alquilo Co-6 y alquil Co-6C()heteroalquilo C1.6, con la condición de que el átomo unido directamente al carbonilo en -NR5C()- no sea un átomo de oxigeno ni un átomo de azufre; y

b) un alquil Co-8-heterociclo en el que el grupo heterociclilo tiene 5 o 6 miembros y comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre O, N y S, y dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1.6, alcoxi C1.6, haloalquilo C1.6, amino, mono C1.4 y di C2-8 alquil amino, mono C-m o di C2-8 acil amino, S()qalquilo C1.6, alquil Co-6C()alquilo C1-6, alquil C-6C(O)Nalquil C-6-alquilo C-6 y alquil Co-6-C()heteroalquilo C-6;

n es , 1 o 2; m es , 1 o 2; p es , 1 o 2; q es , 1 o 2; o

una de sus sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo todos los estereoisómeros, tautómeros y derivados isotópicos de los mismos.

2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R1 es -alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con OH, cicloalquilo C3-1, heterocicloalquilo C3-1, haloalquilo C1-6 o alquil Ci-6C(Ó)CH3 o fenilo.

3. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 2, en la que R1 es metilo, etilo, propilo, /so-propilo, butilo o ferc-butilo.

4. Un compuesto de fórmula (\) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que R2a está en la posición 2, 3 o 4; o en la que R2a es metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo o ferc-butilo; o en la que R2a es -OH; o en la que R2a es halo; o en la que R2a es -alquilo Ci.6 sustituido con un grupo hidroxilo; o en la que R2a es -alcoxi Ci.e; o en la que R23 es -Salquilo C1.6; o en la que R2a es -S2alquilo C1-6; o en la que R2a es -OCF3; o en la que R2a es -NR'R", en el que R' es H, -alquilo C1.3 o -S2alquilo Ci_3, y R" es H o -alquilo C1.3.

5. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que R2b es H o en la que R2b es halo; o en la que R2a es cloro y R2b es cloro; o en la que R2a es cloro y R2b es -OCH3; o en la que R2a es -OCH3 y R2b es -OCH3; o en la que R2a es cloro y R2b es -OH.

6. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que R3 es flúor, cloro, -S2CH3, o -cf3.

7. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que R4 es H, cloro ciano.

8. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que R3 y R4 representan respectivamente cloro y ciano o ambos representan cloro; o en la que R3 y R4, junto con el anillo fenilo al que están unidos representan 1 H-indazolilo o 5,6,7,8-tetrahidronaftaleniIo.

9. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que L representa O,

CH2, C= o S()t, en el que t es , 1 o 2, o en el que L representa -OCH2- o -OCH2CH2-,

1. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que X es piridina.

11. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, en la que R5 es H.

12. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el compuesto es:

A/-(4-(4-(3-(3-ferc-Butil-1-p-tolil-1 H-pirazol-5-il)ureido)-3-fluorofenoxi)piridin-2-il)-2-metoxiacetamida; A/-(4-(4-(3-(3-ferc-Butil-1 -p-tolil-1 H-pirazol-5-il)ureido)-3-(metilsulfonil jfenoxi )pi ridin-2-il)-2-metoxiacetamida; A/-(4-(4-(3-(3-ferc-Butil-1 -p-tolil-1 H-pirazol-5-il)ureido)-3-(trifl uorometil)fenox¡)p¡ridin-2-il )-2-metoxiacetamida; A/-(4-(4-(3-(3-ferc-Butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)ureido)-3-cloro-2-cianofenoxi)piridin-2-il)-2-metoxiacetamida; A/-(4-(4-(3-(3-ferc-BLitil-1 -p-tolil-1 H-pirazol-5-il)ureido)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 -iloxijpi ridin-2-il)-2- metoxiacetamida;

A/-(4-(5-(3-(3-ferc-Butil-1 -p-tolil-1 H-p¡razol-5-il)ureido)quinolin-8-iloxi)piridin-2-il)-2-metoxiacetamida; A/-(4-(7-(3-(3-ferc-Butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)ureido)-1H-indazol-4-iloxi)piridin-2-il)-2-metoxiacetamida; A/-(4-(4-(3-(3-ferc-Butil-1-(4-(hidroximetil)fenil)-1H-pirazol-5-il)ureido)-2,3-dicloro fenoxi)piridin-2-il)-2-(metilamino)acetamida;

A/-Metil-A/-4-(4-(3-(3-ferc-butil-1 -p-anisil-1 H-pirazol-5-il)ureido)-2,3-diclorofen-1 -iloxi) piridin-2-iIurea; A/-(4-(4-(3-(3-ferc-Butil-1-(4-(metiltio)fenil)-1H-pirazol-5-il)ureido)-2,3-dicloro fenoxi)piridin-2-il)pirrolidin-1-carboxamida;

(R)-A/-(4-(4-(3-(3-ferc-Butil-1-(4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il)ureido)-2,3-dicloro

fenoxi)piridin-2-il)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-carboxamida;

1-((4-(4-(3-(3-ferc-Butil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il)ureido)-2,3-diclorofenoxi) piridin-2-il)-3-etilurea;

1-((3-ferc-Butil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il)-3-(2,3-dicloro-4-((2-(3-(2-(dimetilamino)etil)ureido)piridin-4-il)oxi)

feniljurea;

N-(4-((4-(3-(3-ferc-Butil-1-p-tolil-1 H- pirazol-5-il)ureido)-2,3-diclorofenoxi)metil)piridin-2-il)-2-metoxiacetamida;

A/-(4-((4-(3-(3-ferc-Butil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il)ureido)-2,3-diclorofenoxi)

metil)piridin-2-il)-2-metoxiacetamida;

A/-(4-((5-(3-(3-ferc-Butil-1 -p-tolil-1 H-pi razol-5-il)ureido)quinolin-8-iloxi)metil)pi ri di n-2-il)-2-metoxiacetamida;

A/-(4-((5-(3-(3-ferc-Butil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il)ureido)quinolin-8-iloxi)metil)

piridin-2-il)-2-metoxiacetamida;

1-((3-ferc-Butil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il)-3-(2,3-dicloro4-((2-(3-metilureido) piridin-4-il)metoxi)fenil)urea;

A/-(4-((4-(3-(3-ferc-Butil-1-(p-tolil)-1H-pirazol-5-il)ureido)-2,3-diclorofenoxi)metil)

piridin-2-il)pi rrolidi n-1 -carboxamida;

A/-(4-((4-(3-(3-ferc-Butil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il)ureido)-2,3-diclorofenoxi) metil)piridin-2-il)pi rrolidin-1 -carboxamida;

1 -((3-ferc-Butil-1 -p-tolil-1 H-pirazol-5-il)-3-(8-((2-(3-metilureido)piridin-4-il)metoxi) quinolin-5-il)urea;

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1 -((3-íerc-Butil-1 -(4-hidroxi metilfenil)-1 H-pirazol-5-il)-3-(2,3-dicloro-4-(2-(3-(2-(dimetilami no)etil)ureido)pir¡din-4-ilo xi)fen¡l)urea;

1 -((4-(4-(3-(3-ferc-Butil-1 -(4-hidroximetilfenil)-1 H-pirazol-5-il)ureido)-2,3-dicloro fenoxi)pir¡din-2-il)-3-(2-morfolinoetil)urea;

W-(4-(4-(3-(3-ferc-But¡l-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)ureido)-2,3-d¡clorofenoxi)piridin-2-il) pirrolidin-1-carboxamida;

1 -((3-(1 -Metilciclohexil)-1 -p-tolil-1 H-pirazol-5-il)-3-(2,3-dicloro-4-(2-(3-metilureido) p¡r¡d¡n-4-¡lox¡)fen¡l)urea; A/-(4-(2,3-Dicloro-4-(3-(3-(1 -metilciclohexil)-1 -p-tolil-1 H-pirazol-5-il)ureido)fenoxi) piridi n-2-il)pirrolidin-1 -carboxamida;

A/-(4-(4-(3-(3-ferc-Butil-1-(4-h¡drox¡fen¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)ureido)-2,3-d¡clorofenox¡) piridi n-2-il)pirrolidin-1 -carboxamida;

W-(4-(4-(3-(3-(ferc-But¡l)-1-(4-metox¡fen¡l)-1H-pirazol-5-¡l)ureido)-2,3-diclorofenox¡) piridi n-2-il)pirrolidin-1 -carboxamida;

A/-(4-(4-(3-(3-ferc-Butil-1-(4-hidroximetilfenil)-1H-pirazol-5-il)ureido)-2,3-dicloro fenoxi)piridin-2-il)pi rrolidin-1 -carboxamida;

1-((3-ferc-Butil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il)-3-(2-cloro-3-ciano-4-(2-(3-ciclopropilureido)piridin-4-iloxi)-

fenil)urea;

W-(4-(4-(3-(3-ferc-But¡l-1-(4-metox¡fen¡l)-1H-pirazol-5-il)ure¡do)-3-cloro-2-ciano fenoxi)piridin-2-il)pi rrolidin-1 -carboxamida;

(S)-A/-(4-(4-(3-(3-ferc-Butil-1-(4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il)ureido)-2,3-dicloro fenoxi)piridin-2-il)-3-(dimetilamino)pi rrolidin-1 -carboxamida;

(R) -A/-(4-(4-(3-(3-ferc-Butil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il)ureido)-2,3-dicloro fenoxi)piridin-2-il)-3-(dimetilamino)pi rrolidin-1 -carboxamida;

(S) -A/-(4-(4-(3-(3-ferc-Butil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il)ureido)-2,3-dicloro fenoxi)piridin-2-il)-3-(dimetilamino)pi rrolidin-1 -carboxamida; (S)-A/-(4-(4-(3-(3-ferc-Butil-1-(4-hidroximetilfen¡l)-1H-pirazol-5-il)ureido)-2,3-dicloro fenoxi)piridin-2-il)-3-(dimetilamino)pi rrolidin-1 -carboxamida;

(S)-A/-(4-(4-(3-(3-ferc-Butil-1-(4-hidroximetil-3-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il)ureido)-2,3-dicloro- fenoxi)piridin-2-il)-3-(di metilamino)pi rrolidin-1 -carboxamida; W-(4-(4-(3-(3-ferc-But¡l-1-(4-metox¡fenil)-1H-p¡razol-5-il)ureido)-2,3-d¡clorofenoxi) pi ridi n-2-il)-3-hidroxi pirrolidin-1 -carboxamida;

A/-(4-(4-(3-(3-ferc-Butil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il)ureido)-2,3-diclorofenoxi) piridi n-2-il)-2,2-dimetilp¡rrolidin-1 -carboxamida;

A/-(4-(4-(3-(3-ferc-Butil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il)ureido)-2,3-diclorofenoxi)

piridin-2-il)-4-(dimetilamino)piperidin-1-carboxamida;

A/-(4-(6-(3-(3-ferc-Butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)ureido)-2,3-difluorofenoxi)piridin-2-il)-2-metoxiacetamida;

A/-(6-(4-( 3-(3-ferc-Butil-1 -p-tolil-1 H-pirazol-5-il)ureido)-2,3-diclorofenoxi)pirimidin-4-il)-2-metoxiacetamida;

A/-(4-(4-( 3-(3-ferc-Butil-1 -p-tolil-1 H-pirazol-5-il)ureido)-2,3-diclorofenoxi)pirimidin-2-il)-2-metoxiacetamida;

A/-(6-(4-(3-(3-ferc-Butil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il)ureido)-2,3-diclorofenoxi)

pirimidin-4-il)-2-metoxiacetamida;

A/-(6-(4-(3-(3-ferc-Butil-1-(3-hidroximetilfenil)-1H-pirazol-5-il)ureido)-2,3-dicloro fe n oxi) pi ri m i di n-4-i I )-2-m etoxi aceta m i da;

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A/-(4-(4-(3-(3-ferc-Butil-1-(4-hidroximetilfenil)-1H-pirazol-5-il)ureido)-2,3-dicloro fe n oxi) pi ri m i di n-2-i I )-2-m etoxi aceta m i da;

1 -((3-ferc-Butil-1 -p-tolil-1 H-pirazol-5-il)-3-(2,3-dicloro-4-(6-(3-metilureido)pirimidin-4-iloxi)fenil)urea; 1-((3-ferc-Butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(2,3-dicloro-4-(2-(3-metilureido)pirimidin-4-iloxi)fenil)urea; 1-((3-ferc-Butil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il)-3-(2,3-dicloro-4-(6-(3-metilureido) pirimidin-4-iloxi)fenil) urea; 1-((3-ferc-Butil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il)-3-(2,3-dicloro-4-(2-(3-metilureido) pirimidin-4-iloxi)fenil) urea; 1-((3-ferc-Butil-1-(4-hidroximetilfenil)-1H-pirazol-5-il)-3-(2,3-dicloro-4-(6-(3-metil ureido)pirimidin-4-iloxi)fenil)urea; 1-((3-ferc-Butil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il)-3-(2,3-dicloro-4-(6-(3-(2-(dimetilamino)etil)ureido)pirimidin-4-iloxi) fenll)urea;

1-((3-ferc-Butil-1-(4-hidroximetilfenil)-1H-pirazol-5-il)-3-(2,3-dicloro-4-(6-(3-(2-(dimetilamino)etil)ureido)pirimidin-4-i

loxi)fenil)urea;

1-((4-((4-(3-(3-ferc-Butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)ureido)-2,3-diclorofenoxi)metil)piridin -2-il)-3-metilurea;

1 -((3-(1-metilciclohexil)-1 -p-tolil-1 H-pirazol-5-il)-3-(2,3-dicloro-4-(2-(3-metilureido) piridin-4-iloxi)fenil)urea;

o una sal farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de los mismos, incluyendo todos los estereoisómeros, tautómeros y derivados isotópicos de los mismos.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en combinación con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

14. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para uso como un medicamento opcionalmente en combinación con uno o más principios activos adicionales para el tratamiento de trastornos respiratorios.

15. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso en el

tratamiento o prevención de una afección seleccionada de:

EPOC, asma, asma pediátrica, fibrosis quística, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática, rinitis alérgica, rinitis, sinusitis, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis, dermatitis alérgica, dermatitis de contacto, psoriasis, colitis ulcerosa, 1 articulaciones inflamadas secundarias a la artritis reumatoide u osteoartritis, artritis reumatoide, pancreatitis,

caquexia, inhibición del crecimiento y metástasis de tumores, incluyendo carcinoma de pulmón no microcítico, carcinoma de mama, carcinoma gástrico, carcinomas colorrectales y melanoma maligno.