Derivados de quinazolin-4(3H)-ona usados como inhibidores de PI3 cinasa.

Un compuesto de fórmula (I)

en la que

R1es H, una cadena de alquilo C1-15 saturada o insaturada,

ramificada o no ramificada, en la que opcionalmente uno o más carbonos se sustituye o sustituyen por un heteroátomo seleccionado de O, N, S(O)p, en el que dicha cadena está opcionalmente sustituida con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo carbociclilo o un grupo heterocicliclo,

teniendo cada grupo arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo:

0 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, -hidroxilo, -alquilo de C1-6, -alcoxi de C1-6, -alcoxi C2-3-Oalquilo de C1-3, -alquil C2-3-O-alquilo de C1-3, -hidroxialquilo de C1-3, -haloalquilo de C1-6, amino, -mono-alquilo de C1-4- o -dialquil C2-8-amino, -mono-acil C1-4- o -diacil C2-8-amino, -alquil C0-6-S(O)p-alquilo de C1-6, -alquil C0- 6-S(O)pNR6R7, -alquil C0-6-NR8-alquil C0-6S(O)palquilo de C1-6, -alquil C0-6-C(O)O-alquilo de C0-6, -NR8alquil C0- 6-C(O)NR6R7, -NR8alquil C0-6-C(O)alquilo de C0-6, -alquil C0-6-C(O)NR6R7, y -alquil C0-6-C(O)alquilo de C1-6; y/o un arilo, heterociclilo o carbociclilo;

X es arilo de C6-10 o heteroarilo de C5-9, cada uno sustituido con R2a y con R2b, en los que R2a se selecciona de hidrógeno, -alquilo de C1-3, halo, hidroxilo, ciano, -haloalquilo de C1-3, -alcoxi de C1-3, -alcoxi C2-3-O-alquilo de C1-3, -alquil C2-3-O-alquilo de C1-3, -hidroxialquilo de C1-3, -alquil C0-6-S(O)qalquilo de C1-3, -alquil C0-6- S(O)pNR6R7, -alquil C0-6-NR8alquil C0-6-S(O)palquilo de C1-6, -alquil C0-6-C(O)OH, -alquil C0-6-C(O)O-alquilo de C1-6, -NR8alquil C0-6-C(O)NR6R7, -NR8-alquil C0-6-C(O)alquilo de C1-6, -alquil C0-6-C(O)NR6R7 y -alquil C0-6- C(O)-alquilo de C1-6; y

R2b se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-3, halo, hidroxilo, ciano, -haloalquilo de C1-3, -alcoxi de C1-3, y - alquil C0-6-S(O)q-alquilo de C1-3;

R3a es hidroxilo;

R3b se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, halo, ciano, -haloalquilo de C1-3, -hidroxialquilo de C1-3, -alcoxi de C1-3, y -S(O)q-alquilo de C1-3;

R4 es hidrógeno o -alquilo de C1-3;

R5 es hidrógeno o -alquilo de C1-3;

R6 es hidrógeno o -alquilo de C1-6;

R7 es hidrógeno o -alquilo de C1-6;

R8 es hidrógeno o -alquilo de C1-6;

p es 0 o un número entero de 1 ó 2;

q es 0 o un número entero de 1 ó 2;

con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea 6-(2-((4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pi

Derivados de quinazolin-4 (3H) -ona usados como inhibidores de PI3 cinasa Campo de la invenciïn La invenciïn se refiere a compuestos que son inhibidores de fosfoinositida 3-cinasas, (PI3 cinasas) . En particular, la invenciïn se refiere a compuestos que inhiben el subtipo delta de PI3 cinasa y opcionalmente, ademïs, sus subtipos gamma y alfa, y a su uso en terapia, incluyendo en combinaciones farmacïuticas, especialmente en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, incluyendo enfermedades inflamatorias del pulmïn, tales como COPD y asma. La descripciïn tambiïn se extiende a mïtodos para preparar dichos compuestos y composiciones farmacïuticas que los contienen.

Antecedentes de la invenciïn Las cinasas lipïdicas catalizan la fosforilaciïn de lïpidos para producir especies implicadas en la regulaciïn de un amplio intervalo de procesos fisiolïgicos, incluyendo la migraciïn y adhesiïn celulares. Las PI3-cinasas pertenecen a esta clase de enzimas, y son proteïnas asociadas a la membrana que catalizan la fosforilaciïn de lïpidos, los cuales estïn ellos mismos asociados con membranas celulares. La isozima PI3-cinasa delta (!) (PI3 cinasa !) es una de las cuatro isoformas de PI3 cinasas de tipo I responsable de generar diversas fosfoinositidas 3’-fosforiladas, que median la seïalizaciïn celular y que estïn implicadas en un nïmero de procesos celulares tales como inflamaciïn, seïalizaciïn de factores de crecimiento, transformaciïn maligna e inmunidad (vïase el repaso de Rameh, L. E. y Cantley, L. C. J. Biol. Chem., 1999, 274:8347-8350) .

La implicaciïn de PI3 cinasas en el control de la inflamaciïn se ha confirmado en varios modelos usando inhibidores de pan-PI3 cinasas, tales como LY-294002 y wortmanina (Ito, K. et al., J Pharmacol. Exp. Ther., 2007, 321:1-8) . Se han llevado a cabo estudios recientes usando inhibidores selectivos de PI3 cinasas o en ratones genosuprimidos que carecen de una isoforma especïfica de la enzima. Estos estudios han demostrado el papel de las rutas controladas por enzimas PI3 cinasas en la inflamaciïn. Se encontrï que el inhibidor selectivo de PI3 cinasa ! IC87114 inhibe la hipersensibilidad de las vïas respiratorias, la liberaciïn de IgE, la expresiïn de citocinas proinflamatorias, la acumulaciïn de cïlulas inflamatorias en el pulmïn y la permeabilidad vascular en ratones expuestos a ovoalbïmina sensibilizados a ovoalbïmina [Lee, K. S. et al., J. Allergy Clin. Immunol., 2006, 118:403409 y Lee, K. S. et al., FASEB J., 2006, 20:455-65]. Ademïs, IC-87114 redujo la acumulaciïn de neutrïfilos en los pulmones de ratones y la funciïn de los neutrïfilos, estimulada por TNF∀ [Sadhu, C. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2003, 308:764-9]. La isoforma de PI3 cinasa ! es activada por insulina y otros factores de crecimiento, asï como citocinas inflamatorias y de seïalizaciïn de proteïnas acopladas a proteïna G. Recientemente, se ha dado a conocer que el inhibidor TG100-115 de PI3 cinasa dual !/# inhibe eosinofilia pulmonar, interleucina-13 asï como la acumulaciïn de mucina y la hipersensibilidad de las vïas respiratorias en el modelo murino, cuando se administra mediante una forma de aerosol. Los mismos autores tambiïn dan a conocer que el compuesto fue capaz de inhibir la neutrofilia pulmonar provocada por LPS o humo de cigarrillo [Doukas, J. et al., J Pharmacol. Exp. Ther., 2009, 328:758-765].

Puesto que tambiïn es activada por estrïs oxidativo, es probable que la isoforma de PI3 cinasa ! sea importante como una diana para la intervenciïn terapïutica en aquellas enfermedades en las que estï implicado un nivel elevado de estrïs oxidativo. Los mediadores aguas abajo de la ruta de transducciïn de seïales de PI3 cinasa incluyen Akt (una serina/treonina proteïna cinasa) y la diana de mamïfero de rapamicina, la enzima mTOR. Un trabajo reciente ha sugerido que la activaciïn de PI3 cinasa !, que conduce a la fosforilaciïn de Akt, es capaz de inducir un estado de resistencia a corticosteroides en cïlulas de otro modo sensibles a corticosteroides [To, Y. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2010, 182:897-904]. Estas observaciones han conducido a la hipïtesis de que esta cascada de seïalizaciïn podrïa ser un mecanismo responsable de la insensibilidad de la inflamaciïn a corticosteroides observada en los pulmones de pacientes que sufren COPD, asï como aquellos asmïticos que fuman, sometiendo de ese modo a sus pulmones a un mayor estrïs oxidativo. De hecho, se ha sugerido que la teofilina, un compuesto usado en el tratamiento tanto de COPD como del asma, invierte la insensibilidad a esteroides mediante mecanismos que implican la interacciïn con rutas controladas por PI3 cinasa ! [To, Y. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2010, 182:897-904].

Actualmente, el pilar del tratamiento tanto para asma como para COPD es la terapia inhalada, usando una combinaciïn de corticosteroides, antagonistas muscarïnicos y agonistas ∃2, segïn se juzgue clïnicamente apropiado. Una vïa de abordar las necesidades mïdicas no satisfechas en COPD y asma es identificar nuevos agentes terapïuticos, por ejemplo adecuados para uso como medicamentos inhalados, que tienen el potencial de proporcionar un beneficio significativo cuando se usan como una monoterapia o en combinaciïn con uno o mïs medicamentos procedentes de estas tres clases farmacolïgicas. Por lo tanto, todavïa existe la necesidad de identificar y desarrollar inhibidores selectivos de isoformas de PI3 cinasas que tengan el potencial para proporcionar mayor eficacia terapïutica en asma, COPD y otras enfermedades inflamatorias.

Sumario de la invenciïn en la que R1 es H, una cadena de alquilo C1-15 saturada o insaturada, ramificada o no ramificada, en la que opcionalmente uno o mïs carbonos (por ejemplo 1, 2 ï 3 carbonos, convenientemente 1 ï 2, en particular 1) se sustituye o sustituyen por un heteroïtomo seleccionado de O, N, S (O) p, (por ejemplo, un grupo CH2 se sustituye por O, o por NH, o por S, o por SO2, o un grupo -CH3 en el extremo de la cadena o en una ramificaciïn se sustituye por OH o por NH2) , en el que dicha cadena estï opcionalmente sustituida con uno o mïs grupos (por ejemplo 1 a 3, tal como 2 grupos) seleccionados independientemente de oxo, halïgeno, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo carbociclilo o un grupo heterocicliclo,

teniendo cada grupo arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo:

a 3 sustituyentes seleccionados de halïgeno, -hidroxilo, -alquilo de C1-6, -alcoxi de C1-6, -alcoxi C2-3-Oalquilo de C1-3, -alquil C2-3-O-alquilo de C1-3, -hidroxialquilo de C1-3, -haloalquilo de C1-6, amino, -mono-alquilo de C1-4-o -dialquil C2-8-amino, -mono-acil C1-4-o -diacil C2-8-amino, -alquil C0-6-S (O) p-alquilo de C1-6, -alquil C0

6-S (O) pNR6R7, -alquil C0-6-NR8-alquil C0-6S (O) palquilo de C1-6, -alquil C0-6-C (O) O-alquilo de C0-6, -NR8alquil C06-C (O) NR6R7, -NR8alquil C0-6-C (O) alquilo de C0-6, -alquil C0-6-C (O) NR6R7, y -alquil C0-6-C (O) alquilo de C1-6; y/o un arilo, heterociclilo o carbociclilo;

X es arilo de C6-10 o heteroarilo de C5-9, cada uno sustituido con R2a y con R2b, en los que R2a se selecciona de hidrïgeno, -alquilo de C1-3, halo, hidroxilo, ciano, -haloalquilo de C1-3, -alcoxi de C1-3, -alcoxi C2-3-O-alquilo de C1-3, -alquil C2-3-O-alquilo de C1-3, -hidroxialquilo de C1-3, -alquil C0-6-S (O) qalquilo de C1-3, -alquil C0-6S (O) pNR6R7, -alquil C0-6-NR8alquil C0-6-S (O) palquilo de C1-6, -alquil C0-6-C (O) OH, -alquil C0-6-C (O) O-alquilo de C1-6, -NR8alquil C0-6-C (O) NR6R7, -NR8-alquil C0-6-C (O) alquilo de C1-6, -alquil C0-6-C (O) NR6R7 y -alquil C0-6C (O) -alquilo de C1-6;y

R2b

se selecciona de hidrïgeno, alquilo de C1-3, halo, hidroxilo, ciano, -haloalquilo de C1-3, -alcoxi de C1-3, y -alquil 25 C0-6-S (O) q-alquilo de C1-3;

R3a es hidroxilo;

R3b

se selecciona de hidrïgeno, hidroxilo, halo, ciano, -haloalquilo de C1-3, -hidroxialquilo de C1-3, -alcoxi de C1-3, y -S (O) q-alquilo de C1-3;

R4 es hidrïgeno o -alquilo de C1-3;

R5 es hidrïgeno o -alquilo de C1-3;

R6 es hidrïgeno o -alquilo de C1-6;

R7 es hidrïgeno o -alquilo de C1-6;

R8 es hidrïgeno o -alquilo de C1-6;

p es 0 o un nïmero entero de 1 ï 2;

q es0º un nïmero entero de 1ï2

o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, incluyendo todos los estereoisïmeros, tautïmeros y derivados isotïpicos de los mismos;

El compuesto renunciado se reivindica en el documento WO2012/052753.

En una realizaciïn, R1 es H, una cadena de alquilo de C1-12 saturada o insaturada, ramificada o no ramificada, en la que opcionalmente uno o mïs carbonos (por ejemplo 1, 2ï3carbonos, convenientemente 1 ï 2, en particular 1) se sustituyen por un heteroïtomo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fïrmula (I)

en la que R1 es H, una cadena de alquilo C1-15 saturada o insaturada, ramificada o no ramificada, en la que opcionalmente uno o mïs carbonos se sustituye o sustituyen por un heteroïtomo seleccionado de O, N, S (O) p, en el que dicha cadena estï opcionalmente sustituida con uno o mïs grupos seleccionados independientemente de oxo, halïgeno, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo carbociclilo o un grupo heterocicliclo,

teniendo cada grupo arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo:

a 3 sustituyentes seleccionados de halïgeno, -hidroxilo, -alquilo de C1-6, -alcoxi de C1-6, -alcoxi C2-3-Oalquilo de C1-3, -alquil C2-3-O-alquilo de C1-3, -hidroxialquilo de C1-3, -haloalquilo de C1-6, amino, -mono-alquilo de C1-4-o -dialquil C2-8-amino, -mono-acil C1-4-o -diacil C2-8-amino, -alquil C0-6-S (O) p-alquilo de C1-6, -alquil C06-S (O) pNR6R7, -alquil C0-6-NR8-alquil C0-6S (O) palquilo de C1-6, -alquil C0-6-C (O) O-alquilo de C0-6, -NR8alquil C06-C (O) NR6R7, -NR8alquil C0-6-C (O) alquilo de C0-6, -alquil C0-6-C (O) NR6R7, y -alquil C0-6-C (O) alquilo de C1-6; y/o un arilo, heterociclilo o carbociclilo;

X es arilo de C6-10 o heteroarilo de C5-9, cada uno sustituido con R2a y con R2b, en los que R2a se selecciona de hidrïgeno, -alquilo de C1-3, halo, hidroxilo, ciano, -haloalquilo de C1-3, -alcoxi de C1-3, -alcoxi C2-3-O-alquilo de C1-3, -alquil C2-3-O-alquilo de C1-3, -hidroxialquilo de C1-3, -alquil C0-6-S (O) qalquilo de C1-3, -alquil C0-6S (O) pNR6R7, -alquil C0-6-NR8alquil C0-6-S (O) palquilo de C1-6, -alquil C0-6-C (O) OH, -alquil C0-6-C (O) O-alquilo de C1-6, -NR8alquil C0-6-C (O) NR6R7, -NR8-alquil C0-6-C (O) alquilo de C1-6, -alquil C0-6-C (O) NR6R7 y -alquil C0-6C (O) -alquilo de C1-6; y

R2b se selecciona de hidrïgeno, alquilo de C1-3, halo, hidroxilo, ciano, -haloalquilo de C1-3, -alcoxi de C1-3, y alquil C0-6-S (O) q-alquilo de C1-3;

R3a es hidroxilo;

R3b se selecciona de hidrïgeno, hidroxilo, halo, ciano, -haloalquilo de C1-3, -hidroxialquilo de C1-3, -alcoxi de C1-3, y -S (O) q-alquilo de C1-3;

R4 es hidrïgeno o -alquilo de C1-3; R5 es hidrïgeno o -alquilo de C1-3; R6 es hidrïgeno o -alquilo de C1-6; R7 es hidrïgeno o -alquilo de C1-6; R8 es hidrïgeno o -alquilo de C1-6; p es 0 o un nïmero entero de 1 ï 2; q es 0 o un nïmero entero de 1 ï 2;

con la condiciïn de que el compuesto de fïrmula (I) no sea 6- (2- ( (4-amino-3- (3-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-5-il) -N, N-bis (2-metoxietil) hex-5-inamida;

o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, incluyendo todos los estereoisïmeros, tautïmeros y derivados isotïpicos de los mismos.

2. Compuesto de fïrmula (I) segïn la reivindicaciïn 1, en el que:

R1 es H, una cadena de alquilo de C1-10 saturada o insaturada, ramificada o no ramificada, en la que opcionalmente uno o mïs carbonos se sustituyen por un heteroïtomo seleccionado de O, N, S (O) p, en el que dicha cadena estï opcionalmente sustituida con uno o mïs grupos seleccionados independientemente de oxo, halïgeno, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo carbociclilo o un grupo heterocicliclo,

teniendo cada grupo arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo:

a 3 sustituyentes seleccionados de halïgeno, -alquilo de C1-6, -alcoxi de C1-6, -alcoxi C2-3-O-alquilo de C1-3, haloalquilo de C1-6, amino, -mono-alquil C1-4 o -dialquil C2-8-amino, -mono-acil C1-4 o -di-acil C2-8-amino, -alquil C0-6-S (O) p-alquilo de C1-6, -alquil C0-6-S (O) pNR6R7, -alquil C0-6-NR8-alquil C0-6-S (O) p-alquilo de C1-6, -alquil C06-C (O) O-alquilo de C0-6, -N-alquil C0-6-C (O) NR6R7, -N-alquil C0-6-C (O) -alquilo de C0-6, -alquil C0-6-C (O) NR6R7, y -alquil C0-6-C (O) -alquilo de C1-6; y/o arilo, heterociclilo o carbociclilo;

X es arilo de C6-10 o heteroarilo de C5-9, cada uno sustituido con R2a y opcionalmente con R2b, en los que R2a es hidrïgeno, -alquilo de C1-3, halo, hidroxilo, ciano, -haloalquilo de C1-3, -alcoxi de C1-3, -alcoxi C2-3-O-alquilo de C1-3, -hidroxialquilo de C1-3, -alquil C0-6-S (O) q-alquilo de C1-3, -alquil C0-6-S (O) pNR6R7, -alquil C0-6-NR8-alquil C0-6-S (O) p-alquilo de C1-6, -alquil C0-6-C (O) OH, -alquil C0-6-C (O) O-alquilo de C1-6, -N-alquil C0-6-C (O) NR6R7, NR8-alquil C0-6-C (O) -alquilo de C1-6, -alquil C0-6-C (O) NR6R7 y -alquil C0-6-C (O) -alquilo de C1-6; y

R2b se selecciona de hidrïgeno, alquilo de C1-3, halo, ciano, -haloalquilo de C1-3, -alcoxi de C1-3, -alquil C0-6S (O) q-alquilo de C1-3;

R3a es hidroxilo;

R3b es hidrïgeno, hidroxilo, halo, ciano, -haloalquilo de C1-3, -hidroxialquilo de C1-3, -alcoxi de C1-3, -S (O) qalquilo de C1-3;

R4 es hidrïgeno o -alquilo de C1-3; R5 es hidrïgeno o -alquilo de C1-3; R6 es hidrïgeno o -alquilo de C1-6; R7 es hidrïgeno o -alquilo de C1-6; R8 es hidrïgeno o -alquilo de C1-6; p es 0 o un nïmero entero de 1 ï 2; q es 0 o un nïmero entero de 1 ï 2

o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, incluyendo todos los estereoisïmeros, tautïmeros y derivados isotïpicos de los mismos.

3. Un compuesto de fïrmula (I) segïn la reivindicaciïn 1 ï 2, en el que R1 es -CH2CH2CH2C (O) N (CH2CH2OCH3) 2.

4. Un compuesto de fïrmula (I) segïn la reivindicaciïn 1 ï 2, en el que R1 es -CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3.

5. Un compuesto de fïrmula (I) segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2a se selecciona del grupo que comprende cloro, fluoro, ciano, metoxi, trifluorometilo y SO2CH3.

6. Un compuesto de fïrmula (I) segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2a estï localizado en la posiciïn orto.

7. Un compuesto de fïrmula (I) segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R4 es hidrïgeno.

8. Un compuesto de fïrmula (I) segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R5 es hidrïgeno

9. Un compuesto de fïrmula (I) segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R3a estï en la posiciïn meta.

10. Un compuesto de fïrmula (I) segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el carbociclilo es un sistema anular carbocïclico de C3-10 saturado o parcialmente saturado; y

en el que el heteroarilo es un sistema anular carbocïclico o anular bicïclico aromïtico de C5-9 miembros que comprende uno o mïs heteroïtomos seleccionados independientemente de O, N y S; y

en el que el heterocïclico se refiere a un sistema anular de 5 a 10 miembros que estï saturado o parcialmente insaturado y que no es aromïtico, que comprende uno o mïs heteroïtomos seleccionados independientemente de O, N y S; y

en el que el arilo es un grupo mono-o policïclico de C6-14 que tiene de 1 a 3 anillos en el que al menos un anillo es aromïtico.

11. Un compuesto de fïrmula (I) segïn la reivindicaciïn 1, en el que el compuesto se selecciona de: 2- ( ( (4-Amino-3- (3-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -5-etinilquinazolin-4 (3H) -ona; 2- ( ( (4-Amino-3- (3-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -5- (3- (2- (2-metoxietoxi) etoxi)

prop-1-in-1-il) quinazolin-4 (3H) -ona;

2. ( ( (4-Amino-3- (3-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -5- (6-morfolino-6-oxohex-1-in-1il) quinazolin-4 (3H) -ona; ïcido 6- ( (2- ( (4-amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-cloro-bencil) -4-oxo-3, 4

dihidroquinazolin-5-il) hex-5-inoico;

2. ( ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -5- (6-morfolino-6-oxohex-1-in-1il) quinazolin-4 (3H) -ona; 3- ( ( (2- ( (4-Amino-3- (3-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -5- (3- (2- (2-hidroxietoxi) etoxi) prop-1-in-1-il) -4

oxoquinazolin-3 (4H) -il) metil) benzonitrilo;

2. ( ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -5- (5- (ciclopentilamino) pent-1inil) quinazolin-4 (3H) -ona; 2- ( ( (4-amino-3- (3-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -5- (3- (2-morfolinoetoxi) prop-1

inil) quinazolin-4 (3H) -ona; 2- ( ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -5-etinilquinazolin-4 (3H) -ona; 2- ( ( (4-Amino-3- (3-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (3-clorobencil) -5-etinilquinazolin-4 (3H) -ona; 2- ( ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (3-clorobencil) -5-etinilquinazolin-4 (3H) -ona; 2- ( ( (4-Amino-3- (3-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -5-etinil-3- (2-fluorobencil) quinazolin-4 (3H) -ona; 2- ( ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -5-etinil-3- (2-fluorobencil) quinazolin-4 (3H) -ona; 2- ( ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -5-etinil-3- (3-metoxibencil) quinazolin-4 (3H) -ona; 2- ( ( (4-Amino-3- (3-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -5-etinil-3- (3-metoxibencil) quinazolin-4 (3H) -ona; 2- ( ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -5-etinil-3- (3- (trifluorometil) bencil) quinazolin

(3H) -ona;

2. ( ( (4-Amino-3- (3-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -5-etinil-3- (3- (trifluorometil) bencil) quinazolin4 (3H) -ona; 2- ( ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (4-clorobencil) -5-etinilquinazolin-4 (3H) -ona; 2- ( ( (4-Amino-3- (3-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -5-etinil-3- (4- (metilsulfonil) bencil) quinazolin-4 (3H)

ona;

2. ( ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -5-etinil-3- (4- (metilsulfonil) bencil) quinazolin-4 (3H) ona; 2- ( ( (4-Amino-3- (3-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -5-etinil-3- (4- (trifluorometil) bencil) quinazolin

(3H) -ona;

3. ( ( (2- ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -5-etinil-4-oxoquinazolin-3 (4H) il) metil) benzonitrilo; 2- ( ( (4-Amino-3- (3-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -5-etinil-3- (3- (metilsulfonil) bencil) quinazolin-4 (3H)

ona;

3. ( ( (2- ( (4-Amino-3- (3-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -5-etinil-4-oxoquinazolin-3 (4H) il) metil) benzonitrilo;

2. ( ( (4-Amino-3- (3-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (4-clorobencil) -5-etinilquinazolin-4 (3H) -ona; 2- ( ( (4-Amino-3- (3-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (4-clorobencil) -5- (3-metoxiprop-1inil) quinazolin-4 (3H) -ona;

2. ( ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (3-metoxibencil) -5- (3-metoxiprop-1

inil) quinazolin-4 (3H) -ona; 2- ( ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -5- (3-metoxiprop-1inil) quinazolin-4 (3H) -ona;

2. ( ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -5-etinil-3- (4- (trifluorometil) bencil) quinazolin

(3H) -ona; 2- ( ( (4-Amino-3- (3-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -5- (3- (2-metoxietoxi) prop-1inil) quinazolin-4 (3H) -ona;

2. ( ( (4-Amino-3- (3-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -5-etinil-3- ( (5-metilisoxazol-3-il) metil) quinazolin

(3H) -ona; 2- ( ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -5-etinil-3- ( (5-metilisoxazol-3-il) metil) quinazolin4 (3H) -ona;

2. ( ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (3-cloro-2-fluorobencil) -5-etinilquinazolin-4 (3H)

ona; 2- ( ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]-pirimidin-1-il) metil) -3- (2, 6-difluorobencil) -5-etinilquinazolin-4 (3H) ona;

2. ( ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (4-cloro-2-fluorobencil) -5-etinilquinazolin-4 (3H)

ona; 2- ( ( (4-Amino-3- (3-fluoro-4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -5-etinilquinazolin-4 (3H) ona;

2. ( ( (4-Amino-3- (3-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -5- (3-metoxiprop-1-inil) -3- (3- (trifluorometil) bencil) quinazolin-4 (3H) -ona;

2. ( ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -5-etinil-3- (4-fluorobencil) quinazolin-4 (3H) -ona; 2- ( ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -5- (3-ciclopentilprop-1inil) quinazolin-4 (3H) -ona;

2. ( ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -5- (3- (benciloxi) prop-1-inil) -3- (2-clorobencil)

quinazolin-4 (3H) -ona; 2- ( ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -5- (5-hidroxipent-1inil) quinazolin-4 (3H) -ona;

2. ( ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -5-etinil-3- (2-fluoro-5-metoxibencil) quinazolin4 (3H) -ona; 2- ( ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (3, 4-diclorobencil) -5-etinilquinazolin-4 (3H) -ona;

2. ( ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3-bencil-5-etinilquinazolin-4 (3H) -ona; 2- ( ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -5-etinil-3- (2-trifluorometilbencil) quinazolin-4 (3H) ona;

2. ( ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -5-etinil-3- (4-metoxibencil) quinazolin-4 (3H) -ona;

4. ( ( (2- ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -5-etinil-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il) metil) benzonitrilo; 2- ( ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -5-etinil-3- (2-fluoro-4-metoxibencil) quinazolin

(3H) -ona;

1. ( (3- (2- ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -4-oxo-3, 4dihidroquinazolin-5-il) prop-2-inil) urea;

2. ( ( (4-Amino-3- (3-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-fluorobencil) -5- (3- (2- (2-metoxietoxi) etoxi) prop-1-inil) quinazolin-4 (3H) -ona;

2. ( ( (4-Amino-3- (4-fluoro-3-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -5-etinilquinazolin-4 (3H) ona;

2. ( ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-cloro-bencil) -5- (3-fenoxiprop-1-inil) quinazolin-4 (3H) -ona;

2. ( ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-fluorobencil) -5- (6-morfolino-6-oxohex-1-in-1il) quinazolin-4 (3H) -ona;

6. ( (2- ( (4-Amino-3- (3-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin5-il) -N- (2-metoxietil) hex-5-inamida;

2. ( ( (4-Amino-3- (3-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -5- (7-morfolino-7-oxohept-1-in-1il) quinazolin-4 (3H) -ona;

2. ( ( (4-Amino-3- (3-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -5- (5-morfolino-5-oxopent-1-in-1il) quinazolin-4 (3H) -ona;

2. ( ( (4-Amino-3- (3-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- ( (5-metilpirazin-2-il) metil) -5- (6-morfolino-6-oxohex-1-in-1-il) quinazolin-4 (3H) -ona;

2. ( ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-cloro-bencil) -5- (6-oxo-6- (piperidin-1-il) hex-1in-1-il) quinazolin-4 (3H) -ona;

6. ( (2- ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-cloro-bencil) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin5-il) -N, N-dietilhex-6-inamida;

ïcido 7- ( (2- ( (4-amino-3- (3-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -4-oxo-3, 4dihidroquinazolin-5-il) hept-6-inoico;

2. Acetamido-N- (3- (2- ( (4-amino-3- (3-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -4-oxo-3, 4dihidroquinazolin-5-il) prop-2-in-1-il) acetamida;

2. ( ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (3-metoxi-5- (trifluorometil) bencil) -5- (6morfolino-6-oxohex-1-in-1-il) quinazolin-4 (3H) -ona;

2. ( ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-metoxifenetil) -5- (6-morfolino-6-oxohex-1-in1-il) quinazolin-4 (3H) -ona;

2. ( ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (benzo[b]tiofen-2-ilmetil) -5- (6-morfolino-6-oxohex-1-in-1-il) quinazolin-4 (3H) -ona;

2. ( ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-fluoro-3-metoxibencil) -5- (6-morfolino-6-oxohex-1-in-1-il) quinazolin-4 (3H) -ona;

3. ( (2- ( (4-amino-3- (3-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -5- (6-morfolino-6-oxohex-1-in-1-il) -4ºxoquinazolin-3 (4H) -il) metil) benzoato de metilo;

2. ( ( (4-Amino-3- (3-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- ( (1-metil-1H-pirazol-4-il) metil) -5- (6-morfolino-6-oxohex-1-in-1-il) quinazolin-4 (3H) -ona;

2. ( ( (4-Amino-3- (3-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (benzofuran-5-ilmetil) -5- (6-morfolino-6-oxohex1-in-1-il) quinazolin-4 (3H) -ona;

2. ( ( (4-Amino-3- (3-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- ( (2-metiltiazol-4-il) metil) -5- (6-morfolino-6-oxohex-1-in-1-il) quinazolin-4 (3H) -ona;

2. ( ( (4-Amino-3- (3-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -5- (6- (4-metilpiperazin-1-il) -6-oxohex-1-in-1-il) quinazolin-4 (3H) -ona;

2. ( ( (4-Amino-3- (3-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -5- (6- (4-morfolinopiperidin-1-il) -6-oxohex-1-in-1-il) quinazolin-4 (3H) -ona;

5. ( (6- (4-Acetilpiperazin-1-il) -6-oxohex-1-in-1-il) -2- ( (4-amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3 (2-clorobencil) quinazolin-4 (3H) -ona;

N- (4- (2- ( (4-Amino-3- (3-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -4-oxo-3, 4dihidroquinazolin-5-il) but-3-in-1-il) morfolin-4-carboxamida;

2. ( ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -5- (5- (bis (2-metoxietil) amino) pent-1-inil) -3- (2clorobencil) quinazolin-4 (3H) -ona;

6. ( (2- ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin5-il) -N-ciclopentilhex-5-inamida;

6. ( (2- ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin5-il) -N- (tetrahidro-2H-piran-4-il) hex-5-inamida;

6. ( (2- ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin5-il) -N- (2-morfolinoetil) hex-5-inamida;

2. ( ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -5- (6- (4- (2-metoxietil) piperazin-1il) -6-oxohex-1-inil) quinazolin-4 (3H) -ona;

6. ( (2- ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin5-il) -N- (2- (dimetilamino) etil) hex-5-inamida;

6. ( (2- ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin5-il) -N- (piridin-4-il) hex-5-inamida;

6. ( (2- ( (4-Amino-3- (3-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin5-il) -N- (piridin-4-il) hex-5-inamida;

2. ( ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -5- (6- (4- (dimetilamino) piperidin1-il) -6-oxohex-1-inil) quinazolin-4 (3H) -ona;

6. ( (2- ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin5-il) -N, N-bis (2-metoxietil) hex-5-inamida;

6. ( (2- ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin5-il) -N- (2- (4-metilpiperazin-1-il) etil) hex-5-inamida;

6. ( (2- ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin5-il) -N-metil-N- (2- (4-metilpiperazin-1-il) etil) hex-5-inamida;

6. ( (2- ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin5-il) -N-isopropilhex-5-inamida;

6. ( (2- ( (4-Amino-3- (3-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin5-il) -N-isopropilhex-5-inamida;

6. ( (2- ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin5-il) -N, N-dimetilhex-5-inamida;

2. ( ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -5- (6-oxo-6- (pirrolidin-1-il) hex-1in-1-il) quinazolin-4 (3H) -ona;

6. ( (2- ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin5-il) -N- (pirrolidin-3-il) hex-5-inamida;

2. ( ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -5- (6- (3- (dimetilamino) pirrolidin1-il) -6-oxohex-1-inil) quinazolin-4 (3H) -ona;

2. ( ( (4-Amino-3- (3-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -5- (6- (3- (dimetilamino) pirrolidin1-il) -6-oxohex-1-inil) quinazolin-4 (3H) -ona;

2. ( ( (4-Amino-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -5- (6- (4-metil-1, 4-diazepan-1-il) 6-oxohex-1-inil) quinazolin-4 (3H) -ona,

2. ( ( (4-Amino-3- (3-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -5- (6- (4-metil-1, 4-diazepan-1-il) 6-oxohex-1-inil) quinazolin-4 (3H) -ona,

2. ( ( (4-Amino-3- (4-hidroxi-3-metoxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) metil) -3- (2-clorobencil) -5- (6-morfolino-6-oxohex-1-inil) quinazolin-4 (3H) -ona;

o una sal farmacïuticamente aceptable de los mismos, incluyendo todos los estereoisïmeros, tautïmeros y derivados isotïpicos de los mismos.

12. Una composiciïn farmacïutica que comprende un compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en asociaciïn con uno o mïs diluyentes o portadores farmacïuticamente aceptables.

13. Un compuesto de fïrmula (I) segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para uso como un medicamento.

14. Un compuesto de fïrmula (I) segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para uso en el tratamiento o 10 prevenciïn de una afecciïn seleccionada de:

COPD, asma, asma pediïtrica, fibrosis cïstica, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopïtica, rinitis alïrgica, rinitis, sinusitis, conjuntivitis alïrgica, conjuntivitis, dermatitis alïrgica, dermatitis de contacto, soriasis, colitis ulcerosa, articulaciones inflamadas como consecuencia de artritis reumatoide u osteoarthritis, artritis reumatoide, pancreatitis, caquexia, inhibiciïn del crecimiento y metïstasis de tumores, incluyendo carcinoma de pulmïn no microcïtico, carcinoma de mama, carcinoma gïstrico, carcinomas colorrectales y melanoma maligno.

15. Un compuesto para uso segïn la reivindicaciïn 13, en asociaciïn con uno o mïs ingredientes activos adicionales.

16. Un compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para uso en el tratamiento de un trastorno 20 respiratorio en asociaciïn con uno o mïs ingredientes activos adicionales seleccionados de: esteroides; agonistas beta; xantinas;

antagonistas muscarïnicos; e 25 inhibidores de p38 MAP cinasa;

o un compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso en asociaciïn con un agente antiviral.

17. Un compuesto para uso segïn la reivindicaciïn 16, en el que el uno o mïs ingredientes activos adicionales se seleccionan de budesonida, dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, furoato de mometasona, 30 furoato de fluticasona, terbutalina, salbutamol, salmeterol, formoterol, indacaterol, teofilina, e ipratropio.

18. Un intermedio de fïrmula (VI) :

en la que LG1 yLG3 representan independientemente halo; y X, R4 y R5 son como se definen en la reivindicaciïn 1.

19. Un intermedio de fïrmula (II) :

en la que LG1 representa halo; y X, R3a, R3b, R4 y R5 son como se definen en la reivindicaciïn 1.

Figura 1: Anïlisis de HPLC de fase estacionaria quiral de PIK294:

Condiciones: Chiralpak AD-H que luye con 70:30 Heptano: IPA, detecciïn UV a 254 nm.

Figura 2: Separaciïn mediante HPLC quiral preparativa de los atropisïmeros de PIK294

Condiciones:-Columna Chiralpak AD-H, 70:30 Heptano:IPA: isïmero 1: Rt = 1, 24 min.

Condiciones: Columna Chiralpak AD-H, 70:30 heptano:tPA: Isïmero 2: Rt =2, 42 min;

Figura 3: N-3 Aril Quinazolinonas Separadas en Atropisïmeros mediante HPLC Quiral

Figura 4: Inhibiciïn de neutrofilia inducida por LPS en el ratïn por el compuesto del Ejemplo 1

Figura 5: Inhibiciïn por el compuesto del Ejemplo 1 de influjo de macrïfagos y neutrïfilos pulmonares inducido por

humo de cigarrilo en el ratïn Neutrïfilo Macrïfago Activado