Derivados de quinazolin-4(3H)-ona, que se usan como agentes inhibidores de las PI3 cinasas.

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

es decir la 6-(2-((4-amino-3-(3-hidroxi-fenil)-1H-pirazolo[3,

4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-cloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin- -il)-N,N-5 bis(2-metoxi-etil)hex-5-inamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, incluyendo a todos los estereoisómeros, tautómeros y derivados isotópicos de la misma.

Derivados de quinazolin-4(3H)-ona, que se usan como agentes inhibidores de las PI3 cinasas Campo del invento

El invento se refiere a un compuesto que inhibe a las fosfoinositido 3 cinasas (PI3 cinasas). En particular, el invento se refiere a un compuesto que inhibe al subtipo delta de las PI3 cinasas y, además, a los subtipos gamma y alfa de las mismas, y a su uso en la terapia, incluyendo en combinaciones farmacéuticas, especialmente en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias, que incluyen unas enfermedades inflamatorias de los pulmones, tales como una COPD y un asma. La divulgación se extiende también a unos métodos para preparar dicho compuesto y a unas composiciones farmacéuticas que lo comprenden.

Antecedentes del invento

Las cinasas de lípidos catalizan la fosforilación de los lípidos para producir unas especies químicas que están implicadas en la regulación de una amplia gama de procesos fisiológicos, incluyendo la migración y la adhesión celulares. Las PI3 cinasas son unas proteínas asociadas con membranas y pertenecen a esta clase de enzimas que catalizan la fosforilación de unos lípidos, que por su parte están asociados con membranas celulares. La isozima PI3 cinasa (ó) delta (= PI3 cinasa 6) es una de las cuatro isoformas de las PI3 cinasas del tipo I que son responsables de generar diversos fosfoinositidos fosforilados en la posición 3, que median en la señalización celular y han sido implicados en un cierto número de procesos celulares tales como los de inflamación, señalización de factores de crecimiento, transformación maligna e inmunidad [véase la recopilación de Rameh, L. E. y Cantley, L. C. J. Biol. Chem., 1999, 274:8347-835],

La implicación de las PI3 cinasas en controlar una inflamación ha sido confirmada en diversos modelos que usan unos agentes inhibidores de la pan-PI3 cinasa, tal como el LY-2942 y la wortmanina [Ito, K. y colaboradores, J Pharmacol. Exp. Ther., 27, 321:1-8], Se han realizado unos recientes estudios que usan o bien unos agentes inhibidores selectivos de las PI3 cinasas o en unos ratones modificados genéticamente que está desprovistos de inmunidad (knockout mice) los cuales carecen de una isoforma de enzima específica. Estos estudios han demostrado el cometido de unas rutas controladas por las enzimas PI3 cinasas en una inflamación. Se encontró que el agente inhibidor selectivo de la PI3 cinasa ó IC-87114 inhibe a una hipersensibilidad de las vías respiratorias, a una liberación de la IgE, una expresión de citocinas pro-inflamatorias, una acumulación de células inflamatorias dentro de los pulmones y una permeabilidad vascular en ratones desafiados con ovoalbúmina y sensibilizados con ovoalbúmina [Lee, K. S. y colaboradores, J. AllergyClin. Immunol., 26, 118:43-49 y Lee, K. S. y colaboradores, FASEB J., 26, 2:455-65], Además, el IC-87114 disminuía la acumulación de neutrófilos en los pulmones de ratones y la función de los neutrófilos, estimulada por el TNFa [Sadhu, C. y colaboradores, Biochem. Biophys. Res. Commun., 23, 38:764-9], La isoforma ó de las PI3 cinasas es activada por la insulina y por otros factores de crecimiento así como también por citocinas de la señalización de proteínas acoplada con la proteína G e inflamatorias. Recientemente se informó de que el agente inhibidor doble de las PI3 cinasas ó/y TG1-115 inhibe a la eosinofilia pulmonar y a la interleucina-13 así como a la acumulación de mucina y a la hipersensibilidad de las vías respiratorias en un modelo de murino, cuando se administra por aerosolización. Los mismos autores informaron también de que el compuesto era capaz de inhibir la neutrofilia pulmonar provocada o bien por los LPS o por el humo de cigarrillos [Doukas, J. y colaboradores, J Pharmacol. Exp. Ther., 29, 328:758-765],

Puesto que ella es activada también por un estrés oxidativo, es probable que la isoforma ó de la PI3 cinasa sea relevante como un objetivo para una intervención terapéutica en aquellas enfermedades en donde está implicado un alto nivel de estrés oxidativo. Unos mediadores situados corriente debajo de la trayectoria de transducción de señales de las PI3 cinasas, incluyen la Akt (una serina/treonina proteína cinasa) y el objetivo en mamíferos de la rapamicina, es decir la enzima mTOR. Un reciente trabajo ha sugerido que una activación de la PI3 cinasa ó, que conduce a una fosforilación de la Akt, es capaz de inducir un estado de resistencia a los corticoesteroides en unas células que por lo demás son sensibles a los corticoesteroides [To, Y. y colaboradores Am. J. Respir. Crit. Care Med., 21, 182:897-94], Estas observaciones han conducido a la hipótesis de que esta cascada de señalización podría ser un mecanismo responsable de la insensibilidad a los corticoesteroides de una inflamación, que se observa en los pulmones de unos pacientes que padecen de una COPD, así como de los asmáticos que fuman, sometiendo de esta manera a sus pulmones a un estrés oxidativo aumentado. Desde luego, se ha sugerido que la teofilina, un compuesto que se usa en el tratamiento tanto de una COPD como de un asma, invierte la insensibilidad a los esteroides a través de unos mecanismos que implican una interacción con unas rutas que son controladas por la PI3 cinasa ó [To, Y. y colaboradores, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 21, 182:897-94],

En el momento actual, el soporte principal de un tratamiento tanto de un asma como de una COPD es una terapia por inhalación, mediante el uso de una combinación de corticoesteroides, de agentes antagonistas muscarínicos y agentes agonistas p2, tal como se juzgue clínicamente apropiado. Una manera de abordar las necesidades médicas no satisfechas en una COPD y un asma consiste en identificar unos nuevos agentes terapéuticos, que por ejemplo sean apropiados para su uso como medicinas inhaladas, que tienen el potencial de proporcionar un beneficio

significativo cuando se usan como una monoterapia o en combinación con uno o más medicamentos tomados entre estas tres clases farmacológicas. Por lo tanto, subsiste una necesidad de identificar y desarrollar unos agentes inhibidores de las PI3 cinasas que son selectivos para isoformas, que tengan el potencial de proporcionar una eficacia terapéutica intensificada en un asma, una COPD y otras enfermedades inflamatorias.

El documento de solicitud de patente internacional W27/114926 (de los Regents of the University of California) divulga unos compuestos que son agentes antagonistas de una PI3 cinasa, de una PI3 cinasa y de una tirosina cinasa, de la PD cinasa y de la mTOR, o de una PI3 cinasa, de la mTOR y de una tirosina cinasa. El documento W25/113556 (de ICOS Corporation) divulga unas quinazolinas como agentes inhibidores de la PI3 cinasa delta humana. El documento WO211/48111 (de RespiVert Ltd) divulga unos compuestos que son agentes inhibidores de las fosfoinositido 3 cinasas (PI3 cinasas) y su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

Sumario del invento

De acuerdo con el invento, se proporciona un compuesto de fórmula (I):

es decir la 6-(2-((4-amino-3-(3-hidroxi-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-cloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro- quinazolin-5-il)-N,N-bis(2-metoxi-etil)hex-5-inamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, Incluyendo a todos los estereoisómeros, tautómeros y derivados isotópicos de la misma.

El compuesto de la presente divulgación es un agente inhibidor doble de la PI3K gamma y de la PI3K delta.

Se pretende que el término "agente inhibidor" tal como se emplea en el presente contexto, se refiera a un compuesto que reduce (por ejemplo en al menos un 5 %) o elimina la actividad biológica de la protelna objetivo, por ejemplo la isozlma PI3K delta, en un ensayo enzimático in vitro.

Se pretende que el término "agente inhibidor de delta/gamma", tal como se emplea en el presente contexto, se refiere al hecho de que el compuesto inhibe, en un cierto grado, a ambas isoformas de las enzimas aunque no necesariamente en la misma extensión.

El compuesto de la presente divulgación es activo en unos sistemas de escrutinio que están basados en células y demuestra de esta manera que él posee unas apropiadas propiedades para penetrar en las células y ejercer de esta manera unos efectos farmacológicos intracelulares.

El compuesto de la presente divulgación tiene unas propiedades terapéuticamente relevantes y farmacéuticas deseables, por ejemplo una adecuada estabilidad, solubilidad y una potente actividad.

En una forma de realización se proporciona una sal por adición de ácido aceptable farmacéuticamente del compuesto del invento.

Se pretende que las sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, como se mencionan en el presente contexto, comprendan... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

O

es decir la 6-(2-((4-am¡no-3-(3-h¡drox¡-fen¡l)-1H-pirazolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-1-¡l)met¡l)-3-(2-cloro-benc¡l)-4-oxo-3,4-dihidro- quinazol¡n-5-¡l)-N,N-b¡s(2-metox¡-et¡l)hex-5-inamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, incluyendo a todos los estereoisómeros, tautómeros y derivados isotópicos de la misma.

2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en combinación con uno o más diluyentes o vehículos aceptables farmacéuticamente.

3. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 2, para su uso como un medicamento.

4. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 para su uso en el tratamiento o la prevención de una condición que se selecciona entre:

una COPD (incluyendo una bronquitis crónica y un enfisema), un asma, un asma pediátrico, una fibrosis cfstica, una sarcoidosis, una fibrosis pulmonar idiopática, una rinitis alérgica, una rinitis, una sinusitis,

una conjuntivitis alérgica, una conjuntivitis, una dermatitis alérgica, una dermatitis por contacto, una psoriasis, una colitis ulcerante, unas articulaciones inflamadas de modo secundario para una artritis reumatoideo una osteoartritis, una artritis reumatoide, una pancreatitis, una caquexia, una inhibición del crecimiento y de la metástasis de tumores incluyendo un carcinoma de pulmón de células no pequeñas, un carcinoma de mama, un carcinoma gástrico, unos carcinomas colorrectales y un melanoma maligno.

5. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento o la prevención de un trastorno respiratorio.

6. Un compuesto de fórmula (I) para su uso de acuerdo con la reivindicación 4 ó 5, en combinación con uno o más otros ingredientes activos.

7. Un compuesto de fórmula (I) para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en combinación con uno o más otros ingredientes activos que se seleccionan entre los esteroides, los agonistas beta, las xantinas, los agentes antagonistas muscarínicos y los agentes inhibidores de la p38 MAP cinasa.

8. Un compuesto de fórmula (I) para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en combinación con un esferoide que se selecciona entre la budesonida, el dipropionato de beclometasona, el propionato de fluticasona, el furoato de mometasona y el furoato de fluticasona.

9. Un compuesto de fórmula (I) para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en combinación con un agente agonista beta seleccionado entre la terbutalina, el salbutamol, el salmeterol, el formoterol y el indacaterol.

1. Un compuesto de fórmula (I) para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en combinación con una xantina, en donde la xantina es la teofilina.

11. Un compuesto de fórmula (I) para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en combinación con un agente antagonista muscarínico en donde el agente antagonista muscarínico es el ipratropio.

12. Un compuesto de fórmula (I) para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en combinación con un agente inhibidor de la p38 MAP cinasa.

13. Un compuesto de fórmula (I) para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en combinación con un agente

antivírico.

14. Un compuesto de fórmula (I) para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en combinación con un agente antivírico que se selecciona entre el aciclovir, el tamiflú, la relenza y un ¡nterferón.

15. Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o de una formulación farmacéutica de 1 acuerdo con la reivindicación 2 para la producción de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de

una condición que se selecciona entre:

una COPD (incluyendo una bronquitis crónica y un enfisema), un asma, un asma pediátrico, una fibrosis cística, una sarcoidosis, una fibrosis pulmonar idiopática, una rinitis alérgica, una rinitis, una sinusitis,

una conjuntivitis alérgica, una conjuntivitis, una dermatitis alérgica, una dermatitis por contacto, una psoriasis, una 15 colitis ulcerante, unas articulaciones inflamadas de modo secundario para una artritis reumatoíde o una osteoartrítís, una artritis reumatoide, una pancreatitis, una caquexia, una inhibición del crecimiento y de la metástasis de tumores incluyendo un carcinoma de pulmón de células no pequeñas, un carcinoma de mama, un carcinoma gástrico, unos carcinomas colorrectales y un melanoma maligno.,