Inhibidores de cinasa MAP p38.

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

en la que R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por un grupo hidroxilo;

R2 es H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por un grupo hidroxilo;

R3 es H;

Ar es un naftilo o un anillo fenílico cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de: alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino y mono o di-alquilamino C1-4; L representa -O(CH2)m- en la que m es 0, 1 ó 2;

Q se selecciona de:

a) una cadena alquílica C1-10 ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, en la que al menos un carbono (por ejemplo 1, 2 ó 3 carbonos) es reemplazado por un heteroátomo seleccionado de O, N y S(O)p, en la que dicha cadena es sustituida opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de oxo, halógeno, un grupo arilo, un grupo heteroarilo y un grupo heterociclilo,

cada grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo que soporta 0 a 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, amino y mono o di-alquilamino C1-4,

con la condición de que el átomo unido directamente al carbonilo en -NR3C(O)- no es un átomo de oxígeno o uno de azufre y

b) un (alquil C0-8)heterociclo C5-6, comprendiendo dicho grupo heterociclilo al menos un heteroátomo seleccionado de O, N y S y es sustituido opcionalmente por uno o dos o tres grupos seleccionados independientemente de: halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, amino y mono o di-alquilamino C1-4 y

p es 0, 1 ó 2;

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo todos los estereoisómeros y tautómeros del mismo.

Inhibidores de cinasa MAP p38

Campo de la invención La invención se refiere a compuestos que son inhibidores de enzimas proteínas cinasas activadas por mitógenos p38 (referidas en la presente memoria como inhibidores de MAP cinasas p38) , en particular los sub-tipos alfa y gamma cinasas de las mismas y su uso en terapia, incluyendo en asociaciones farmacéuticas, especialmente en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, incluyendo enfermedades inflamatorias del pulmón, tales como EPOC.

Antecedentes de la invención Se han identificado cuatro isoformas de la MAPK p38 (alfa, beta, gamma y delta, respectivamente) , mostrando cada una un modelo de expresión específico del tejido. Las isoformas alfa y beta de la MAPK p38 se expresan ubicuamente por todo el cuerpo y se encuentran en muchos tipos de células diferentes. Las isoformas alfa y beta de la MAPK p38 son inhibidas por ciertos inhibidores de la MAPK p38 de moléculas pequeñas conocidos. Las generaciones más tempranas de compuestos fueron muy tóxicas debido al modelo de expresión ubicua de estas isoformas y los efectos inespecíficos de los compuestos. Se han mejorado inhibidores más recientes para que sean altamente selectivos para las isoformas alfa y beta de la MAPK p38 y tengan un margen de seguridad más amplio.

Se sabe menos acerca de las isoformas gamma y delta de la MAPK p38. Estas isoformas se expresan en tejidos/células específicos (a diferencia de las isoformas alfa p38 y beta p38) . La isoforma delta de la MAPK p38 se expresa más en el páncreas, los testículos, el pulmón, el intestino delgado y el riñón. También es abundante en macrófagos (Smith, S. J. (2.006) Br. J. Pharmacol. 149: 393-404) y es detectable en neutrófilos, células T CD4+ y células endoteliales (www.genecard.org, Hale, K. K. (1.999) J. Immunol. 62 (7) : 4.246-4.252) . Se sabe muy poco acerca de la expresión de la gamma MAPK p38 pero se expresa más en el cerebro y el corazón, así como en linfocitos y macrófagos (www.genecard.org) .

En la actualidad no están disponibles inhibidores de moléculas pequeñas selectivos de gamma y delta MAPK p38, pero se sabe que un compuesto existente, BIRB 796, presenta actividad inhibidora de la isoforma de pan. La inhibición de gamma p38 y delta p38 se observa a mayores concentraciones del compuesto que las requeridas para inhibir alfa p38 y beta p38 (Kuma Y. (2.005) J. Biol. Chem. 280: 19.472-19.479) . BIRB 796 también redujo la fosforilación de las MAPK p38 o las JNK por la cinasa MKK6 o MKK4 aguas arriba. Kuma discutió la posibilidad de que el cambio conformacional causado por la unión del inhibidor a la MAPK pueda afectar a la estructura de tanto su sitio de fosforilación como el sitio de acoplamiento para el activador aguas arriba, reduciendo por lo tanto la fosforilación de las MAPK p38 o las JNK.

Se cree que la MAP cinasa p38 desempeña una función fundamental en muchas de las rutas de señalización que están implicadas en la iniciación y el mantenimiento de inflamación persistente, crónica, en la enfermedad humana, por ejemplo, asma fuerte y EPOC. Ahora hay una abundante bibliografía que demuestra que la MAP cinasa p38 es activada por una serie de citocinas pro-inflamatorias y que su activación da como resultado el reclutamiento y la liberación de más citocinas pro-inflamatorias. Por supuesto, los datos de algunos estudios clínicos demuestran cambios beneficiosos en la actividad de la enfermedad en pacientes durante el tratamiento con inhibidores de la MAP cinasa p38. Por ejemplo Smith, S. J. (2.006) Br. J. Pharmacol. 149: 393-404 describe el efecto inhibidor de los inhibidores de la MAP cinasa p38 sobre la liberación de citocinas de macrófagos humanos. Se propone el uso de los inhibidores de la MAP cinasa p38 en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) . Los inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a MAPK !/β p38 han demostrado ser eficaces en la reducción de varios parámetros de inflamación en células y tejidos obtenidos de pacientes con EPOC, que son en general insensibles a los corticosteroides, (Smith, S. J. (2.006) Br. J. Pharmacol. 149: 393-404) y modelos animales in vivo (Underwood, D.

C. et al. (2.000) 279: 895-902; Nath, P. et al. (2.006) Eur. J. Pharmacol. 544: 160-167) . Irusen y colegas también sugieren la posibilidad de implicación de la MAPK !/β p38 en la insensibilidad a los corticosteroides vía reducción de afinidad de unión de receptor de glucocorticoides (RG) en núcleos (Irusen, E. et al. (2.002) J. Allergy Clin. Immunol.,

109: 649-657) . La experiencia clínica con una serie de inhibidores de la MAP cinasa p38, incluyendo AMG548, BIRB 796, VX702, SCIO469 y SCIO323 se describe en Lee et al. (2.005) Current Med. Chem. 12: 2.979-2.994.

La EPOC es una afección en la que se ha referido que la inflamación subyacente es sustancialmente resistente a los efectos anti-inflamatorios de los corticosteroides inhalados. Por consiguiente, una estrategia eficaz para tratar la EPOC puede ser desarrollar una intervención que tanto tenga efectos anti-inflamatorios inherentes como que pueda aumentar la sensibilidad de los tejidos pulmonares de los pacientes de EPOC a los corticosteroides inhalados. La publicación reciente de Mercado et al. (2.007; American Thoracic Society Abstract A56) demuestra que el silenciamiento de gamma p38 presenta el potencial para restablecer la sensibilidad a los corticosteroides. Así puede haber un beneficio "de doble acción" para el uso de un inhibidor de la MAP cinasa p38 para el tratamiento de EPOC.

Sin embargo, el principal obstáculo que impide la utilidad de los inhibidores de la MAP cinasa p38 en el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas humanas ha sido la toxicidad observada en los pacientes. Esto ha sido suficientemente grave para dar como resultado el abandono de desarrollo clínico de muchos de los compuestos avanzados, incluyendo todos los mencionados especialmente anteriormente.

La Solicitud de Patente Internacional Nº WO 03/072569 desvela 1-fenil-1H-pirazol-5-il-ureido derivados y su uso para el tratamiento de enfermedades mediadas por citocinas.

Queda una necesidad de identificar y desarrollar nuevos compuestos terapéuticamente útiles como inhibidores de la MAP cinasa p38 que presenten un potencial terapéutico mejorado, en particular que sean más eficaces, de actuación más prolongada y/o menos tóxicos a la dosis terapéutica relevante. Un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos que inhiban la MAP cinasa p38 con cierta especificidad de sub-tipo, que muestren buen potencial anti-inflamatorio.

Sumario de la invención Según la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) :

en la que R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por un grupo hidroxilo; R2 es H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por un grupo hidroxilo; R3 es H; Ar es un naftilo o un anillo fenílico cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido por uno o más

grupos seleccionados independientemente de: alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino y mono o di-alquilamino C1-4; L representa -O (CH2) m-en la que m, es 0, 1 ó 2; Q se selecciona de: a) una cadena alquílica C1-10 ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, en la que al menos un carbono (por

ejemplo 1, 2 ó 3 carbonos, convenientemente 1 ó 2, en particular 1) es reemplazado por un heteroátomo seleccionado de O, N y S (O) p, en la que dicha cadena es sustituida opcionalmente por uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, un grupo arilo, un grupo heteroarilo y un grupo heterociclilo,

soportando cada grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo 0 a 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, alquilo C1-6,

alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, amino y mono o di-alquilamino C1-4, con la condición de que el átomo unido directamente al carbonilo en -NR3C (O) -no sea un átomo de oxígeno o uno de azufre y

b) un (alquil C0-8) heterociclo C5-6, comprendiendo dicho grupo heterociclilo al menos un heteroátomo (por ejemplo 1, 2 ó 3, convenientemente 1 ó 2, en particular 1 heteroátomo) seleccionado de O, N y S y es sustituido opcionalmente por uno o dos o tres grupos seleccionados independientemente de: halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C16, amino y mono o di-alquilamino C1-4 y

p es 0, 1 ó 2

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo todos los estereoisómeros y tautómeros del mismo.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 muestra tiempo pre-dosis frente a número de neutrófilos en BALF para el compuesto del Ejemplo 1 en el ensayo de acumulación de neutrófilos inducida por LPS.

La Figura 2 muestra tiempo pre-dosis frente a % de inhibición... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

en la que R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por un grupo hidroxilo; R2 es H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por un grupo hidroxilo; R3 es H; Ar es un naftilo o un anillo fenílico cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido por uno o más

grupos seleccionados independientemente de: alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino y mono o di-alquilamino C1-4; L representa -O (CH2) m-en la que m es 0, 1 ó 2; Q se selecciona de: a) una cadena alquílica C1-10 ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, en la que al menos un carbono (por

ejemplo 1, 2 ó 3 carbonos) es reemplazado por un heteroátomo seleccionado de O, N y S (O) p, en la que dicha cadena es sustituida opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de oxo, halógeno, un grupo arilo, un grupo heteroarilo y un grupo heterociclilo,

cada grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo que soporta 0 a 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, alquilo C1-6,

alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, amino y mono o di-alquilamino C1-4, con la condición de que el átomo unido directamente al carbonilo en -NR3C (O) -no es un átomo de oxígeno o uno de azufre y

b) un (alquil C0-8) heterociclo C5-6, comprendiendo dicho grupo heterociclilo al menos un heteroátomo seleccionado de O, N y S y es sustituido opcionalmente por uno o dos o tres grupos seleccionados independientemente de: halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, amino y mono o di-alquilamino C1-4 y

p es 0, 1 ó 2;

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo todos los estereoisómeros y tautómeros del mismo.

2. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que Ar es naftilo.

3. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, en el que R1 es terc-butilo.

4. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es metilo.

5. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 está en la posición para.

6. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Q se selecciona de: -NR3C (O) CH2O-alquilo C1 -6, -NR3C (O) CH2O (CH2) 2OCH3, -NR3C (O) CH (CH3) OCH3, -NR3C (O) CH2NHCH3, -NR3C (O) CH2NHCH2CH2OCH3, -NR3C (O) CH2SCH3, -NR3C (O) NH2, -NR3C (O) CH2S (O) 2CH3, -NR3C (O) NH-alquilo C1-7, -NR3C (O) N (alquilo C1 -4) alquilo C1-5 y-NR3C (O) CHN[ (CH2) 2OCH3]2.

7. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 6, en el que Q se selecciona de: -NHC (O) CH2OCH3; -NHC (O) CH2O (CH2) 2OCH3; -NHC (O) CH (CH3) OCH3; -NHC (O) CH2NHCH3; -NHC (O) CH2NH (CH2) 2OCH3, -NHC (O) CH2SCH3; -NHC (O) NH2; -NHC (O) CH2S (O) 2CH3; -NHC (O) NHCH3; -NHC (O) N (CH3) 2 y -NHC (O) CHN