Inhibidores de p38 MAP cinasa.

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, incluyendo todos sus tautómeros.

Inhibidores de p38 MAP cinasa Campo de la invención La invención se refiere a compuestos que son inhibidores de enzimas p38 proteína cinasas activadas por mitógenos (denominados aquí como inhibidores de p38 MAP cinasas) , particularmente los subtipos de cinasas alfa y gamma de las mismas, y a su uso en terapia, especialmente en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, incluyendo enfermedades inflamatorias de los pulmones.

Antecedentes de la invención Se han identificado cuatro isoformas de p38 MAPK (alfa, beta, gamma y delta, respectivamente) , presentando cada una un patrón de expresión específico de tejidos. Las isoformas alfa y beta de p38 MAPK se expresan ubicuamente por todo el cuerpo, y se encuentran en muchos tipos celulares diferentes. Las isoformas alfa y beta de p38 MAPK son inhibidas por ciertos inhibidores conocidos de p38 MAPK de tipo pequeña molécula. Las generaciones más tempranas de compuestos fueron muy tóxicas debido al patrón de expresión ubicua de estas isoformas y a efectos fuera de diana de los compuestos. Los inhibidores más recientes están mejorados para ser muy selectivos para las isoformas alfa y beta de p38 MAPK, y tienen un margen de seguridad más amplio.

Se sabe menos sobre las isoformas gamma y delta de p38 MAPK. Estas isoformas se expresan en tejidos/células específicos (a diferencia de las isoformas p38 alfa y p38 beta) . La isoforma p38 MAPK-delta se expresa más en el páncreas, testículos, pulmón, intestino delgado y riñón. También es abundante en macrófagos (Smith, S.J. (2006) Br. J. Pharmacol. 149:393-404) y es detectable en neutrófilos, células T CD4+ y células endoteliales (www.genecard.org, Karin, K. (1999) J. Immunol.) . Se sabe muy poco sobre la expresión de p38 MAPK gamma, pero se expresa más en cerebro, músculo esquelético y corazón, así como en linfocitos y macrófagos (www.genecard.org) .

Los inhibidores de tipo pequeña molécula selectivos de p38 MAPK-gamma y -delta no están actualmente disponibles, pero el único inhibidor existente tiene acciones inhibidoras panisoformas. BIRB 796 inhibe todas las isoformas, pero inhibe p38 gamma y p38 delta a concentraciones mayores que aquellas a las que inhibe p38 alfa y p38 beta (Kuma, Y. (2005) J. Biol. Chem. 280:19472-19479) . BIRB 796 también altera la fosforilación de las p38 MAPKs o JNKs mediante la cinasa MKK6 o MKK4 aguas arriba. Los autores discutieron la posibilidad de que el cambio conformacional provocado por la unión del inhibidor a la MAPK puede afectar a la estructura de tanto su sitio de fosforilación como el sitio de amarre del activador aguas arriba, alterando por lo tanto la fosforilación de p38 MAPKs o JNKs.

Se cree que p38 MAP cinasa desempeña un papel crucial en muchas de las rutas de señalización que están implicadas en el inicio y el mantenimiento de inflamación crónica, persistente, en enfermedad humana, por ejemplo asma grave y COPD. Ahora hay abundante bibliografía que demuestra que la p38 MAP cinasa es activada por un abanico de citocinas proinflamatorias, y que su activación da como resultado la elaboración y liberación de otras citocinas proinflamatorias. De hecho, los datos procedentes de algunos estudios clínicos demuestran cambios beneficiosos en la actividad de la enfermedad en pacientes durante tratamiento con inhibidores de p38 MAP cinasa. Por ejemplo, Smith, S. J. (2006) Br. J. Pharmacol. 149:393-404 describen el efecto inhibidor de inhibidores de p38 MAP cinasa sobre la liberación de citocinas a partir de macrófagos humanos. Se propone el uso de inhibidores de p38 MAP cinasa en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) . Los inhibidores de tipo pequeña molécula dirigidos a p38 MAPK !/∀ han demostrado ser eficaces reduciendo diversos parámetros de inflamación en células y tejidos, obtenidos de pacientes con COPD que son generalmente insensibles a corticosteroides (Smith, S. J. (2006) Br. J. Pharmacol. 149:393-404) y modelos de animales in vivo (Underwood, D.

C. et al. (2000) 279:895-902; Nath, P. et al. (2006) Eur. J. Pharmacol. 544:160-167) . Irusen y colegas también sugieren la posibilidad de la implicación de p38 MAPK !/∀ sobre la insensibilidad a corticosteroides vía la reducción de la afinidad de unión del receptor de glucocorticoides (GR) en núcleos (Irusen, E. et al., (2002) J. Allergy Clin. Immunol., 109:649-657) . En Lee et al. (2005) Current Med. Chem. 12, :2979-2994 se describe una experiencia clínica con un abanico de inhibidores de p38 MAP cinasa, incluyendo AMG548, BIRB 796, VX702, SCIO469 y SCIO323. El documento US 6.525.046 B1 (Cirillo Pier Francesco et al) describe compuestos heterocíclicos aromáticos que inhiben la producción de citocinas implicadas en procesos inflamatorios y de este modo son útiles para tratar enfermedades y patologías que implican inflamación, tales como enfermedad inflamatoria crónica. El documento WO 03/072569 A1 (Boehringer Ingelheim Pharma) describe compuestos de urea benzocondensados 1, 4-disustituidos que inhiben la producción de citocinas implicadas en procesos inflamatorios, y de este modo son útiles para tratar enfermedades y patologías que implican inflamación, tales como enfermedad inflamatoria crónica.

COPD es una afección en la que se ha dado a conocer que la inflamación subyacente es sustancialmente resistente a los efectos antiinflamatorios de corticosteroides inhalados. Consiguientemente, una estrategia eficaz para tratar COPD puede ser desarrollar una intervención que tenga tanto efectos antiinflamatorios inherentes como que sea capaz de incrementar la sensibilidad de tejidos pulmonares de pacientes con COPD a corticosteroides inhalados. La

publicación reciente de Mercado et al (2007; American Thoracic Society Abstract A56) demuestra que el silenciamiento de p38 gamma tiene el potencial para restaurar la sensibilidad a corticosteroides.

Sin embargo, el principal obstáculo que impide la definición y explotación de las utilidades potenciales de inhibidores de p38 MAP cinasa en el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas humanas ha sido la toxicidad observada en pacientes. Ésta ha sido suficientemente grave para dar como resultado la retirada del desarrollo clínico de muchos de los compuestos desarrollados.

Los compuestos desarrollados hasta la fecha se han destinado típicamente a la administración oral. Esta estrategia implica optimizar compuestos que logran su duración de acción mediante un perfil farmacocinético apropiado. Esto asegura que hay una concentración suficiente de fármaco establecida y mantenida después y entre dosis, para proporcionar un beneficio clínico. La consecuencia inevitable de este enfoque es que todos los tejidos corporales, especialmente el hígado y el intestino, probablemente se ven expuestos a concentraciones terapéuticamente activas del fármaco, tanto si se ven afectados de forma adversa o no por la enfermedad que se está tratando.

Una estrategia alternativa es diseñar enfoques de tratamiento en los que el fármaco se dosifica directamente al órgano inflamado (terapia tópica) . Aunque este enfoque no es adecuado para tratar todas las enfermedades inflamatorias crónicas, se ha explotado ampliamente en enfermedades pulmonares (asma, COPD) , enfermedades de la piel (dermatitis atópica y psoriasis) , enfermedades nasales (rinitis alérgica) y enfermedades gastrointestinales (colitis ulcerosa) .

En terapia tópica, la eficacia se puede lograr (i) asegurándose de que el fármaco tiene una duración de acción sostenida y es retenido en el órgano relevante para minimizar los riesgos de toxicidad sistemática, o (ii) produciendo una formulación que genera un “depósito” del fármaco activo que está disponible para sostener los efectos deseados del fármaco. El enfoque (i) se ejemplifica mediante el fármaco anticolinérgico tiotropio (Spiriva) , que se administra tópicamente al pulmón como un tratamiento para COPD, y que tiene una afinidad excepcionalmente elevada por su receptor diana, dando como resultado una velocidad de disociación muy lenta y una duración de acción sostenida consiguiente.

Sigue existiendo la necesidad de identificar y desarrollar nuevos compuestos que son inhibidores de p38 MAP cinasa que tengan un potencial terapéutico mejorado, en particular que sean más eficaces, que actúen más tiempo y/o que sean menos tóxicos. Un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos que inhiban p38 MAP cinasa con cierta especificidad por el subtipo, que muestren buen potencial antiinflamatorio.

Sumario de la invención Según la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, incluyendo todos sus tautómeros. Breve descripción de las figuras... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, incluyendo todos sus tautómeros.

2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1, en combinación con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

3. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, para uso como medicamento.

4. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, para uso en el tratamiento o prevención de una afección seleccionada de:

COPD (incluyendo bronquitis crónica y enfisema) , asma, asma pediátrica, fibrosis cística, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática, rinitis alérgica, rinitis, sinusitis,

conjuntivitis alérgica, conjuntivitis, dermatitis alérgica, dermatitis de contacto, psoriasis, colitis ulcerosa, articulaciones inflamadas como consecuencia de artritis reumatoide u osteoartritis,

artritis reumatoide, pancreatitis, caquexia, inhibición del crecimiento y metástasis de tumores, incluyendo 15 carcinoma pulmonar no microcítico, carcinoma de mama, carcinoma gástrico, carcinomas colorrectales y melanoma maligno.

5. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, para uso en el tratamiento o prevención de un trastorno respiratorio.

6. Un compuesto de fórmula (I) para uso según la reivindicación 4 ó 5, en combinación con uno o más ingredientes 20 activos adicionales.

7. Un compuesto de fórmula (I) para uso según la reivindicación 5, en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales seleccionados de esteroides, beta agonistas y xantinas.

8. Uso de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el

tratamiento o prevención de una afección seleccionada de COPD (incluyendo bronquitis crónica y enfisema) , asma, 25 asma pediátrica, fibrosis cística, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática, rinitis alérgica, rinitis, sinusitis,

conjuntivitis alérgica, conjuntivitis, dermatitis alérgica, dermatitis de contacto, psoriasis, colitis ulcerosa, articulaciones inflamadas como consecuencia de artritis reumatoide u osteoartritis,

artritis reumatoide, pancreatitis, caquexia, inhibición del crecimiento y metástasis de tumores, incluyendo carcinoma pulmonar no microcítico, carcinoma de mama, carcinoma gástrico, carcinomas colorrectales y melanoma maligno.

9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, incluyendo todos sus tautómeros, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) :

con un compuesto de fórmula (III) :

en la que LG1 representa un grupo saliente.

10. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, incluyendo todos sus tautómeros, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (X) :

con un compuesto de fórmula (IV) :

y un compuesto de fórmula (XI) :

en la que LG4 y LG5 representan cada uno independientemente grupos salientes.

11. Un compuesto de fórmula (X) :

o una sal del mismo.

FIGURA 1. Efecto sobre la acumulación de neutrófilos inducida por LPS [número de neutrófilos en BAL]

FIGURA 2. Efecto sobre la acumulación de neutrófilos inducida por LPS [% de inhibición] Figura 3: Acumulación de macrófagos MOMA2* en BALF

Figura 4: Acumulación de neutrófilos en BALF

Figura 5