Derivados del ácido hidroxámico N-enlazados útiles como agentes antibacterianos.

Un compuesto de fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

R1 está representado por alquilo C1-C3;

R2 está representado por hidrógeno o alquilo C1-C3;

R3 está representado por hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, trifluorometilo o trifluorometoxi;

L está ausente, o está representado por un resto seleccionado entre el grupo que consiste en alquileno C1-C6 que puede estar opcionalmente sustituido en el que hasta un máximo de 6 átomos de hidrógeno están sustituidos por un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, sulfonamida, imino, iminohidroxi, -O-Ra, -SRa y -NRaRb, en las que cada uno de Ra y Rb está representado de forma independiente por hidrógeno o alquilo C1-C6; alquenileno C2-C6; alquinileno C2-C6;

-(CH2)p-O-(CH2)n,

-(CH2)p-O-(CH2)z-O-(CH2)n-;

n está representado por un número entero comprendido entre 0 y 4;

p está representado por un número entero comprendido entre 0 y 4;

q está representado por un número entero comprendido entre 0 y 6;

z está representado por un número entero comprendido entre 1 y 4;

D está representado por un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en:

i) cicloalquilo (C3-C10) saturado o parcialmente insaturado, en el que dicho cicloalquilo es un radical alquilo bicíclico, bicíclico con puente o tricíclico, en el que cada resto cíclico contiene de 3 a 10 átomos de carbono, y en el que dicho grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido, en el que hasta un máximo de 4 átomos de hidrógeno están sustituidos por un sustituyente o sustituyentes seleccionado(s) entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), trifluorometilo, trifluorometoxi, fosfato, oxo, -SO2NR4R5, -(CH2)m-NR5-C(O)-R4, -(CH2)m-C(O)-N-R4R5, -C(O)R4, -C(O)-O-R4, -SR4, -SO2R4 y -NR4R5, sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes;

ii) arilo (C6-C10), opcionalmente sustituido con un máximo de 4 sustituyentes distintos de hidrógeno, en el que cada sustituyente es seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), trifluorometilo, trifluorometoxi, fosfato, -SO2NR4R5, -(CH2)m-NR5-C(O)-R4, -(CH2)m-C(O)-N-R4R5, -C(O)R4, -C(O)-O-R4, -SR4, -SO2R4 y -NR4R5,

iii) heteroarilo, sustituido opcionalmente en el que hasta un máximo de 4 átomos de carbono del resto heteroarilo pueden estar sustituidos con un sustituyente, cada sustituyente es seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), trifluorometilo, trifluorometoxi, fosfato, SO2NR4R5, -(CH2)m-N-C(O)-R4, -(CH2)m-C(O)-N-R4R5, -C(O)-R4, 35 -C(O)-O-R4, -SR4, -SO2R4 y -NR4R5,

iv) heterocíclico, sustituido opcionalmente en el que hasta un máximo de 4 átomos de carbono del resto heterociclo pueden estar sustituidos con un sustituyente, cada sustituyente es seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), trifluorometilo, trifluorometoxi, fosfato, oxo, SO2NR4R5, -(CH2)m-N-C(O)-R4, -(CH2)m-C(O)-N-R4R5, -C(O)R4, -C(O)-O-R4, -SR4, -SO2R4 y -NR4R5,

T está ausente, o está representado por -S-(CH2)z-O-(CH2)n, -O-(CH2)z-S-(CH2)n, -(CH2)q-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)p-, -(CH2)n-O-(CH2)p-, -(CH2)n-S-(CH2)p, S-alquileno-C1-C6, -O-alquileno-C1-C6, -O-(CH2)p-C(O)-(CH2)n-. -(CH2)p-C(O)-(CH2)q-O-(CH2)n-, -O-(CH2)z-O-(CH2)n-, -O-(CH2)z-O-(CH2)z-O-(CH2)n-, -S-(CH2)z-S-(CH2)n-, -(CH2)n-SH o -(CH2)n-OH y.

Derivados del ácido hidroxámico N-enlazados útiles como agentes antibacterianos.

Campo de la invención La presente invención se refiere a novedosos derivados del ácido hidroxámico que son útiles para el tratamiento de infecciones bacterianas, especialmente infecciones por bacterias Gram negativas. La invención se refiere también a 5 procedimientos de utilización de dichos compuestos en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, y a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.

Antecedente de la invención La infección por bacterias Gram negativas tales como Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae que producen β-lactamasa de amplio espectro (ESBL) , y Acinetobacter baumannii representan un problema sanitario muy 10 importante, especialmente en el caso de infecciones contraídas en entornos hospitalarios. Además, existe un nivel creciente de resistencia a los tratamientos antibióticos actuales, que limita gravemente las opciones de tratamiento. Por ejemplo, en 2002, el 33 % de las infecciones por Pseudomonas aeruginosa producidas en unidades de cuidados intensivos eran resistentes a fluoroquinolonas, mientras que la resistencia a imipenem era del 22 % (CID 42: 657-68, 2006) . Además, las infecciones por microrganismos multirresistentes (MDR) también están aumentando; en el caso de 15 Pseudomonas aeruginosa, las MDR aumentaron del 4 % en 1992 al 14 % en 2002 (Biochem Pharm 71: 991, 2006) .

Las bacterias Gram negativas son únicas por que su membrana exterior contiene liposacárido (LPS) , que es fundamental para mantener la integridad de la membrana, y es esencial para la viabilidad de la bacteria (revisado por Ann. Rev. Biochem 76: 295-329, 2007) . El componente lípido principal del LPS es el Lípido A, y la inhibición de la síntesis del Lípido A es letal para la bacteria. El Lípido A se sintetiza en la superficie citoplasmática de la membrana 20 interior de la bacteria mediante una ruta que está compuesta por nueve enzimas diferentes. Estas enzimas están fuertemente conservadas en la mayoría de bacterias Gram negativas. LpxC es la enzima que cataliza la primera etapa comprometida en la ruta biosintética del Lípido A, la eliminación del grupo N-acetilo de la UDP-3-O- (R-3-hidroximiristoil) -N-acetilglucosamina. LpxC es una enzima dependiente de Zn2+ que no tiene un homólogo en los mamíferos, lo que la convierte en una buena diana para el desarrollo de antibióticos novedosos. Se 25 han notificado varios inhibidores de LpxC [UDP-3-O- (R-3-hidroximiristoil) -GIcNAc desacetilasa] con baja afinidad nM (Biochemistr y 45: 7940-48, 2006) .

Sumario de la invención Se ha descubierto una nueva clase de inhibidores de LpxC. Estos compuestos, o sus sales farmacéuticas, se pueden representar mediante la Fórmula I siguiente: 30

en la que:

R1 está representado por alquilo C1-C3;

R2 está representado por hidrógeno o alquilo C1-C3; 35

R3 está representado por hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, trifluorometilo, o trifluorometoxi;

L está ausente, o está representado por un resto seleccionado entre el grupo que consiste en alquileno C1-C6 que puede estar opcionalmente sustituido, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6,

- (CH2) p-O- (CH2) n,

- (CH2) p-O- (CH2) z-O- (CH2) n-; 40

n está representado por un número entero comprendido entre 0 y 4; p está representado por un número entero comprendido entre 0 y 4;

q está representado por un número entero comprendido entre 0 y 6; z está representado por un número entero comprendido entre 1 y 4;

D está representado por un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en:

i) cicloalquilo (C3-C10) , opcionalmente sustituido,

ii) arilo (C6-C10) , opcionalmente sustituido,

iii) heteroarilo, opcionalmente sustituido,

iv) heterocíclico, opcionalmente sustituido, 5

T está ausente, o está representado por -S- (CH2) z-O- (CH2) n, -O- (CH2) z-S- (CH2) n, - (CH2) q-, - (CH2) n-C (O) - (CH2) p-, - (CH2) n-O- (CH2) p-, - (CH2) n-S- (CH2) p, -O- (CH2) p-C (O) - (CH2) n-, - (CH2) p-C (O) - (CH2) q-O- (CH2) n-,

- O- (CH2) z-O- (CH2) n-, -O-alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido, -S-alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido, -O- (CH2) z-O- (CH2) z-O- (CH2) n-, -S- (CH2) z-S- (CH2) n-, - (CH2) n-SH, o - (CH2) n-OH, y;

G está ausente, o está representado por un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en: 10

i) cicloalquilo (C3-C10) , opcionalmente sustituido;

ii) arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido,

iii) heteroarilo, opcionalmente sustituido, y;

iv) heterocíclico, opcionalmente sustituido.

Los compuestos de Fórmula I muestran actividad antibacteriana, especialmente contra organismos Gram negativos. 15 Se pueden utilizar para tratar infecciones bacterianas en mamíferos, especialmente seres humanos. Los compuestos también se pueden utilizar en aplicaciones veterinarias, tal como el tratamiento de infecciones en el ganado y en animales de compañía.

Los compuestos de Fórmula I son útiles en el tratamiento de una variedad de infecciones; especialmente infecciones por bacterias Gram negativas incluyendo neumonía hospitalaria, infecciones del tracto urinario, infecciones sistémicas 20 (bacteriemia y sepsia) , infecciones de la piel y de los tejidos blandos, infecciones quirúrgicas, infecciones intraabdominales, infecciones del pulmón (incluyendo las producidas en pacientes con fibrosis quística) , Helicobacter pylori (y alivio de las complicaciones gástricas asociadas tale como la enfermedad por úlcera péptica, carcinogénesis gástrica, etc.) , endocarditis, infecciones del pie diabético, osteomielitis, e infecciones del sistema nervioso central.

Para simplificar la administración, los compuestos se mezclarán de forma típica con al menos un excipiente y se 25 formularán en una forma farmacéutica. Los ejemplos de dichas formas farmacéuticas incluyen comprimidos, cápsulas, soluciones/suspensiones para inyección, aerosoles para inhalación y soluciones/suspensiones para ingestión oral.

Descripción detallada de la invención Definiciones e ilustraciones Como se usa en la totalidad de la presente solicitud, incluyendo las reivindicaciones, los siguientes términos tienen los 30 significados que se definen a continuación, salvo que se indique específicamente otra cosa. El plural y el singular deberán tratarse de forma indistinta, salvo en la indicación del número:

a. "alquilo C1-C3" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, o isopropilo, etc.

b. "alcoxi C1-C3" se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 3 átomos de 35 carbono, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, etc.

c. "halógeno" se refiere a un átomo de cloro, flúor, yodo, o bromo.

d. "alquileno C1-C6" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, que tiene enlaces simples para unirse a otros grupos en dos átomos de carbono diferentes. Los ejemplos de dichos grupos alquileno incluyen metileno, etileno, n-propileno, isopropileno, n-butileno, isobutileno, pentileno, 40 etc. Este resto alquileno puede estar opcionalmente sustituido en el que hasta un máximo de 6 átomos de hidrógeno están sustituidos por un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, sulfonamida, imino, iminohidroxi, -O-Ra, -SR3, y -NRaRb en las que cada uno de Ra y Rb están representados de manera independientemente por hidrógeno o alquilo C1-C6.

e. "alquenileno C2-C6" se refiere a un grupo alqueno de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 6 átomos de 45 carbono y que tiene enlaces simples para su unión a otros grupos en dos átomos de carbono diferentes. Los ejemplos de dichos grupos incluyen -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-CH=CH-, etc.

f. "alquinileno C2-C6" se refiere a un grupo alquino de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y que tiene enlaces simples para su unión a otros grupos en dos átomos de carbono diferentes. Los ejemplos de dichos grupos incluyen -CH2-C=C-CH2-, -CH2-CH=CH-CH=CH-, etc. 50

g. "alquilo C1-C6" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, pentilo, etc.

h. "alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, pentilo, etc. Dicho grupo alquilo puede estar opcionalmente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que: 5

R1 está representado por alquilo C1-C3;

R2 está representado por hidrógeno o alquilo C1-C3;

R3 está representado por hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, trifluorometilo o trifluorometoxi;

L está ausente, o está representado por un resto seleccionado entre el grupo que consiste en alquileno C1-C6 que puede estar opcionalmente sustituido en el que hasta un máximo de 6 átomos de hidrógeno están sustituidos por 10 un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, sulfonamida, imino, iminohidroxi, -O-Ra, -SRa y -NRaRb, en las que cada uno de Ra y Rb está representado de forma independiente por hidrógeno o alquilo C1-C6; alquenileno C2-C6; alquinileno C2-C6;

- (CH2) p-O- (CH2) n,

- (CH2) p-O- (CH2) z-O- (CH2) n-; 15

n está representado por un número entero comprendido entre 0 y 4;

p está representado por un número entero comprendido entre 0 y 4;

q está representado por un número entero comprendido entre 0 y 6;

z está representado por un número entero comprendido entre 1 y 4;

D está representado por un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en: 20

i) cicloalquilo (C3-C10) saturado o parcialmente insaturado, en el que dicho cicloalquilo es un radical alquilo bicíclico, bicíclico con puente o tricíclico, en el que cada resto cíclico contiene de 3 a 10 átomos de carbono, y en el que dicho grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido, en el que hasta un máximo de 4 átomos de hidrógeno están sustituidos por un sustituyente o sustituyentes seleccionado (s) entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , trifluorometilo, trifluorometoxi, fosfato, 25 oxo, -SO2NR4R5, - (CH2) m-NR5-C (O) -R4, - (CH2) m-C (O) -N-R4R5, -C (O) R4, -C (O) -O-R4, -SR4, -SO2R4 y -NR4R5, sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes;

ii) arilo (C6-C10) , opcionalmente sustituido con un máximo de 4 sustituyentes distintos de hidrógeno, en el que cada sustituyente es seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , trifluorometilo, trifluorometoxi, fosfato, -SO2NR4R5, - (CH2) m-NR5-C (O) -R4.

30. (CH2) m-C (O) -N-R4R5, -C (O) R4, -C (O) -O-R4, -SR4, -SO2R4 y -NR4R5,

iii) heteroarilo, sustituido opcionalmente en el que hasta un máximo de 4 átomos de carbono del resto heteroarilo pueden estar sustituidos con un sustituyente, cada sustituyente es seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , trifluorometilo, trifluorometoxi, fosfato, SO2NR4R5, - (CH2) m-N-C (O) -R4, - (CH2) m-C (O) -N-R4R5, -C (O) -R4.

35. C (O) -O-R4, -SR4, -SO2R4 y -NR4R5,

iv) heterocíclico, sustituido opcionalmente en el que hasta un máximo de 4 átomos de carbono del resto heterociclo pueden estar sustituidos con un sustituyente, cada sustituyente es seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , trifluorometilo, trifluorometoxi, fosfato, oxo, SO2NR4R5, - (CH2) m-N-C (O) -R4, - (CH2) m-C (O) -N-R4R5.

40. C (O) R4, -C (O) -O-R4, -SR4, -SO2R4 y -NR4R5,

T está ausente, o está representado por -S- (CH2) z-O- (CH2) n, -O- (CH2) z-S- (CH2) n, - (CH2) q-, - (CH2) n-C (O) - (CH2) p-, - (CH2) n-O- (CH2) p-, - (CH2) n-S- (CH2) p, S-alquileno-C1-C6, -O-alquileno-C1-C6, -O- (CH2) p-C (O) - (CH2) n-. - (CH2) p-C (O) - (CH2) q-O- (CH2) n-, -O- (CH2) z-O- (CH2) n-, -O- (CH2) z-O- (CH2) z-O- (CH2) n-, -S- (CH2) z-S- (CH2) n-, - (CH2) n-SH o - (CH2) n-OH y; 45

G está ausente, o está representado por un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en:

i) cicloalquilo (C3-C10) saturado o parcialmente insaturado, en el que dicho cicloalquilo es un radical alquilo bicíclico, bicíclico con puente o tricíclico, en el que cada resto cíclico contiene de 3 a 10 átomos de carbono, y

en el que dicho grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido, en el que hasta un máximo de 4 átomos de hidrógeno están sustituidos por un sustituyente o sustituyentes seleccionado (s) entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , trifluorometilo, trifluorometoxi, fosfato, oxo, -SO2NR4R5, - (CH2) m-NR5-C (O) -R4, - (CH2) m-C (O) -N-R4R5, -C (O) -R4, -C (O) -O-R4, -SR4, -SO2R4 y -NR4R5, sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes; 5

ii) arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido con un máximo de 4 sustituyentes distintos de hidrógeno, en el que cada sustituyente es seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , trifluorometilo, trifluorometoxi, fosfato, -SO2NR4R5, - (CH2) m-NR5-C (O) -R4, - (CH2) m-C (O) -N-R4R5, -C (O) -R4, -C (O) -O-R4, -SR4, -SO2R4 y -NR4R5;

iii) heteroarilo, sustituido opcionalmente en el que hasta un máximo de 4 átomos de carbono del resto 10 heteroarilo pueden estar sustituidos con un sustituyente, cada sustituyente es seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , trifluorometilo, trifluorometoxi, fosfato, SO2NR4R5, - (CH2) m-N-C (O) -R4. - (CH2) m-C (O) -N-R4R5, -C (O) -R4, -C (O) -O-R4, -SR4, -SO2R4 y -NR4R5 y;

iv) heterocíclico, sustituido opcionalmente en el que hasta un máximo de 4 átomos de carbono del resto 15 heterociclo pueden estar sustituidos con un sustituyente, cada sustituyente es seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , trifluorometilo, trifluorometoxi, fosfato, oxo, SO2NR4R5, - (CH2) m-N-C (O) -R4, - (CH2) m-C (O) -N-R4R5, -C (O) -R4, -C (O) -O-R4, -SR4, -SO2R4 y -NR4R5;

en el que cada uno de R4 y R5 está representado de forma independiente por hidrógeno o alquilo C1-C6; y 20

m es 0-4.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que cada uno de R1 y R2 es metilo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 en el que R3 es hidrógeno.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o 3 en el que dicho compuesto es el enantiómero R.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 o 4 en el que L está ausente. 25

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 o 5 en el que G y T están ausentes.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en el que D es arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido con un máximo de 4 sustituyentes distintos de hidrógeno, en el que cada sustituyente es seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , trifluorometilo, trifluorometoxi, fosfato, -SO2NR4R5, - (CH2) m-NR5-C (O) -R4, - (CH2) m-C (O) -N-R4R5, -C (O) -R4, -C (O) -O-R4.

30. SR4, -SO2R4 y -NR4R5.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en el que D es fenilo opcionalmente sustituido con un máximo de 4 sustituyentes distintos de hidrógeno, en el que cada sustituyente es seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , trifluorometilo, trifluorometoxi, fosfato, -SO2NR4R5, - (CH2) m-NR5-C (O) -R4, - (CH2) m-C (O) -N-R4R5, -C (O) -R4, -C (O) -O-R4, -SR4, -SO2R4 y -NR4R5. 35

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre:

(2R) -N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) -4-{2-oxo-4-[4- (1H-pirazol-1-il) fenil]piridin-1 (2H) -il}butanamida;

(2R) -N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) -4-{2-oxo-4-[ (E) -2-fenilvinil]piridin-1 (2H) -il}butanamida;

(2R) -2-metil-2- (metilsulfonil) -4-[2-oxo-4- (2-feniletil) piridin-1 (2H) -il]-N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) butanamida;

clorhidrato de 40 (+/-) -4-[4-{4-[3- (4, 4-Difluoropiperidin-1-il) propoxi]fenil}-2-oxopiridin-1 (2H) -il]-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida;

(2R) -N-hidroxi-4-{4-[4- (cis-3-hidroxiciclobutil) fenil]-2-oxopiridin-1 (2H) -il}-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida;

(2R) -N-hidroxi-4-{4-[4- (trans-3-hidroxiciclobutil) fenil]-2-oxopiridin-1 (2H) -il}-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida;

(2R) -N-hidroxi-4-[4-{4-[ (4-hidroxiciclohexil) oxi]fenil}-2-oxopiridin-1 (2H) -il]-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida; 45

(2R) -N-hidroxi-4-[4-{4-[ (cis-4-hidroxiciclohexil) metoxi]fenil}-2-oxopiridin-1 (2H) -il]-2-metil-2- (metil-sulfonil) butanamida;

(2R) -N-hidroxi-4-[4-{4-[ (trans-4-hidroxiciclohexil) metoxi]fenil}-2-oxopiridin-1 (2H) -il]-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida;

(2R) -4-[4-{2-Fluoro-4-[ (trans-4-hidroxiciclohexil) metoxi]fenil}-2-oxopiridin-1 (2H) -il]-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil50 ) butanamida;

(2R) -N-hidroxi-4-[4-{4-[ (4-hidroxi-4-metilciclohexil) oxi]fenil}-2-oxopiridin-1 (2H) -il]-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida;

(2R) -N-hidroxi-4-[4-{4-[ (3-hidroxi-3-metilciclobutil) metoxi]fenil}-2-oxopiridin-1 (2H) -il]-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida; 55

(2R) -4-{4-[4- (3-cianopropoxi) fenil]-2-oxopiridin-1 (2H) -il}-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida;

(2R) -N-hidroxi-4-[4- (4-{[3- (hidroximetil) ciclobutil]metoxi}fenil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il]-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida;

N-hidroxi-4-[4-{4-[ (4-hidroxi-4-metilpentil) oxi]fenil}-2-oxopiridin-1 (2H) -il]-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida;

N-hidroxi-4-[4- (4-{[3- (hidroximetil) ciclobutil]oxi}fenil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il]-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida;

(2R) -N-hidroxi-4-[4-{4-[ (4-hidroxi-4-metilciclohexil) oxi]fenil}-2-oxopiridin-1 (2H) -il]-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida;

(2R) -N-hidroxi-4-[4- (4-{[3- (1-hidroxi-1-metiletil) ciclobutil]oxi}fenil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il]-2-metil-2- (metilsulfonil) buta5 namida;

(2R) -4-[4-{3-fluoro-4-[ (4-hidroxi-4-metilciclohexil) oxi]fenil}-2-oxopiridin-1 (2H) -il]-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida;

N-hidroxi-4-{4-[4- (2-hidroxi-2-metilpropoxi) fenil]-2-oxopiridin-1 (2H) -il}-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida;

(2R) -4-[4-{4-[ (3, 4-dihidroxi-4-metilpentil) oxi]fenil}-2-oxopiridin-1 (2H) -il]-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamid10 a;

(2R) -4-[4-{2-fluoro-4-[ (cis-4-hidroxiciclohexil) metoxi]fenil}-2-oxopiridin-1 (2H) -il]-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida;

(2R) -N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) -4- (2-oxo-4-fenilpiridin-1 (2H) -il) butanamida;

(2R) -4-[4- (2-fluoro-4-hidroxi-3-metilfenil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il]-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida; 15

(2R) -4-[4- (2-fluoro-4-metilfenil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il]-2-metil-2- (metilsulfonil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) butanamida;

(2R) -4-[4- (2, 3-difluorofenil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il]-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida;

(2R) -4-[4- (4-clorofenil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il]-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida;

(2R) -N-hidroxi-2-metil-4-[4- (4-metilfenil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il]-2- (metilsulfonil) butanamida; 20

(2R) -N-hidroxi-4-[4- (4-metoxifenil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il]-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida;

(2R) -4-[4- (2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-6-il) -2-oxopiridin-1 (2H) -il]-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida;

(2R) -N-hidroxi-2-metil-4-[4- (2-metil-1H-indol-5-il) -2-oxopiridin-1 (2H) -il]-2- (metilsulfonil) butanamida;

(2R) -4-[4- (4-cloro-2-fluorofenil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il]-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida;

(2R) -4-[4- (2-fluoro-4-metoxifenil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il]-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida; 25

(2R) -N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) -4-[2-oxo-4- (2, 3, 6-trifluorofenil) piridin-1 (2H) -il]butanamida;

(2R) -N-hidroxi-2-metil-4-{4-[4- (2-metilpirimidin-4-il) fenil]-2-oxopiridin-1 (2H) -il}-2- (metilsulfonil) butanamida;

(2R) -N-hidroxi-2-metil-4-{4-[4- (1-metil-1H-pirazol-5-il) fenil]-2-oxopiridin-1 (2H) -il}-2- (metilsulfonil) butanamida;

(2R) -N-hidroxi-2-metil-4-{4-[4- (2-metil-1, 3-oxazol-4-il) fenil]-2-oxopiridin-1 (2H) -il}-2- (metilsulfonil) butanamida;

(2R) -N-hidroxi-2-metil-4-{4-[4- (5-metil-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil]-2-oxopiridin-1 (2H) -il}-2- (metilsulfonil) butanamida; 30

(2R) -N-hidroxi-2-metil-4-{4-[4- (2-metilpirimidin-5-il) fenil]-2-oxopiridin-1 (2H) -il}-2- (metilsulfonil) butanamida;

(2R) -4-{4-[4- (difluorometoxi) -2-fluorofenil]-2-oxopiridin-1 (2H) -il}-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida;

N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) -4-{2-oxo-4-[4- (piridin-2-iloxi) fenil]piridin-1 (2H) -il}butanamida;

N-hidroxi-4-{4-[4- (3-hidroxipropoxi) fenil]-2-oxopiridin-1 (2H) -il}-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida;

N-hidroxi-4-{4-[4- (3-hidroxipropil) fenil]-2-oxopiridin-1 (2H) -il}-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida; 35

(2R) -N-hidroxi-4-[4-{4-[2- (3-hidroxiciclobutil) etoxi]fenil}-2-oxopiridin-1 (2H) -il]-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida;

(+/-) -4-[4- (1-benzofuran-2-il) -2-oxopiridin-1 (2H) -il]-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida;

(+/-) -N-hidroxi-4-[4- (6-metoxi-2-naftil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il]-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida;

N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) -4-[2-oxo-4- (4-piridin-4-ilfenil) piridin-1 (2H) -il]butanamida;

N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) -4- (2-oxo-4-quinolin-7-ilpiridin-1 (2H) -il) butanamida; 40

N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) -4-{2-oxo-4-[4- (2-piridin-4-iletoxi) fenil]piridin-1 (2H) -il}butanamida;

(2R) -N-hidroxi-2-metil-4-{4-[4- (5-metil-1, 3-oxazol-2-il) fenil]-2-oxopiridin-1 (2H) -il}-2- (metilsulfonil) butanamida;

(2R) -N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) -4-[2-oxo-4- (4-pirimidin-2-ilfenil) piridin-1 (2H) -il]butanamida;

(2R) -N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) -4-{2-oxo-4-[4- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il) fenil]piridin-1 (2H) -il}butanamida;

2R) -4-[4- (4-fluorofenil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il]-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) -butanamida; 45

(2R) -4-[4- (3-fluorofenil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il]-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida;

(2R) -4-[4- (2-fluorofenil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il]-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida;

(2R) -4-[4- (2, 3-difluoro-4-metoxifenil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il]-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida;

(2R) -4-[4- (3-cloro-2-fluorofenil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il]-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida;

(2R) -4-[4- (2, 3-diclorofenil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il]-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida; 50

(2R) -N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) -4-{2-oxo-4-[4- (tetrahidro-2H-piran-4-il) fenil]piridin-1 (2H) -il}butanamida;

(2R) -N-hidroxi-4-[4-{4-[ (2-metoxietil) tio]fenil}-2-oxopiridin-1 (2H) -il]-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida;

(2R) -4-[4- (4-cloro-2, 3-difluorofenil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il]-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida;

(2R) -N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) -4-[2-oxo-4- (2, 3, 4-trifluorofenil) piridin-1 (2H) -il]butanamida;

4. [4- (benciloxi) -2-oxopiridin-1 (2H) -il]-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida; 55

N-hidroxi-2-metil-4- (3-metil-2-oxo-4-fenilpiridin-1 (2H) -il) -2- (metilsulfonil) butanamida;

4. ( (4-ciclohexil-2-oxopiridin-1 (2H) -il) -2-metil-2- (metilsulfonil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) butanamida;

2. etil-N-hidroxi-2- (metilsulfonil) -4- (2-oxo-4-fenilpiridin-1 (2H) -il) butanamida;

(2R) -4- (3-fluoro-2-oxo-4-fenilpiridin-1 (2H) -il) -N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida;

(2R) -4- (5-fluoro-2-oxo-4-fenilpiridin-1 (2H) -il) -N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida; 60

2. ( (etilsulfonil) -N-hidroxi-2-metil-4- (2-oxo-4-fenilpiridin-1 (2H) -il) butanamida;

(2R) -N-hidroxi-4-{4-[4- (4-metoxi-2H-1, 2, 3-triazol-2-il) fenil]-2-oxopiridin-1 (2H) -il}-2-metil-2- (metil-sulfonil) butanamida;

(2R) -4-[4-{4-[ (6-metoxipiridin-3-il) metoxi]fenil}-2-oxopiridin-1 (2H) -il]-2-metil-2- (metilsulfonil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) butanamida; 65

(2R) -4-[4-{4-[difluoro (trans-4-hidroxiciclohexil) metoxi]fenil}-2-oxopiridin-1 (2H) -il]-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) b

utanamida;

(2R) -N-hidroxi-4-[4-{4-[4- (hidroximetil) piperidin-1-il]fenil}-2-oxopiridin-1 (2H) -il]-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida;

N-hidroxi-4-[4-{4-[ (1E) -N-metoxietanimidoil]fenil}-2-oxopiridin-1 (2H) -il]-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida;

N-hidroxi-4-[4-{4-[3- (hidroximetil) isoxazol-5-il]-3-metilfenil}-2-oxopiridin-1 (2H) -il]-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida; 5

(2R) -N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) -4-[2-oxo-4- (3-fenilazetidin-1-il) piridin-1 (2H) -il]butanamida;

(2R) -N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) -4-[2-oxo-4- (feniletinil) piridin-1 (2H) -il]butanamida;

4. [4- (3-ciclohexilpropoxi) -2-oxopiridin-1 (2H) -il]-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida;

(2R) -N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) -4- (2-oxo-1'-pirimidin-2-il-1', 2', 3', 6'-tetrahidro-4, 4'-bipiridin-1 (2H) -il) butanamida; 10

(2R) -N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) -4-[4- (2-naftil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il]butanamida;

(2R) -4-[4- (4-cloro-3-fluorofenil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il]-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida;

(2R) -4-[4- (3, 4-diclorofenil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il]-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida;

(2R) -N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) -4-{2-oxo-4-[4- (1, 3-tiazol-2-il) fenil]piridin-1 (2H) -il}butanamida;

(2R) -4-[4- (2-cloro-3-metilfenil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il]-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida; 15

(2R) -N-hidroxi-4-[4- (4-isoxazol-3-ilfenil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il]-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida;

(2R) -N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) -4-[2-oxo-4- (4-propionilfenil) piridin-1 (2H) -il]butanamida;

(2R) -N-hidroxi-4-{4-[4- (cis-3-hidroxi-3-metilciclobutil) fenil]-2-oxopiridin-1 (2H) -il}-2-metil-2- (metil-sulfonil) butanamida;

(2R) -N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) -4-{2-oxo-4-[4- (trifluorometil) fenil]piridin-1 (2H) -il}butanamida; 20

(2R) -N-hidroxi-2-metil-4-{3-metil-2-oxo-4-[4- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il) fenil]piridin-1 (2H) -il}-2- (metilsulfonil) butanamida;

(2R) -4- (4-ciclohex-1-en-1-il-2-oxopiridin-1 (2H) -il) -N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida;

(2R) -4- (4-ciclohept-1-en-1-il-2-oxopiridin-1 (2H) -il) -N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida;

(2R) -N-hidroxi-4-[4-{4-[ (3-hidroxiciclobutil) metil]fenil}-2-oxopiridin-1 (2H) -il]-2-metil-2- (metilsulfonil) butanamida;

(2R) -N-hidroxi-4-[4-{6-