Derivados de pirrolidina utilizados como inhibidores de la catepsina.

Un compuesto de la fórmula (I)**Fórmula**

en la que:

R1 es hidrógeno,

alquilo, morfolinilo, haloalquilamino, alquiloxadiazolilo, hidroxilo, halopirrolidinilo, azetidinilo,

alquilamino, amino, cianoalquilamino, halofenilalquilamino o cianocicloalquilamino;

R2, R3, R4, R5 y R6 se eligen con independencia entre hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalquiloxi, halógeno, hidroxilo, cianopiraziniloxi, pirazolilo, alquilpirazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, 6-oxo- 6H-piridazinilo, alquil-6-oxo-6H-piridazinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, piperidinilo, difluorpirrolidinilo, fenilimidazolilo, oxo-pirrolidinilo, oxo-oxazolidinilo, morfolinilo, oxo-morfolinilo, oxo-piridinilo, 2-oxo-2Hpirazinilo, difluorpiperidinilo, haloalquilpiperidinilo, piperidinilalcoxi, oxetaniloxi, alquilpirazolilo, halopiridinilo, alquilpiridinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halofenilo, alquilcarbonilaminocicloalquilalquilo, haloalquilpiperazinilo, alquilamino, alcoxialquilpiperazinilo, cicloalquilpiperazinilo, hexahidropirrolo[1,2- a]pirazinilo, 5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7-ilo, alquilimidazolilo, azetidinilo, cicloalquilpiperazinilo, alquilimidazolilo, alcoxialcoxi, imidazo[4,5-c]piridinilo, alquilpiperazinilo, hexahidropirrolo[ 1,2-a]pirazinilo, haloazetidinilo, pirimidinilo y alqueniloxi;

A1 es -CH2-, carbonilo, -C(O)O- o está ausente;

A2 es nitrógeno o CR7;

A3 es nitrógeno o CR8;

A4 es nitrógeno o CR9;

R7 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno, hidroxilo, haloalquilaminocarbonilo; halofenilalquilaminocarbonilo, fenilcicloalquilaminocarbonilo, haloalquilfenilalquilaminocarbonilo, halofenilcicloalquilaminocarbonilo o halofenilcicloalquilalquilaminocarbonilo;

R8 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno o hidroxilo;

o R7 y R8 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo o pirrolidinilo sustituido, dicho pirrolidinilo sustituido es pirrolidinilo N-sustituido con haloalquilo o formilo;

R9 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno o nitro;

o R8 y R9 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en donde

"alquilo", solo o en comnbinación, es un grupo de alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 8 átomos de carbono; "cicloalquilo", solo o en combinación, es un anillo cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono; y

"alcoxi", solo o en combinación, es un grupo de la fórmula alquil-O-.

Derivados de pirrolidina utilizados como inhibidores de la catepsina

La presente invención se refiere a compuestos orgánicos útiles para la terapia y/o profilaxis de un mamífero y, en particular, a compuestos que son inhibidores preferentes de la cisteína-proteasa catepsina, en especial de la cisteína-proteasa catepsina S o L.

La invención se refiere en particular a un compuesto de la fórmula (I)

en la que:

R1 es hidrógeno, alquilo, morfolinilo, haloalquilamino, alquiloxadiazolilo, hidroxilo, halopirrolidinilo, azetidinilo, alquilamino, amino, cianoalquilamino, halofenilalquilamino o cianocicloalquilamino;

R2, R3, R4, R5 y R6 se eligen con independencia entre hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, halo-

alquiloxi, halógeno, hidroxilo, cianopiraziniloxi, pirazolilo, alquilpirazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, 6-oxo- 6H-piridazinilo, alquil-6-oxo-6H-piridazinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, piperidinilo, difluorpirrolidinilo, fenilimidazolilo, oxo-pirrolidinilo, oxo-oxazolidinilo, morfolinilo, oxo-morfolinilo, oxo-piridinilo, 2-oxo-2H- pirazinilo, difluorpiperidinilo, haloalquilpiperidinilo, piperidinilalcoxi, oxetaniloxi, alquilpirazolilo, halopiridinilo, alquilpiridinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halofenilo, alquilcarbonilaminocicloalquilalquilo, haloalquilpiperazinilo, alquilamino, alcoxialquilpiperazinilo, cicloalquilpiperazinilo, hexahidropirrolo[1,2- a]pirazinilo, 5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7-ilo, alquilimidazolilo, azetidinilo, cicloalquilpiperazinilo, alquilimidazolilo, alcoxialcoxi, imidazo[4,5-c]piridinilo, alquilpiperazinilo, hexahidro- pirrolo[1,2-a]pirazinilo, haloazetidinilo, pirimidinilo y alqueniloxi;

A1 es -CH2-, carbonilo, -C()- o está ausente;

A2 es nitrógeno o CR7;

A3 es nitrógeno o CR8;

A4 es nitrógeno o CR9;

R7 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno, hidroxilo, haloalquilaminocarbonilo; halofenilalquilaminocarbonilo, fenilcicloalquilaminocarbonilo, haloalquilfenilalquilaminocarbonilo, halofenilcicloalquilaminocarbonilo o halofenilcicloalquilalquilaminocarbonilo;

R8 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno o hidroxilo;

o R7 y R8 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo o pirrolidinilo sustituido, dicho pirrolidinilo sustituido es pirrolidinilo N-sustituido con haloalquilo o formilo;

R9 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno o nitro;

o R8 y R9 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos de la invención son inhibidores preferentes de la cisteína-proteasa catepsina (Cat), en particular de la catepsina S o catepsina L y por ello son útiles para tratar enfermedades metabólicas, por ejemplo la diabetes, la aterosclerosis, el aneurismo aórtico abdominal, las enfermedades arteriales periféricas, el cáncer, y para la reducción de los episodios cardiovasculares en las enfermedades renales crónicas, la glomerulonefritis, la degeneración macular propia de la edad, la nefropatía diabética y la retinopatía diabética. Además son trastornos indicados que se puedan tratar con un inhibidor de la catepsina S las enfermedades de índole inmune, por ejemplo la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, la esclerosis múltiple, el síndrome de Sjorgen, el lupus eritematoso, el dolor neuropático, la diabetes de tipo I, el asma, la alergia y las enfermedades inmunes afines de la piel. Son objetos de la presente invención los compuestos de la fórmula (I) y sus sales antes mencionadas de por sí y su utilización como sustancias terapéuticamente activas, un proceso para la obtención de dichos compuestos, compuestos intermedios, composiciones farmacéuticas, medicamentos que contienen dichos compuestos, sus sales farmacéuticamente aceptables, el uso de dichos compuestos y sales para la profilaxis y/o la terapia de enfermedades, en especial para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes, la aterosclerosis, el aneurismo aórtico abdominal, las enfermedades arteriales periféricas, el cáncer, la reducción de los episodios cardiovasculares en las enfermedades renales crónicas y la nefropatía diabética, y el uso de dichos compuestos y sales para la producción

de medicamentos destinados al tratamiento o la profilaxis de la diabetes, la aterosclerosls, el aneurlsmo aórtico abdominal, las enfermedades arteriales periféricas, el cáncer, la reducción de los episodios cardiovasculares en las enfermedades renales crónicas y la nefropatía diabética.

Las catepsinas de los mamíferos son proteasas de tipo cisteína que intervienen en pasos clave de acontecimientos biológicos y patológicos. Se considera que las catepsinas son dianas que pueden tratarse con fármacos, dado que es viable Inhibir la actividad enzlmátlca con moléculas pequeñas y, por ello, y son interesantes para la industria farmacéutica (Bromme, D., `Papaln-llke cysteine proteases, Curr. Protoc. Protein Sci., capítulo 21, unidad 21-2, 21; Roberts, R., `Lysosomal cysteine proteases: structure, function and inhibition of cathepslns, Drug News Perspect. 18 (1), 65-14, 25).

La catepslna S se expresa principalmente en células que presentan antígenos, por ejemplo macrófagos y células dendrítlcas así como células de músculo liso (Hsing, L.C. y Rudensky, A.Y., The lysosomal cysteine proteases in MHC class II antigen presentaron, Immunol. Rev. 27. 229-41, 25; Rudensky, A. y Beers, C., `Lysosomal cysteine proteases and antigen presentation, Ernst Schering Res. Found. Workshop (56), 81-95, 26). La catepsina S se expresa débilmente en el tejido arterial normal, pero se observa que su regulación es muy crecida en las arterias ateroscleróticas (Liu, J. y col., `Increased serum cathepsin S in patients with atherosclerosis and diabetes, Atherosclerosis 186 (2), 411-9, 26; Sukhova, G.K. y col., `Expression of the elastolytic cathepsins S and K in human atheroma and regulation of their production in smooth muscle cells, J. Clin. Invest..12 (3), 576-83, 1998).

Los datos preclínicos sugieren que la función de la catepsina S es crítica para la aterosclerosis, ya que los ratones deficientes en catepsina S tienen un fenotipo de aterosclerosls reducido, cuando se someten a los modelos apropiados para ratones. En los ratones deficientes en LDL-Rec se ha observado una acumulación reducida de lípldos, la rotura de las fibras de elastina y la inflamación arterial crónica. En los ratons deficientes de APO-E se ha observado una reducción significativa de los episodios agudos de ruptura de placas. Cuando se introduce una enfermedad renal crónica en la Cat-S de los ratones deficientes de APO-E se observa una fuerte reducción de la calcificación acelerada, principalmente como actividad antl-aterosclerótlca en arterias y válvulas cardíacas (Aikawa, E. y col., `Arterial and aortlc valve calcificaron abollshed by elastolytic cathepsin S deficiency in chronic renal disease, Circulation U9 (13), 1785-94, 29; de Nooijer, R. y col., `Leukocyte cathepsin S is a potent regulator of both cell and matrix turnover in advanced atherosclerosis, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 29 (2), 188-94, 29; Rodgers, K.J. y col., `Destabilizing role of cathepsin S in murine atherosclerotic plaques, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 26 (4), 851-6, 26; Sukhova y col., `Deficiency of cathepsin S reduces atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice, J. Clin. Invest. 1JJ_ (6), 897-96, 23). Esto sugiere que un inhibidor potencial de la catepsina S estabilizaría la placa aterosclerótica reduciendo el colapso de la estructura extracelular, reduciendo la velocidad proinflamatoria y reduciendo la calcificación acelerada y, por consiguiente, sus manifiestaciones clínicas.

Estos fenotipos descritos en los modelos de aterosclerosis son consistentes con las funciones celulares ya conocidas de la catepsina S. En primer lugar, la catepsina S interviene en la degradación de la estructura extracelular que estabiliza a la placa. En particular, la catepsina S tiene una potente actividad elatinolítica y puede ejercerla a pH neutro, un rasgo que distingue la catepsina S de las demás catepsinas. En segundo lugar, la catepsina S es la principal proteasa que Interviene en el procesado de antígenos, en particular en la rotura de la cadena invariable de células que presentan antígenos, lo cual se traduce en una contribución reducida de las células T a la inflamación crónica del tejió aterosclerótico. La inflamación elevada se traduce en una mayor lesión oxidante y proteolítica de los tejidos y, por consiguiente, en la desestabilización de la placa (Cheng, X.W. y col., 'Increased expression of elastolytic cysteine proteases, cathepsins S and K, in the neointima of balloon-injured rat carotid... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I)

en la que:

R1 es hidrógeno, alquilo, morfollnllo, haloalquilamino, alquiloxadiazolllo, hidroxilo, halopirrolidinilo, azetidinilo, alquilamlno, amlno, clanoalqullamino, halofenilalquilamino o clanoclcloalqullamlno;

R2, R3, R4, R5 y R6 se eligen con Independencia entre hidrógeno, alquilo, haloalqullo, hldroxlalqullo, alcoxi, halo-

alquiloxi, halógeno, hidroxilo, cianopiraziniloxi, pirazolilo, alqullplrazolllo, ¡mldazolllo, benzoimldazolilo, 6-oxo- 6H-piridazinilo, alquil-6-oxo-6H-piridazinilo, piperazinilo, N-alquIlpIperazInllo, plperldlnllo, difluorpirrolidinilo, fenilimidazolllo, oxo-plrrolldlnllo, oxo-oxazolidinilo, morfolinllo, oxo-morfollnllo, oxo-piridinilo, 2-oxo-2H- pirazinilo, difluorplperldlnllo, haloalquilpiperidinilo, piperidinilalcoxi, oxetaniloxi, alquilpirazolilo, halopiridinilo, alquilpiridinilo, clcloalqullo, clcloalquilalquilo, halofenilo, alquilcarbonilaminocicloalquilalquilo, haloalquilpiperazlnllo, alquilamino, alcoxialquilpiperazinilo, cicloalquilpiperazinilo, hexahidropirrolo[1,2- a]pirazinilo, 5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7-ilo, alquilimidazolilo, azetidinilo, cicloalquilpiperazinilo, alquilimidazolilo, alcoxialcoxi, imidazo[4,5-c]piridinilo, alquilpiperazinilo, hexahidro- pirrolo[1,2-a]pirazinilo, haloazetidinilo, pirimidinilo y alqueniloxi;

A1 es -CH2-, carbonllo, -C()- o está ausente;

A2 es nitrógeno o CR7;

A3 es nitrógeno o CR8;

A4 es nitrógeno o CR9;

R7 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno, hidroxilo, haloalquilaminocarbonilo; halofenilalquilaminocarbonilo, fenilcicloalquilaminocarbonilo, haloalquilfenilalquilaminocarbonilo, halofenilcicloalquilaminocarbonilo o halofenilcicloalquilalquilaminocarbonilo;

R8 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno o hidroxilo;

o R7 y R8 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo o pirrolidinilo sustituido, dicho pirrolidinilo sustituido es pirrolidinilo N-sustituido con haloalquilo o formilo;

R9 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno o nitro;

o R8 y R9 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde

alquilo, solo o en comnbinación, es un grupo de alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo, solo o en combinación, es un anillo cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono; y alcoxi, solo o en combinación, es un grupo de la fórmula alquil-O-

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:

R7 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno o hidroxilo;

R8 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno o hidroxilo;

o R7 y R8 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo;

R9 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo o halógeno;

o R8 y R9 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R1 es hidrógeno o amino.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en el que R2, R3, R4, R5 y R6 se eligen con independencia entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, haloalquilo, cianopiraziniloxi, alquilpiperazinilo, hexahidro- pirrolo[1,2-a]pirazinilo, haloalquiloxi, pirazolilo, cicloalquilpiperazinilo, imidazolilo y alcoxialcoxi.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en el que R2 y R6 se eligen con

independencia entre hidrógeno, halógeno y haloalquilo.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en el que uno de R2 y R6 es haloalquilo y el otro es hidrógeno.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en el que uno de R2 y Re trifluormetilo y el otro es hidrógeno.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en el que R3 y R5 se independencia entre hidrógeno, halógeno y haloalquilo.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en el que R3 y R5 se independencia entre hidrógeno, cloro y trifluormetilo.

1. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en el que R3 y R5 son, ambos, hidrógeno.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 1, en el que R4 es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, cianopiraziniloxi, alquilpiperazinilo, hexahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, haloalcoxi, pirazolilo, cicloalquilpiperazinilo, imidazolilo o alcoxialcoxi.

12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, en el que R4 es hidrógeno, halógeno, alquilpiperazinilo, hexahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, haloalcoxi, pirazolilo, cicloalquilpiperazinilo o alcoxialcoxi.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, en el que R4 es hidrógeno, halógeno, metilpiperazinilo, tert-butilpiperazinilo, hexahidropirrolo-[1,2-a]pirazinilo, trifluoretiloxi, trifluorpropiloxi, pirazolilo, ciclopropilpiperazinilo o metoxietoxi.

14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, en el que A1 está ausente o es carbonilo.

15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, en el que A2 es CR7

16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15, en el que A3 es CR8.

17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 16, en el que A4 es nitrógeno.

18. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17, en el que R7 es hidrógeno.

19. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18, en el que R8 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo.

2. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19, en el que R8 es trifluormetilo.

21. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 2, en el que R9 es hidrógeno.

22. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 21, elegido entre: 6-[(2S,4S)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-(morfolina-4-carbonil)-pirrolidin-1-il]-pirazina-2-carbonitrilo; (2S,4S)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(6-ciano-pirazin-2-il)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo; 6-[3-(4-hidroxi-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-pirazina-2-carbonitrilo; 6-[3-({4-[(6-cianopirazin-2-il)oxi]fenil}sulfonil)pirrolidin-1-il]pirazina-2-carbonitrilo;

ácido (2S,4S)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(6-ciano-pirazin-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico;

(2,2,2-trifluor-etil)-amida del ácido (2S,4S)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(6-ciano-pirazin-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico; (2R,4S)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(6-ciano-pirazin-2-il)-pirrolidina-2-carboxilato de etilo; 6-[(S)-3-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-piridina-2-carbonitrilo; 6-[(S)-3-(2-cloro-bencenosulfon¡l)-pirrolidin-1-il]-pirazina-2-carbonitrilo;

6-[(2R,4S)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-(morfolina-4-carbonil)-pirrolidin-1-il]-pirazina-2-carbonitrilo; (2,2,2-trifluor-etil)-amida del ácido (2R,4S)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(6-ciano-pirazin-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico;

4-[(S)-3-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-pirimidina-2-carbonitrilo;

4-[(2R,4S)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-(5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1-¡l]-pirim¡dina-2-carbonitrilo;

4-[(S)-3-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-pirimidina-2-carbonitrilo;

4-[(2R,4S)-2-hidroximetil-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidin-1-il]-pirimidina-2-carbon¡trilo;

4- metil-6-[(S)-3-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-pirimidina-2-carbonitrilo;

5- trifluormetil-4-[(S)-3-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-pirimidina-2-carbonitrilo;

5-fluor-4-[(S)-3-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-pirimidina-2-carbonitrilo;

5-hidroxi-4-[(S)-3-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-pirimidina-2-carbonitrilo; 4-[(2R,4S)-2-morfolin-4-ilmetil-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidin-1-il]-pir¡midina-2-carbonitrilo; 2-[(2R,4S)-2-morfolin-4-ilmetil-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidin-1-il]-pirimidina-4-carbonitrilo; 4-[(2R,4S)-2-(3,3-difluor-pirrolidin-1-ilmetil)-4-(2-tri-fluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-pirimidina-2-carbonitrilo; 4-[(S)-3-(2,3-dicloro-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-pirimidina-2-carbonitrilo;

halógeno o es cloro o eligen con eligen con

4-[(R)-3-(2-bromo-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-pirimidina-2-carbonitrilo;

4-[(S)-3-(3-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-pirimidina-2-carbonitrilo;

(2,2,2-trifluor-etil)-amida del ácido (2S,4S)-1-(2-ciano-pirimidin-4-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico;

4-[(2S,4S)-2-(Azetidina-1-carbonil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-pirimidina-2-carbonitrilo; ((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etil)-amida del ácido (2S,4S)-1-(2-ciano-pirimidin-4-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico;

dietilamida del ácido (2S,4S)-1-(2-ciano-pirimidin-4-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; ácido (2S,4S)-1-(2-ciano-pirimidin-4-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; amida del ácido (2S,4S)-1-(2-ciano-pirimidin-4-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; etilamida del ácido (2S,4S)-1-(2-ciano-pirimidin-4-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; cianometil-amida del ácido (2S,4S)-1-(2-ciano-pirimidin-4-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico;

4-[(2S,4S)-2-(3,3-difluor-pirrolidina-1-carbonil)-4-(2-tri-fluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-pirimidina-2-

carbonitrilo;

4-fluor-bencilamida del ácido (2S,4S)-1-(2-ciano-pirimidin-4-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico;

(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4S)-1-(2-ciano-pirimidin-4-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico;

isopropilamida del ácido (2S,4S)-1-(2-ciano-pirimidin-4-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;

4- [(S)-3-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidina-2-carbonitrilo;

5- metil-4-[(S)-3-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-pirimidina-2-carbonitrilo; 4-trifluormetil-6-[(S)-3-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-pirimidina-2-carbonitrilo;

amida del ácido (S)-1-(2-ciano-6-trifluormetil-pirimidin-4-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;

4-[(S)-3-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-6-trifluormetil-pirimidina-2-carbonitrilo;

4-{(S)-3-[2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benceno-sulfonil]-pirrolidin-1-il}-6-trifluormetil-pirimidina-2-carbonitrilo;

4-{(S)-3-[4-(4-tert-butil-piperazin-1-il)-2-cloro-benceno-sulfonil]-pirrolidin-1-il}-6-trifluormetil-pirimidina-2-carbonitrilo;

4-[(S)-3-((S)-2-cloro-4-hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-6-trifluormetil-pirimidina-2-

carbonitrilo;

4-{(S)-3-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidin-1-il}-6-trifluormetil-pirimidina-2-

carbonitrilo;

4-[(S)-3-(2-cloro-4-pirazol-1-il-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-6-trifluormetil-pirimidina-2-carbonitrilo;

4-{(S)-3-[2-cloro-4-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-benceno-sulfonil]-pirrolidin-1-il}-6-trifluormetil-pirimidina-2-carbonitrilo;

4-{(S)-3-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidin-1-il}-6-trifluormetil-pirimidina-2-carbonitrilo;

4-[(S)-3-(2-cloro-4-imidazol-1-il-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-6-trifluormetil-pirimidina-2-carbonitrilo;

4- {(S)-3-[2-cloro-4-(2-metoxi-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidin-1-il}-6-trifluormetil-pirimidina-2-carbonitrilo; (2,2,2-trifluor-etil)-amida del ácido 4-[(S)-3-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-2-ciano-pirimidina-5- carboxílico;

(2,2,2-trifluor-etil)-amida del ácido 4-{(S)-3-[4-(4-tert-butil-piperazin-1-il)-2-cloro-bencenosulfonil]-pirrolidin-1-il}-2- ciano-pirimidina-5-carboxílico;

(2,2,2-trifluor-etil)-amida del ácido 4-{(S)-3-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidin-1-il}-2-ciano- pirimidina-5-carboxílico;

(2,2,2-trifluor-etil)-amida del ácido 4-{(S)-3-[2-cloro-4-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-pirrolidin-1-il}-2- ciano-pirimidina-5-carboxílico;

(2,2,2-trifluor-etil)-amida del ácido 4-[(S)-3-(2-cloro-4-imidazol-1-il-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-2-ciano-pirimidina-

5- carboxílico;

[2-(4-cloro-fenil)-propil]-amida del ácido 4-{(S)-3-[4-(4-tert-butil-piperazin-1-il)-2-cloro-bencenosulfonil]-pirrolidin-1-il}- 2-ciano-pirimidina-5-carboxílico;

4-{(S)-3-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidin-1-il}-6-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-

d]pirimidina-2-carbonitrilo;

4-[(S)-3-(2-cloro-4-pirazol-1-il-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-6-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-

d]pirimidina-2-carbonitrilo;

4-[(S)-3-(2-cloro-4-pirazol-1-il-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-6-formil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-2-

carbonitrilo;

6- [(S)-3-((S)-2-cloro-4-hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-piridina-2-carbonitrilo; compuesto con ácido fórmico;

6-[(S)-3-((S)-2-cloro-4-hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-pirazina-2-carbonitrilo; compuesto con ácido fórmico;

2-[(S)-3-((S)-2-cloro-4-hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-pirimidina-4-carbonitrilo; compuesto con ácido fórmico;

6-[3-((S)-2-cloro-4-hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-3-nitro-piridina-2-carbo-nitrilo; compuesto con ácido fórmico;

(S)-6-(3-(2-(trifluormetil)fenilsulfonil)pirrolidin-1-il)-picolinonitrilo;

(S)-2-(3-(2-(trifluormetil)fenilsulfonil)pirrolidin-1-il)-pirimidina-4-carbonitrilo;

(S)-6-(3-(2-(trifluormetil)fenilsulfonil)pirrolidin-1-il)-pirazina-2-carbonitrilo;

6-((S)-3-{2-cloro-4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-bencenosulfonil}-pirrolidin-1-il)-pirazina-2-carbonitrilo;

2-((S)-3-{2-cloro-4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1 -il]-bencenosulfonil}-pirrol¡din-1 -il)-pirim¡d¡na-4-carbon¡trilo;

6-((S)-3-{2-cloro-4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1 -il]-bencenosulfonil}-pirrol¡din-1 -il)-pirid¡na-2-carbon¡trilo; 6-((S)-3-{2-cloro-4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1 -il]-bencenosulfonil}-pirrol¡din-1-il)-3-nitro-piridina-2-carbo-n¡trilo; (S)-6-(3-(2-cloro-4-fluorfenilsulfonil)pirrolidin-1 -il)-picolinonitrilo;

(S)-2-(3-(2-cloro-4-fluorfenilsulfonil)pirrolidin-1 -il)-pirimidina-4-carbonitrilo; (S)-6-(3-(2-cloro-4-fluorfenilsulfonil)pirrolidin-1 -il)-pirazina-2-carbonitrilo;

(S)-2-(3-(2-cloro-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenilsulfonil)-pirrolidin-1 -il)pirimidina-4-carbonitrilo; (S)-6-(3-(2-cloro-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenilsulfonil)-pirrolidin-1 -il)pirazina-2-carbonitrilo;

(2-fen¡l-c¡clopropil)-amida del ácido 2-c¡ano-4-[(S)-3-(2-tr¡fluormet¡l-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-pirimidina-5- carboxílico;

[2-(4-cloro-fenil)-propil]-am¡da del ácido 2-c¡ano-4-[(S)-3-(2-tr¡fluormet¡l-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-pirimidina-5- carboxíllco;

4-tr¡fluormet¡l-benc¡lam¡da del ácido 2-c¡ano-4-[(S)-3-(2-tr¡fluormet¡l-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-pirimidina-5- carboxíllco;

4- tr¡fluormet¡l-benc¡lam¡da del ácido 2-c¡ano-4-[(S)-3-(2,3-d¡cloro-bencenosulfonll)-pirrolidin-1-il]-pirimidina-5- carboxíllco;

[1 -(4-fluor-fenil)-ciclopropil]-amida del ácido 2-c¡ano-4-[(S)-3-(2-tr¡fluormet¡l-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-p¡rim¡d¡na-

5- carboxílico;

[1 -(4-fluor-fenil)-ciclopropil]-amida del ácido 2-c¡ano-4-[(S)-3-(2,3-d¡cloro-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-¡l]-p¡rim¡d¡na-5- carboxílico;

(2,2,2-trifluor-etil)-amida del ácido 2-c¡ano-4-[(S)-3-(2-tr¡fluormet¡l-bencenosulfon¡l)-p¡rrolidin-1-il]-p¡rim¡d¡na-5- carboxílico;

(2,2,2-trifluor-etil)-amida del ácido 2-c¡ano-4-[(S)-3-(2,3-d¡cloro-bencenosulfon¡l)-p¡rrol¡d¡n-1-¡l]-p¡rim¡d¡na-5- carboxílico;

[2-(4-cloro-fen¡l)-propil]-am¡da del ácido 2-c¡ano-4-[(S)-3-(2-tr¡fluormetil-bencenosulfon¡l)-p¡rrol¡d¡n-1-¡l]-p¡rim¡dina-5-

carboxílico;

[2-(4-cloro-fen¡l)-propil]-am¡da del ácido 2-c¡ano-4-[(S)-3-(2-trifluormetil-bencenosulfon¡l)-p¡rrol¡d¡n-1-il]-p¡r¡midina-5-

carboxílico; y

[1-(4-cloro-fen¡l)-clcloprop¡lmet¡l]-am¡da 2-ciano-4-[(S)-3-(2-trifluormetil-bencenosulfon¡l)-p¡rrolid¡n-1-¡l]-pirimidina-5- carboxílico.

23. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 22 elegido entre: 4-tr¡fluormet¡l-6-[(S)-3-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-pirimidina-2-carbonitrilo;

amida del ácido (S)-1-(2-ciano-6-trifluormetil-pirimidin-4-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carbox[lico;

4-{(S)-3-[2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benceno-sulfonil]-pirrolidin-1-il}-6-trifluormetil-pirimidina-2-carbonitrilo;

4-{(S)-3-[4-(4-tert-butil-piperazin-1-il)-2-cloro-benceno-sulfonil]-pirrolidin-1-il}-6-trifluormetil-pirimidina-2-carbonitrilo;

4-[(S)-3-((S)-2-cloro-4-hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-6-trifluormetil-pirimidina-2-

carbonitrilo;

4-{(S)-3-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidin-1-il}-6-trifluormetil-pirimidina-2-

carbonitrilo;

4-[(S)-3-(2-cloro-4-pirazol-1-il-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-6-trifluormetil-pirimidina-2-carbonitrilo; 4-{(S)-3-[2-cloro-4-(4-ciclopropil-piperazin-1 -il)-benceno-sulfonil]-pirrolidin-1 -il}-6-trifluormetil-p¡rimidina-2-carbonitrilo; 4-{(S)-3-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidin-1-il}-6-trifluormetil-pirimidina-2-carbonitrilo; y 4-{(S)-3-[2-cloro-4-(2-metoxi-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidin-1-il}-6-trifluormetil-pirimidina-2-carbonitrilo.

24. Un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 23 que consta de uno de los pasos siguientes:

(a) la reacción de un compuesto de la fórmula (A)

en presencia de una base y un compuesto de la fórmula (B)

(A)

(b) la reacción de un compuesto de la fórmula (C)

en presencia de una fuente de cianuro y de una base;

en las que de A1 a A4 y de R1 a R6 tienen los significados definidos en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 2 y en las que R1 es cloro, flúor o metilsulfonilo.

25. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 23 para el uso como sustancia 1 terapéuticamente activa.

26. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 23 para el uso como sustancia terapéuticamente activa destinada al tratamiento o profilaxis de la diabetes, la aterosclerosis, el aneurismo aórtico abdominal, la enfermedad de arterias periféricas, el cáncer, la reducción de episodios cardiovasculares en la

enfermedad renal crónica, la nefropatía diabética, la retinopatía diabética o la degeneración macular propia de la edad.

27. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 23 y un vehículo terapéuticamente inerte.