Composiciones químicamente estables de 4-hidroxi tamoxifen.

Una composición farmacéutica en estado de equilibrio que comprende 4-hidroxi tamoxifen,

en donde aproximadamente 45%-55%, aproximadamente 46%-54%, aproximadamente 47%-53%, aproximadamente 48%- 52%, aproximadamente 49%-51% o aproximadamente 50% de dicho 4-hidroxi tamoxifen existe en una forma isomérica Z y el resto de dicho 4-hidroxi tamoxifen existe en una forma isomérica E, en donde dicha composición está formulada para administración percutánea y en donde dicho 4-hidroxi tamoxifen no está formulado en una solución hidroalcohólica ni en un gel hidroalcohólico, y en donde dicha composición comprende alcohol.

Composiciones químicamente estables de 4-hidroxi tamoxifen Antecedentes de la invención

La presente invención se relaciona con composiciones isoméricas químicamente estables de 4-hidroxi tamoxifen (4- OHT), un metabolito activo del fármaco tamoxifen.

El tamoxifen actúa sobre los receptores de estrógeno en todo el cuerpo y, tanto como agonista y antagonista, provoca un amplio rango de efectos sistémicos. Es ampliamente prescrito para el cáncer de seno debido a que bloquea los efectos del estrógeno en el tejido del seno, retardando o deteniendo de esta manera el crecimiento de las células cancerígenas que ya están presentes y evitando el desarrollo de nuevos cánceres. Debido a sus efectos de amplia variación, el tamoxifen provoca efectos secundarios considerables, los cuales incrementan el riesgo de cáncer endometrial, hiperplasia y pólipos endometriales, trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar, cambios en los niveles enzimáticos del hígado y toxicidades oculares, incluyendo cataratas. Adicionalmente, los pacientes tratados con tamoxifen reportan tener calentamientos instantáneos, secreción vaginal, depresión, amenorrea y náuseas.

Debido a las desventajas del tamoxifen, algunos investigadores del cáncer han propuesto la sustitución por 4-hidroxi tamoxifen como tratamiento del cáncer de seno. El 4-hidroxi tamoxifen actúa como un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM,) que exhibe especificidad al tejido para tejidos receptores de estrógeno. En tejidos de seno, funciona como un antagonista del estrógeno. Los estudios han mostrado que el 4-hidroxi tamoxifen puede regular la actividad transcripcional de los receptores relacionados con el estrógeno, el cual puede contribuir a su actividad específica a los tejidos. In vitro, el 4-hidroxi tamoxifen exhibe más potencia que el tamoxifen, según se mide por afinidad de enlazamiento a los receptores de estrógeno o ER, y una afinidad de enlazamiento similar al estradiol para los receptores del estrógeno (Robertson et al., 1982; Kuiper etal., 1997).

Datos de investigaciones respaldan el uso del 4-hidroxi tamoxifen para tratar el cáncer de seno. En estudios in vitro, el 4-hidroxi tamoxifen inhibe el crecimiento de las células de seno tanto normales como cancerígenas (Nomura, 1985; Malet, 1988, 2002; Charlier, 1995). Adicionalmente, el 4-hidroxi tamoxifen administrado por vía transdérmica presenta un efecto antitumoral sobre tumores de seno humanos desarrollados subcutáneamente en ratones (Patente de los Estados Unidos No. 5,904,930). En experimentos limitados en humanos han mostrado que el 4- hidroxi tamoxifen administrado por vía percutánea puede concentrarse en tumores de seno locales con muy poca distribución sistémica (Mauvais-Jarvis, 1986). El 4-hidroxi tamoxifen también se muestra prometedor para el tratamiento de mastalgia, cicatrización excesiva y ginecomastia y para disminuir la densidad del seno.

En la estructura química del 4-hidroxi tamoxifen o 1-[4-(2-N-dimetilaminoetoxi)fenil]-1-(4-hidroxife-nil)-2-fenilbut-1- eno, un doble enlace entre dos átomos de carbono da lugar a dos formas estereoisoméricas. A diferencia del tamoxifen, el 4-hidroxi tamoxifen no posee dos grupos fenilo idénticos, sino que tiene cuatro grupos diferentes distribuidos en el grupo alqueno. La terminología cis-trans, por lo tanto, no puede aplicarse apropiadamente a los isómeros del 4-hidroxi tamoxifen. En cambio, E del alemán Entgegen, que significa opuestos, y Z del alemán Zusammen, que significa juntos, se aplican apropiadamente (véase las figuras 1 y 2). Ambos isómeros del 4-hidroxi tamoxifen son biológicamente activos, pero el isómero Z es más activo biológicamente que el isómero £ (patente de los Estados Unidos No. 6,172,263)

En estado sólido, una mezcla isomérica de 4-hidroxi tamoxifen es muy estable. En solución, sin embargo, se produce la isomerización entre las formas Z y E. Malet et al. observaron que la isomerización espontánea de Z-4- hidroxi tamoxifen en E-4-hidroxi tamoxifen se producía en el intervalo de 24-48 horas, pero se estabilizaba rápidamente en una relación ZJE de 70/30, ya sea en solución de reserva, medio de cultivo o células cultivadas e independientemente de la temperatura (-20°C, 4°C o 37°C). Véase Malet et al. (2002). Katzenellenbogen et al. demostraron además que los isómeros de hidroxi tamoxifen que inicialmente tienen una pureza del 99% sufren una isomerización dependiente del tiempo y la temperatura, de modo que después de 2 días en un medio de cultivo tisular a 37°C se habían isomerizado hasta el 20%. Esta isomerización tiene lugar de forma más lenta a 4°C que a 37°C y su velocidad se puede reducir mediante varios antioxidantes. Véase Katzenellenbogen et al. (1985). De acuerdo con Sigma, un proveedor de 4-hidroxi tamoxifen, el proceso de interconversión E-Z del 4-hidroxi tamoxifen es favorecido por solventes con constantes dieléctricas bajas cuando son expuestos a la luz y cuando se incuban en un medio de cultivo.

El proceso de isomerización puede afectar potencialmente a la actividad de una composición farmacéutica que comprende 4-hidroxi tamoxifen como un ingrediente activo. Por lo tanto, para cumplir con los requisitos normativos farmacéuticos internacionales, existe una necesidad para composiciones químicamente estables de 4-hidroxi tamoxifen. Una composición farmacéutica "estable" es una cuya composición cualitativa y cuantitativa, incluyendo las características físicas, químicas y biológicas, no cambie considerablemente con el tiempo bajo condiciones específicas de temperatura y humedad, por ejemplo, durante 3 años a 25°C/60%HR, 1 año a 30°C/65%HR y/o 6

meses a 40°C/75%HR. "Cambio significativo" hace referencia a diferencias cualitativas y/o cuantitativas que podrían afectar a la potencia, eficacia o seguridad de una composición farmacéutica.

Proveyendo una composición estable de 4-hidroxi tamoxifen, sería útil tener una comprensión más completa del proceso de isomerización del 4-hidroxi tamoxifen.

Resumen de la invención

Los presentes inventores han descubierto que la isomerización del 4-hidroxi tamoxifen en solución se equilibra en una relación de isómeros Z.E de aproximadamente 1:1. Además, han descubierto que una vez que se alcanza esta relación equilibrada, la misma permanece estable.

De acuerdo con este descubrimiento, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que tienen 4- 10 hidroxi tamoxifen como un agente activo, en donde aproximadamente el 50% del 4-hidroxi tamoxifen existe en forma isomérica Z y el resto en forma isomérica £. La composición farmacéutica se fórmula para administración percutánea en un gel que contiene alcohol y un vehículo acuoso, la cual no es una solución hidroalcohólica, ni un gel hidroalcohólico.

En otro aspecto, la invención se relaciona con un método para tratar o prevenir condiciones médicas mediante la 15 administración de una composición farmacéutica que tiene 4-hidroxi tamoxifen como un agente activo, en donde aproximadamente el 50% del 4-hidroxi tamoxifen existe en forma isómera Z y el resto es en forma isomérica £, a un paciente en necesidad del mismo. Las condiciones médicas para las que tal administración es útil incluyen cáncer de seno, mastalgia, densidad del seno, cicatrización excesiva y ginecomastia.

Para fines de profilaxis o tratamiento, las composiciones farmacéuticas han de administrarse por vía percutánea 20 (tópicamente), para evitar el efecto del primer paso y el metabolismo hepático relacionado del 4-hidroxi tamoxifen. Para administración percutánea, el 4-hidroxi tamoxifen se puede aplicar a cualquier superficie cutánea. Es ventajosa la aplicación a los senos debido a que el 4-hidroxi tamoxifen tiende a concentrarse en tejidos subcutáneos locales con receptores de estrógeno cuando se administra por vía percutánea.

Un amplio rango de formulaciones tópicas son adecuadas para llevar a cabo la invención. La concentración de 4- 25 hidroxi tamoxifen en estas formulaciones puede variar, pero una dosis debería dar como resultado concentraciones en tejidos locales de 4-hidroxi tamoxifen que se opongan efectivamente a los efectos impulsados por estrógenos.

En otro aspecto, la presente invención se relaciona con un kit para almacenar que comprende: (a) una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 y (b) un contenedor, en donde la composición farmacéutica está contenida dentro del recipiente. En realizaciones específicas de este kit, el recipiente puede ser un paquete de dosis 30 unitaria o un contenedor de dosis múltiple, tal como un contenedor con una bomba dosificadora.

En otro aspecto, la presente invención se relaciona con un método para fabricar una composición... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica en estado de equilibrio que comprende 4-hidroxi tamoxifen, en donde aproximadamente 45%-55%, aproximadamente 46%-54%, aproximadamente 47%-53%, aproximadamente 48%- 52%, aproximadamente 49%-51% o aproximadamente 50% de dicho 4-hidroxi tamoxifen existe en una forma isomérica Z y el resto de dicho 4-hidroxi tamoxifen existe en una forma isomérica £, en donde dicha composición está formulada para administración percutánea y en donde dicho 4-hidroxi tamoxifen no está formulado en una solución hidroalcohólica ni en un gel hidroalcohólico, y en donde dicha composición comprende alcohol.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, la cual comprende además un potenciador de penetración, tal como miristato de isopropilo.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 o 2, en donde dicho 4-hidroxi tamoxifen es formulado en un parche, una pomada, una crema, o una emulsión (loción).

4. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, la cual comprende además un vehículo acuoso, preferiblemente un vehículo acuoso que regula el pH en el rango de 8 a 10.

5. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, la cual se empaca en un paquete de dosis unitaria o en un contenedor de dosis múltiples, tal como un contenedor con una bomba dosificadora.

6. Método de fabricación de una composición farmacéutica, que comprende las etapas de:

(i) proveer una cantidad determinada de 4-hidroxi tamoxifen;

(¡i) proveer al menos un excipiente;

(iii) combinar dicho 4-hidroxi tamoxifen y dicho al menos un excipiente, formando de este modo una composición farmacéutica;

(iv) llevar dicha composición farmacéutica a un estado de equilibrio, en donde aproximadamente 45%-55%, aproximadamente 46%-54%, aproximadamente 47%-53%, aproximadamente 48%-52%, aproximadamente 49%- 51% o aproximadamente 50% de dicho 4-hidroxi tamoxifen existe en una forma isomérica Z y el resto de dicho 4- hidroxi tamoxifen existe en una forma isomérica £,

en la cual dicha composición farmacéutica es un gel hidroalcohólico.

en donde dicha composición farmacéutica comprende un alcohol y no es una solución hidroalcohólica ni un gel hidroalcohólico.

7. El método de la reivindicación 6, en donde la etapa (i) comprende proveer una cantidad determinada de 4-hidroxi tamoxifen en una forma isomérica Z y opcionalmente proveer una cantidad determinada de 4-hidroxi tamoxifen en una forma isomérica £.

8. El método de la reivindicación 6, en donde dicho excipiente se selecciona del grupo que consiste de agua, reguladores acuosos farmacéuticamente aceptables, potenciadores de la penetración, tales como miristato de isopropilo, agentes gelificantes, aceites, agentes neutralizantes y mezclas de los mismos.

9. El método de la reivindicación 6, en donde dicha composición farmacéutica se selecciona del grupo que consiste de parches, pomadas, cremas o emulsiones (lociones).

10. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, que comprende además la etapa de:

(v) Empacar dicha composición farmacéutica en un paquete de dosis unitaria o en un contenedor de dosis múltiple con una bomba dosificadora.

11. Composición farmacéutica obtenible mediante el proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10.