Composiciones farmacéuticas de emulsión que comprenden progestógeno.

Una composición farmacéutica de emulsión de aceite en agua, lista para el uso,

estéril, para administración parenteral que comprende:

* 0.015 a 1.2% en peso/volumen de progestógeno

* aceite al 0.5-30% en peso/volumen, en donde el aceite comprende al menos triglicéridos al 85% en peso/peso;

* fosfolípidos al 0.0425- 12.5% en peso/volumen;

* medio acuoso al 61.4-99.4% en peso/volumen;

en donde el fosfolípido está presente en una cantidad del 6.8% - 43% del aceite (peso/peso), y en donde el progestógeno está presente en una cantidad mayor de o igual a 2.1% en peso/peso del aceite, preferiblemente en una cantidad mayor de o igual a 2.2% en peso/peso del aceite.

Composiciones farmacéuticas de emulsión que comprenden progestógeno Campo de la invención

La invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden un progestógeno, y para el tratamiento terapéutico o profiláctico de mamíferos que comprende la administración parenteral de tal composición farmacéutica. Las composiciones de acuerdo con la invención son particularmente adecuadas para el tratamiento de una lesión traumática en el sistema nervioso central.

Antecedentes de la invención

La Lesión Cerebral Traumática (TBI) es un traumatismo no degenerativo, no congénito a el cerebro a partir una fuerza mecánica externa, que lleva posiblemente a deterioros permanentes o temporales de las funciones cognitivas, físicas y psicosociales con un estado de conciencia asociado disminuido o alterado (Brown, A.W., et. al., 28, Arch. Phys. Med. Rehabil., 89 (Suppl 1), S3-8). La TBI es una causa importante de muerte y discapacidad en todo el mundo. Se estima que más de 1.5 millones de estadounidenses sufren una TBI cada año, y la incidencia de TBI en otros países industrializados es comparable a los Estados Unidos (Traumatic Brain Injury: Methods for Clinical and Forensic Neuropsychiatric Assessment, p.2, Granacher, ed., CRC Press 23). Por ejemplo, en Europa hay aproximadamente 66, muertes anuales atribuidas a la TBI (Socin, D.M., et al. (1995). JAMA 273(22), 1778- 8). Algunos pacientes tienen una necesidad a largo plazo o de toda la vida de la ayuda para realizar actividades de la vida diaria como resultado de la TBI.

A pesar de la enormidad del problema planteado por la TBI, actualmente no hay medicamentos aprobados que comprueben ser efectivos en la mejora de la mortalidad o en la mejora de las consecuencias después de la TBI. Sin embargo, dos ensayos clínicos recientes han demostrado tratamiento exitoso de la TBI con la progesterona de hormona esteroide (Xiao et al, 28, Crit. Care, 12: R61; Wright et al Ann. Emerg. Med. 27, 49: 391-42). Ambos estudios demostraron que la progesterona es segura y bien tolerada en pacientes con TBI, y que la administración de progesterona a pacientes de TBI conduce a la mortalidad disminuida. Adicionalmente, las solicitudes de patentes W26/12644, W2612596 y W28/39.898 delinean métodos para el tratamiento de TBI por vía parenteral administrando progestógeno.

La ruta más efectiva de administración of progestógenos tales como la progesterona es por administración parenteral, o intravenosa. Sin embargo, la naturaleza hidrófoba de la molécula de progesterona, y por lo tanto su pobre solubilidad en agua, presenta limitaciones de formulación.

Las soluciones acuosas no ofrecen formulaciones capaces de suministrar dosis terapéuticas efectivas de progesterona para pacientes. Sin embargo, la progesterona es suficientemente lipofílica para permitir concentraciones terapéuticamente efectivas para ser preparadas en solventes hidrófobos, tales como solventes a base de trigllcérldos.

Se conoce en la técnica el suministro de fármacos hidrófobos por infusión intravenosa de emulsiones de aceite en agua. Los ejemplos incluyen Taxol® y Abraxane®, los cuales son nanoformulaclones del fármaco de quimioterapia paclitaxel diseñado para la administración intravenosa, y Diprivan®, la cual es una formulación de emulsión de lípldos del anestésico propofol comercializado por APP pharmaceuticals, IL, EE.UU. La administración Intravenosa de la progesterona con una emulsión de aceite en agua también se ha descrito previamente (Wright DW et al. supra\ Trotter et al, Journal of Clin. Endocrinol. & Metab. (1999) Vol.84, page 4531).

El estudio ProTECT (Wright et al Ann. Emerg. Med 27, 49: 391-42) utiliza un sistema de 2 componentes, en donde la progesterona en primer lugar se disuelve en una solución alcohólica (primer componente), y esta solución de progesterona alcohólica se inyecta subsecuentemente en la emulsión de lípidos disponible comerclalmente Intralipid® 2% (Fresenlus Kabi, Suecia) (segundo componente), y se mezcló manualmente (tal como por agitación) poco antes de la administración intravenosa de la mezcla de solución/emulslón alcohólica. Existen múltiples desventajas del uso de este método de preparación.

En primer lugar, no es deseable la administración de soluciones alcohólicas a pacientes de TBI. En segundo lugar, mientras que la presencia de alcohol ayuda en la solubilización de la progesterona, la mezcla manual de bajo corte no permite que toda la progesterona entre en la fase en aceite. En consecuencia tales emulsiones son capaces de solubilizar sólo una cantidad limitada de progesterona, y por lo tanto grandes cantidades de lípidos deben ser administrados con el fin de alcanzar los niveles deseados de progesterona en suero. Sin embargo, la administración de grandes volúmenes de emulsión, y/o grandes cantidades de lípidos para el paciente puede tener consecuencias serias, tales como la inducción de la hiperlipidemia o edema. El paciente es, como resultado, expuesto a un lípldo y/o la carga de líquido indeseable y se coloca en riesgo de reacciones adversas.

Adicionalmente, la progesterona no disuelta es susceptible a la cristalización, y subsecuentemente oxidación en la fase acuosa, causando así no solamente niveles elevados de material particulado acumulado en la composición, sino también altos niveles de productos de degradación del Ingrediente activo. De hecho, se ha demostrado que, cuando se Inyecta una solución alcohólica de progesterona en una formulación de emulsión de Ifpidos comercial (tales como Intrallpld® 2%), una fracción de la hormona es encontrada en forma cristalina antes que volverse solubilizado en la emulsión. Se ha reportado que esta progesterona no solubilizada es adsorbida en la superficie de las bolsas de Infusión y conductos de alimentación. La observación de que no toda de la progesterona entra en la fase oleosa de emulsiones de 2 componentes conduce a la incertidumbre en cuanto a la concentración de progesterona alcanzada en la composición final, y la biodisponibilidad de la hormona.

Finalmente, debido a problemas de estabilidad, la mezcla de lípldo de progesterona de los sistemas de 2 componentes se debe preparar sólo horas antes de la administración (es decir, el primer componente se añade al segundo componente y se mezcla dentro de horas de uso), ya que la mezcla resultante no puede ser almacenada a temperatura ambiente. Es a la vez consumo de tiempo y es inconveniente para los profesionales médicos para preparar tales mezclas en demanda, y particularmente insatisfactorio en el contexto de la terapia de TBI, donde el tratamiento rápido puede ser Importante para el resultado del paciente.

Los métodos alternativos para la fabricación de emulsiones que contienen hormonas describen la Incorporación de la hormona directamente en el aceite durante la manufactura de la emulsión de lípldos.

WO96/1991 describe composiciones farmacéuticas para la administración transmucosal de estradiol en combinación con una progestlna.

La WO 1/28555 describe sistemas de emulsión de aceite en agua para el suministro de Ingredientes activos pollfunclonales. Las emulsiones comprenden, además de un Ingrediente activo, modificadores de la polaridad, capaz de modificar la Interacción entre el ingrediente activo polifuncional y la fase de aceite, al servir como un puente para reducir los efectos de la brecha en la polaridad entre el Ingrediente activo y el aceite.

La US 27/71777 describe un método de fabricación de una emulsión de lípidos al 2% que comprende de progesterona, la cual sirve como una solución de reserva que se usa para preparar (por dilución) una emulsión de lípidos al 5%.

La CN11152186 describe el uso de los surfactantes Solutol S15 o poloxámero 188 en la preparación de formulaciones inyectables de progesterona. Mientras que el uso de estos surfactantes logra una alta solubilidad de la progesterona, la administración intravenosa de altas concentraciones de estos surfactantes se asocia con efectos secundarios indeseables incluyendo la elevación moderada en la liberación de histamina, urticaria y reacciones anafilácticas (prurito, eritema).

Otro método de incrementar la solubilidad de la progesterona en emulsiones de lípidos conocidos en la técnica es el uso de solventes orgánicos. La progesterona es altamente soluble en ácido benzoico o sus derivados. Por ejemplo, la JP 6-25811 describe el uso de benzoato de bencilo para incrementar la solubilidad de la progesterona en una emulsión de lípidos. Sin embargo, ya que los alcoholes bencílico y benzoato de bencilo son comúnmente tóxicos y son conocidos por provocar alergias, su inclusión en las composiciones para la administración parenteral se considera un serio peligro.

1. Una composición farmacéutica de emulsión de aceite en agua, lista para el uso, estéril, para administración parenteral que comprende:

.15 a 1.2% en peso/volumen de progestógeno

aceite al.5-3% en peso/volumen, en donde el aceite comprende al menos triglicéridos al 85% en peso/peso;

fosfolípidos al.425- 12.5% en peso/volumen;

medio acuoso al 61.4-99.4% en peso/volumen;

en donde el fosfolípido está presente en una cantidad del 6.8% - 43% del aceite (peso/peso), y en donde el progestógeno está presente en una cantidad mayor de o igual a 2.1% en peso/peso del aceite, preferiblemente en una cantidad mayor de o igual a 2.2% en peso/peso del aceite

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 en donde la composición contiene menos de 2.5% en peso/volumen de benzoato de bencilo, preferiblemente menos de 1% en peso/volumen de benzoato de bencilo.

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 en donde el fosfolípido está presente en una cantidad dentro del rango de 8.4 a 42.5% en peso/peso del aceite, preferiblemente 12-26% en peso/peso del aceite, más preferiblemente 15-22% en peso/peso del aceite.

4. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el progestógeno está presente en una cantidad mayor de 2.5% en peso/peso del aceite, preferiblemente mayor de 3% en peso/peso

del aceite.

5. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha composición contiene.5-1% en peso de un cosurfactante.

6. La composición de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el cosurfactante se selecciona de oleato, ácido oleico y combinaciones de los mismos, y está presente en el rango de.5-2.5% en peso.

7. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el progestógeno es progesterona.

8. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición contiene un agente osmótico, preferiblemente glicerol.

9. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición es adecuada para administración intravenosa.

1. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde la osmolalidad está entre 2 y 1mOsm/kg, preferiblemente 22 y 6 mOsm/kg, más preferiblemente 23 a 36 mOsm/kg.

11. Las composiciones de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición tiene un valor de PFATs .5%.

12. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde las partículas de gotitas de la fase de aceite dispersa tienen un diámetro medio basado en el volumen de < 3 nm, preferiblemente < 25 nm, más preferiblemente < 2 nm, incluso más preferiblemente < 185 nm, lo más preferiblemente < 18 nm.

13. Composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para uso en el tratamiento terapéutico o profiláctico de mamíferos, dicho tratamiento comprende la administración parenteral, preferiblemente la administración intravenosa de tal composición farmacéutica de dichos mamíferos.

14. Un método de manufactura de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, comprendiendo dicho método las etapas de:

a) combinar agua, fosfolípido y opcionalmente un agente osmótico para producir una composición acuosa;

b) combinar progestógeno y aceite para producir una composición oleosa;

c) combinar la composición acuosa y la composición oleosa seguida de homogeneización para formar una emulsión homogénea de aceite en agua.

15. El método de la reivindicación 14 en donde la etapa c) comprende la adición de la composición oleosa a la composición acuosa, y la homogeneización a más de o igual a 35 bar.