Composiciones de emulsión farmacéuticas con bajo contenido de aceite que comprenden progestágeno.

Una composición de emulsión aceite en agua farmacéutica, estéril,

lista para su uso, para administración por vía parenteral que comprende:

* 0.015 a 0.5% en peso/vol., preferiblemente de 0.05 a 0.4% en peso/vol. de progesterona;

* 0.5 a 10% en peso/vo l. de aceite, en donde el aceite comprende al menos 85% en peso/peso de triglicéridos;

* 0.0425 a 4.1% en peso/vol., preferiblemente de 0.064 a 3.4% en peso/vol. de fosfolípido;

* 80 a 99.4% en peso/vol. de medio acuoso;

en donde la composición tiene una osmolalidad en el intervalo de 200-1000 mOsm/kg, y en donde la emulsión contiene no más de 1.2% en peso/peso de polietilenglicol 15-hidroxiestearato.

Composiciones de emulsión farmacéuticas con bajo contenido de aceite que comprenden progestágeno Campo de la invención

La invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un progestágeno, y para el tratamiento terapéutico o profiláctico de mamíferos, que comprende la administración por vía parenteral de dicha composición farmacéutica. Las composiciones de acuerdo con la invención son particularmente apropiadas para el tratamiento de una lesión traumática en el sistema nervioso central.

Antecedentes de la invención

La lesión cerebral traumática (TBI) es un insulto no degenerativo, no congénito en el cerebro a partir de una fuerza mecánica externa, que posiblemente puede dar lugar a deficiencias permanentes o temporales de las funciones cognitivas, físicas y psicosociales con un estado alterado o asociado disminuido de conciencia (Brown, A.W., et. al., 28, Arch. Phys. Med. Rehabil., 89 (Suppl 1), S3-8). TBI es una causa importante de muerte y discapacidad en todo el mundo. Se estima que más de 1.5 millones de estadounidenses sufren una TBI cada año, y la incidencia de la TBI en otros países industrializados es comparable a los EE.UU. (Traumatic Brain Injury: Methods for Clinical and Forensic Neuropsychiatric Assessment, p.2, Granacher, ed., CRC Press 23). Por ejemplo, en Europa hay aproximadamente 66. muertes anuales atribuidas a la TBI (Socin, D.M., et al. (1995). JAMA 273(22), 1778-8). Algunos pacientes tienen una necesidad de mucho tiempo o de toda la vida de ayuda para realizar actividades de la vida diaria como resultado de una TBI.

A pesar de la enormidad del problema planteado por TBI, actualmente no existen medicamentos aprobados demostrados que sean eficaces en la mejora de la mortalidad o en la mejora de los resultados después de TBI. Sin embargo, dos ensayos clínicos recientes han demostrado el éxito del tratamiento de TBI con la hormona esteroide progesterona (Xiao et al, 28, Crit. Care, 12: R61; Wright et al Ann. Emerg. Med. 27, 49: 391-42). Ambos estudios demostraron que la progesterona es segura y bien tolerada en pacientes con TBI, y que la administración de la progesterona a pacientes con TBI conduce a la disminución de la mortalidad.

Por otra parte, las solicitudes de patente W26/12644, W2612596, y W28/39898 resumen los métodos para el tratamiento de TBI, mediante la administración por vía parenteral del progestágeno.

La ruta de administración más eficaz de progestágenos tales como la progesterona es mediante la administración por vía parenteral, o intravenosa. Sin embargo, la naturaleza hidrófoba de la molécula de progesterona, y por lo tanto su escasa solubilidad en agua, presenta limitaciones de formulación. Las soluciones acuosas no ofrecen formulaciones capaces de suministrar dosis terapéutica eficaz de progesterona para pacientes. Sin embargo, la progesterona es suficientemente lipofílica para permitir que concentraciones terapéuticamente eficaces sean preparadas en disolventes hidrófobos, tales como disolventes a base de triglicéridos.

La administración de fármacos hidrófobos a través de infusión intravenosa de emulsiones aceite en agua se conoce en la técnica. Los ejemplos incluyen Taxol® y Abraxane®, que son nanoformulaciones del fármaco de quimioterapia, paclitaxel diseñado para la administración intravenosa, y Diprivan®, que es una formulación de emulsión de lípidos del anestésico, propofol comercializado por APP pharmaceuticals, IL, EE.UU. También se ha descrito previamente la administración intravenosa de la progesterona con una emulsión aceite en agua (Wright DW et al. supra; Trotter et al, Journal of Clin. Endocrinol. & Metab. (1999) Vol.84, page 4531).

El estudio ProTECT (Wright et al Ann. Emerg. Med. 27, 49: 391-42) utilizó un sistema de 2 componentes, en donde la progesterona se disuelve en primer lugar en una solución alcohólica (primer componente), y esta solución de progesterona alcohólica se inyecta posteriormente en la emulsión de lípidos comercialmente disponible Intralipid® 2% (Fresenius Kabi, Suecia) (segundo componente), y se mezclan manualmente (por ejemplo, por agitación) poco antes de la administración intravenosa de la mezcla solución alcohólica/emulsión. Existen múltiples desventajas del uso de este método de preparación.

En primer lugar, la administración de soluciones alcohólicas a pacientes con TBI no es deseable. En segundo lugar, mientras que la presencia de solubilización de auxiliares de alcohol de la progesterona, la mezcla manual de baja cizalladura no permite que la totalidad de la progesterona entre en la fase de aceite. En consecuencia tales emulsiones son capaces de solubilizar sólo una cantidad limitada de progesterona, y por lo tanto se deben administrar grandes cantidades de lípidos con el fin de alcanzar los niveles deseados de progesterona en suero. Sin embargo, la administración de grandes volúmenes de emulsión, y/o grandes cantidades de lípidos para el paciente puede tener consecuencias graves, tales como la inducción de la hiperlipidemia o edema.

El paciente, como resultado, se expone a un lípido indeseable y/o la carga de líquido y se coloca en riesgo de reacciones adversas.

Adicionalmente, la progesterona, no disuelta es susceptible a la cristalización, y, posteriormente, la oxidación en la fase acuosa, causando por lo tanto no sólo que los niveles elevados de materia particulada se acumulen en la composición, sino también altos niveles de productos de degradación del ingrediente activo. De hecho, se ha demostrado que, cuando se inyecta una solución alcohólica de la progesterona en una formulación de emulsión de lípidos comerciales (tal como Intralipid® 2%), una fracción de la hormona se encuentra en forma cristalina en lugar de estar solubilizada en la emulsión. Se ha informado que esta progesterona no solubilizada se adsorbe en la superficie de las bolsas de infusión y conductos de alimentación. La observación de que no toda la progesterona entra en la fase de aceite de estas emulsiones de 2 componentes conduce a la incertidumbre en cuanto a la concentración de progesterona lograda en la composición final, y la biodisponibilidad de la hormona.

Por último, debido a problemas de estabilidad, la mezcla de progesterona lipídica de los sistemas de 2 componentes se debe preparar sólo horas antes de la administración (i.e. el primer componente se adiciona al segundo componente y mezclar pocas horas antes del uso), como la mezcla resultante no se puede almacenar a temperatura ambiente. Toma mucho tiempo y es inconveniente para los profesionales médicos preparar tales mezclas a pedido, y particularmente insatisfactorio en el contexto de la terapia de TBI, donde el tratamiento rápido puede ser importante para el resultado del paciente.

Los métodos alternativos para la fabricación de emulsiones que contienen hormonas describen la incorporación de la hormona directamente en el aceite durante la fabricación de la emulsión de lípidos.

El documento WO96/1991 describe composiciones farmacéuticas para la administración por vía transmucosa de estradiol en combinación con una progestina.

El documento WO 1/28555 describe sistemas de emulsión aceite en agua para el suministro de ingredientes activos polifuncionales. Las emulsiones contienen, además de un ingrediente activo, modificadores de la polaridad, capaces de modificar la interacción entre el ingrediente activo polifuncional y la fase de aceite, sirviendo como un puente para reducir los efectos de la brecha en la polaridad entre el ingrediente activo y el aceite.

El documento US 27/71777 describe un método de fabricación de una emulsión lipídica al 2% que comprende progesterona, que sirve como una solución madre que se usa para preparar (por dilución) una emulsión de lípidos al 5%, que es apropiada para la administración.

El documento CN11152186 describe el uso de los agentes surfactantes Solutol S15 o poloxámero 188 en la preparación de formulaciones inyectables de progesterona. Mientras que el uso de estos agentes surfactantes logra una alta solubilidad de la progesterona, la administración intravenosa de altas concentraciones de estos agentes surfactantes se asocia con efectos secundarios indeseables incluyendo la elevación moderada en la liberación de histamina, urticaria, y las reacciones anafilácticas (prurito, eritema).

Otro método de aumentar la solubilidad de la progesterona en emulsiones de lípidos, conocido en la técnica es el uso de disolventes orgánicos. La progesterona es altamente soluble en ácido benzoico o sus derivados. Por ejemplo, el documento JP 6-25811 describe el uso de benzoato de bencilo para aumentar la solubilidad de la progesterona en una emulsión de lípidos. Sin embargo, ya... [Seguir leyendo]

1. Una composición de emulsión aceite en agua farmacéutica, estéril, lista para su uso, para administración por vía parenteral que comprende:

.15 a.5% en peso/vol., preferiblemente de.5 a.4% en peso/vol. de progesterona;

.5 a 1% en peso/vol. de aceite, en donde el aceite comprende al menos 85% en peso/peso de triglicéridos;

.425 a 4.1% en peso/vol., preferiblemente de.64 a 3.4% en peso/vol. de fosfolípido;

8 a 99.4% en peso/vol. de medio acuoso;

en donde la composición tiene una osmolalidad en el intervalo de 2-1 mOsm/kg, y en donde la emulsión contiene no más de 1.2% en peso/peso de polietilenglicol 15-hldroxiestearato.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha progesterona está presente en una cantidad mayor que 1% en peso/peso del aceite, preferiblemente mayor que 1.5% en peso/peso del aceite.

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el fosfolípido está presente en el intervalo de 6.8 - 43% en peso/peso del aceite, preferiblemente de 8.4 - 42.5% en peso/peso del aceite, más preferiblemente 12 - 26% en peso/peso del aceite, incluso más preferiblemente 14 - 25% en peso/peso del aceite.

4. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha composición contiene.5 - 4% en peso/vol. de un agente cosurfactante.

5. La composición de la reivindicación 4, en donde el agente cosurfactante se selecciona del grupo que consiste en ácidos grasos C12-C22, sales de los mismos, y/o mezclas de los mismos, preferiblemente de ácidos grasos C16-C2, sales de los mismos, y/o mezclas de los mismos, más preferiblemente de ácidos grasos Ci8, sales de los mismos, y/o mezclas de los mismos.

6. La composición de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el agente cosurfactante se selecciona del oleato, ácido oleico y combinaciones de los mismos, y está presente en el intervalo de.5 -.5% en peso/vol.

7. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha composición contiene un agente osmótico, preferiblemente el glicerol.

8. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el aceite comprende al menos 9% en peso/peso, preferiblemente al menos 95% en peso/peso de triglicéridos.

9. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición es apropiada para administración intravenosa.

1. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición se envasa en un recipiente sellado bajo un espacio de cabeza de gas inerte.

11. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende;

.15 -.25% en peso/vol. de progesterona;

5 a 7% en peso/vol. de aceite;

1. a 1.4% en peso/vol. de lecitina de huevo;

8 - 98,9% en peso/vol. de agua;

en donde la composición tiene un pH de 6.- 9..

12. Las composiciones de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición tiene un valor de PFAT5 de <.5%.

13. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde las partículas de gotitas de la fase de aceite dispersa tienen un diámetro medio basado en un volumen de <3 nm, preferiblemente <25 nm, más preferiblemente de <2 nm, incluso más preferiblemente <185 nm, más preferiblemente <18 nm.

14. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para uso en el tratamiento 5 terapéutico o profiláctico de un mamífero, dicho tratamiento que comprende la administración por vía parenteral,

preferiblemente intravenosa de la emulsión farmacéutica a dicho mamífero.

15. Un método de fabricación de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, dicho método que comprende las etapas de:

a. la combinación de agua, fosfolípidos y opcionalmente un agente osmótico para producir una composición acuosa;

b. la combinación de progesterona y aceite para producir una composición oleosa;

c. la combinación de la composición acuosa y la composición oleosa, seguida de homogenelzaclón para formar una emulsión homogénea de aceite en agua.

16. El método de la reivindicación 15, en donde la combinación de la etapa c) se consigue mediante la adición de la composición oleosa a la composición acuosa, seguido por la homogenelzaclón en mayor que o Igual a 35 bares.