Tratamiento de síntomas asociados con la menopausia.

Composición que comprende estradiol, para uso en un método para aliviar al menos un síntoma asociado con la menopausia en un paciente femenino administrando tópicamente a dicho paciente una dosis de estradiol de aproximadamente 0.25 - 0.42 mg/día.

Tratamiento de síntomas asociados con la menopausia Campo de la invención La presente invención se relaciona con composiciones y geles farmacéuticos que contienen estradiol. Más particularmente, la presente invención se relaciona con el alivio de síntomas relacionados con la menopausia mediante la administración tópica de estradiol en dosis efectivas bajas.

Antecedentes La menopausia es asociada muy frecuentemente con síntomas tales como oleadas de calor. Tales síntomas tienen un impacto principal negativo sobre la calidad de vida femenina postmenopáusica.

El estradiol (17-beta estradiol) es el estrógeno de origen natural más potente en los mamíferos, en los cuales es formado en el ovario, placenta, testículos y posiblemente en el córtex adrenal. La administración de estradiol ha demostrado ser efectiva para aliviar ciertos síntomas asociados con la menopausia, en particular oleadas de calor. Sin embargo, debido a los requerimientos recientemente importantes sobre la seguridad de los pacientes, es altamente deseable proveer composiciones, métodos y usos efectivos para aliviar tales síntomas sin sobreestimar la dosis terapéutica requerida.

En Serum concentrations of 17beta-estradiol and estrone after multiple-dose administration of percutaneousestradiol gel in symptomatic menopausal women, Brennan JJ, Lu Z, Whitman M, Stafiniak P, van der Hoop RG. Ther Drug Monit. 2001 Apr; 23 (2) :134-8, los autores utilizaron un gel hidroalcohólico que contiene estradiol. Encontraron que la administración diaria tópica de una dosis de 0.75 mg de estradiol (1.25 g de dicho gel por día) daba como resultado una elevación en el nivel de estradiol en el suero, alcanzando valores compatibles con un alivio en los síntomas vasomotores. Adicionalmente, los autores indicaron que una dosis de estradiol más baja no alcanzaba niveles similares en el suero, y así no se esperaba que fuese consistentemente terapéutico en la reducción de los síntomas vasomotores.

Resumen La presente invención es pertinente a composiciones farmacéuticas que contienen estradiol para uso en un método para aliviar síntomas relacionados con la menopausia, tales como oleadas de calor, por administración tópica de una dosis de estradiol de aproximadamente 0.25 – 0.42 mg/día.

Descripción detallada De acuerdo con la presente invención, se ha encontrado sorprendente e inesperadamente que las dosis tópicas de estradiol inferiores a 0.75 mg/día alivian síntomas relacionados con la menopausia. Así, superando un fuerte prejuicio en la técnica, realizaciones de la presente invención proveen dosis inferiores efectivas de estradiol para aliviar síntomas asociados con la menopausia, en particular oleadas de calor.

La presente invención provee el uso de estradiol en la manufactura de un medicamento para administrar tópicamente 0.25 – 0.42 mg/día, preferiblemente 0. 35 – 0.40 mg/día, más preferiblemente de manera aproximada 0.375 mg/día de estradiol, en donde dicho medicamento es para aliviar al menos un síntoma asociado con la menopausia.

De acuerdo con una realización se provee una composición o medicamento adecuado para administración tópica que comprende estradiol.

En algunas realizaciones, la composición o medicamento se formula para proveer administración tópica/transdérmica de estradiol.

Se describe un método para aliviar al menos un síntoma asociado con la menopausia. En algunas realizaciones, el método comprende administrar tópicamente una composición o medicamento adecuado para administración tópica que comprende estradiol, tal como una composición o medicamento formulados para proveer administración tópica/transdérmica de estradiol.

La composición o medicamento, los cuales pueden ser efectivos para aliviar al menos un síntoma asociado con la menopausia, se formula para administrar tópicamente una dosis de estradiol de aproximadamente 0.25 – 0.42 mg/día, incluyendo aproximadamente 0.35 – 0.40 mg/día, tal como aproximadamente 0.375 mg/día de estradiol. Por ejemplo, dicho medicamento puede ser formulado para administrar una dosis de aproximadamente 0.25 - 0.42, aproximadamente 0.26 - 0.42, aproximadamente 0.27-0.42, aproximadamente 0.28 - 0.42, aproximadamente 0.29 0.41, aproximadamente 0.30 - 0.41, aproximadamente 0.31 - 0.41, aproximadamente 0.32 - 0.40, aproximadamente

0.33 - 0.40, aproximadamente 0.34 - 0.40, aproximadamente 0.35 - 0.40, aproximadamente 0.355 - 0.395, aproximadamente 0.36 - 0.39, aproximadamente 0.365 -0.385, aproximadamente 0.37 - 0.38, o aproximadamente 0.375 mg/día de estradiol, tal como 0.25-0.42, 0.26-0.42, 0.27-0.42, 0.28-0.42, 0.29-0.41, 0.30-0.41, 0.31-0.41, 0.320.40, 0.33-0.40, 0.34-0.40, 0.35-0.40, 0.355-0.395, 0.36-0.39, 0.365-0.385, 0.37-0.38, o 0.375 mg/día de estradiol.

Composiciones terapéuticas Como se anotó anteriormente, la presente invención provee una composición para lidiar al menos un síntoma asociado con la menopausia en un sujeto femenino, administrando tópicamente dicha composición que comprende una dosis baja de estradiol. Como se utiliza aquí, “dosis bajas” indica que la administración tópica es tal que aproximadamente 0.25 – 0.42 mg/día incluyendo aproximadamente 0.35 – 0.40 mg/día, tal como aproximadamente 0.375 mg/día de estradiol se administran en la piel del sujeto. Por ejemplo, dicha administración tópica puede ser tal que a una dosis de aproximadamente 0.25 – 0.42, aproximadamente 0.33-0.40, aproximadamente 0.34 - 0.40, aproximadamente 0.35 - 0.40, aproximadamente 0.355 - 0.395, aproximadamente 0.36 - 0.39, aproximadamente 0.365 - 0.385, aproximadamente 0.37 - 0.38, o aproximadamente 0.375 mg/día de estradiol es administrado sobre la piel del sujeto, tal como 0.25-0.42, 0.26-0.42, 0.27-0.42, 0.28-0.42, 0.29-0.41, 0.30-0.41, 0.31-0.41, 0.32-0.40, 0.330.40, 0.34-0.40, 0.35-0.40, 0.355-0.395, 0.36-0.39, 0.365-0.385, 0.37-0.38, o 0.375 mg/día de estradiol administrado sobre la piel del sujeto.

Dicha administración tópica puede comprender una o dos (o más) aplicaciones por día, tal como una aplicación tópica por día. En realizaciones alternativas, la administración tópica es efectuada menos frecuentemente de una vez por día, tal como en días alternos de tal forma que la dosis diaria promedio esté dentro de los rangos anteriormente descritos.

De acuerdo con un aspecto, la composición o medicamento se aplica sobre piel saludable, limpia y seca, por ejemplo en el hombro, en el brazo, por ejemplo a una parte externa del brazo, o desde la muñeca hacia el hombro; cadera o pierna. Alternativamente, la composición o medicamento puede aplicarse sobre el abdomen, las caderas o el área lumbar. También se abarcan otros sitios de administración adecuados.

En un aspecto de la invención, dicho síntoma asociado con la menopausia se selecciona de:

- síntomas vasomotores,

- atrofia vulvar,

-atrofia vaginal, y

-combinaciones de los mismos.

Los síntomas vasomotores son conocidos en la técnica e incluyen todas las oleadas de calor, tales como oleadas de calor suaves, oleadas de calor moderadas, oleadas de calor moderadas a severas, y oleadas de calor severas. Las oleadas de calor en general se refieren a una sensación de calor o tibieza, generalmente en el cuerpo superior, por ejemplo en el rostro y/o cuello y/o pecho. Típicamente son muy súbitas y/o muy breves, y pueden estar acompañadas por un latido cardíaco rápido hidratación de los vasos sanguíneos. La duración de tales síntomas varía, y puede típicamente ser de dos a treinta minutos en cada ocasión. La frecuencia también varía, por ejemplo los síntomas pueden ser repetidos unas pocas veces cada semana o hasta una docena de veces al día y más. Entre las oleadas de calor, también la intensidad puede variar:

-las oleadas de calor suaves incluyen una sensación de calor sin perspiración;

-las oleadas de calor moderadas incluyen una sensación de calor con perspiración, pero el sujeto es capaz de continuar con su actividad;

-las oleadas de calor severas incluyen una sensación de calentamiento con sudoración, suficientemente severa para dar como resultado la descontinuación de la actividad.

Las atrofias vulvar y vaginal son conocidas en la técnica y pueden incluir dolor vaginal asociado con la actividad sexual; sangrado asociado con la actividad sexual; disuria; sequedad, irritación, picazón y/o sensación de quemazón en y alrededor del área vaginal; y combinaciones de los mismos.

Por “aliviar un síntoma”, se entiende aquí proveer alivio contra dicho síntoma, por ejemplo disminuir la intensidad, severidad (incluyendo la duración) , y/o frecuencia/ocurrencia del... [Seguir leyendo]

1. Composición que comprende estradiol, para uso en un método para aliviar al menos un síntoma asociado con la menopausia en un paciente femenino administrando tópicamente a dicho paciente una dosis de estradiol de aproximadamente 0.25 – 0.42 mg/día.

2. Uso de estradiol en la manufactura de un medicamento para administrar tópicamente 0.25 – 0.42 mg/día, preferiblemente 0.35 – 0.40 mg/día, más preferiblemente de forma aproximada 0.375 mg/ día de estradiol,

en donde dicho medicamento es para aliviar al menos un síntoma asociado con la menopausia.

3. Composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicho síntoma asociado con la menopausia se selecciona del grupo consistente de: síntomas vasomotores, incluyendo oleadas de calor, atrofia vulvar, atrofia vaginal y combinaciones de los mismos.

4. Composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la administración de dicho medicamento lleva a al menos un efecto seleccionado del grupo consistente de: un descenso en la severidad de síntomas vasomotores, un descenso en la frecuencia de síntomas vasomotores, un descenso en la severidad de la atrofia vulvar, un descenso en la severidad de la atrofia vaginal, y combinaciones de los mismos.

5. Composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, 3 o 4 o uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde la composición es una composición de gel hidroalcohólico adecuado para administración tópica que comprende (i) aproximadamente 0.025 – 0.035 % (p/p) de estradiol, (ii) aproximadamente

0.1 – 1.5 % (p/p) de agente gelificante, (iii) aproximadamente 30 – 50 % (p/p) de alcohol C2-C6, y (iv) agua.

6. La composición para uso o uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el agente gelificante comprende al menos un ácido poliacrílico.

7. La composición para uso o uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el agente gelificante comprende al menos un carbómero.

8. La composición para uso o uso de acuerdo con la reivindicación 7 en donde el agente gelificante comprende al menos uno seleccionado del grupo consistente de Carbopol® 980, Carbopol® 934P, Carbopol® 1342, Carbopol®1382, y mezclas de los mismos.

9. La composición para uso o uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la composición comprende (i) aproximadamente 0.03 % (p/p) de estradiol, (ii) aproximadamente 0.5 – 1 % (p/p) de polímero de ácido poliacrílico,

(iii) aproximadamente 40% de etanol absoluto y (iv) agua.

10. Composición para uso de acuerdo con las reivindicaciones 1, 3 o 4, o uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde la composición es una composición de gel hidroalcohólico adecuada para administración tópica que comprende (i) aproximadamente 0.03 % (p/p) de estradiol; y (ii) aproximadamente 40 % de etanol absoluto, en donde dicha composición tiene una viscosidad Brookfield a 20°C de entre 30 – 120 Pa.s.

11. La composición para uso o uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde dicha viscosidad Brookfield es 35

– 100 Pa.s.

12. La composición para uso o uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde dicha viscosidad Brookfield es 50

– 60 Pa.s.

13. La composición para uso o uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 12, en la forma de una dosis unitaria que comprende aproximadamente 0.25 – 0.42 mg de estradiol.

14. La composición para uso o uso de acuerdo con la reivindicación 13 que comprende aproximadamente 0.35 –

0.40 mg de estradiol.

15. La composición para uso o uso de acuerdo con la reivindicación 13, que comprende aproximadamente 0.375 mg de estradiol.