Geles a base de testosterona que comprenden propilenglicol y miristato de isopropilo como promotores de penetración.

Composición farmacéutica que comprende:

- 0.5 a 5.0 % (peso/peso) de testosterona,

- 40.0 a 75.0 % (peso/peso) de al menos un alcohol de C2-C6,

- 0.1 a 5.0 % (peso/peso) de al menos un agente gelificante,

- 0.1 a 5.0 % (peso/peso) de propilenglicol,

- 0.05 a 5.0 % (peso/peso) de miristato de isopropilo,

- opcionalmente, agua.

Geles a base de testosterona que comprenden propilenglicol y miristato de isopropilo como promotores de penetración La presente invención se refiere a composiciones y geles farmacéuticos que contienen testosterona y a métodos para utilizar los mismos.

Testosterona en hombres La testosterona, el principal andrógeno de circulación en hombres, se sintetiza a partir de colesterol. Las aproximadamente 500 millones de células de Leydig en los testículos secretan más de 95% de los 6-7 mg de testosterona producidos por día. Se requieren dos hormonas producidas por la glándula pituitaria, la hormona luteinizante ("LH") y la hormona estimulante de folículo ("FSH") , para el desarrollo y el mantenimiento de la función testicular y regulan de modo negativo la producción de testosterona. La testosterona circulante es metabolizada en diversos 17-ceto esteroides a través de dos vías diferentes. La testosterona puede metabolizarse en dihidrotestosterona ("DHT") por la enzima 5-alfa-reductasa o en estradiol ("E2") por un complejo de enzima aromatasa. La testosterona circula en la sangre en un 98% enlazada a proteína. En los hombres, aproximadamente el 40% del enlazamiento es con la globulina que enlaza la hormona de sexo de alta afinidad ("SHBG") . El 60% restante se enlaza débilmente a albúmina. De este modo, en los laboratorios clínicos se encuentra disponible una cantidad de mediciones para testosterona.

La siguiente tabla del Centro Médico de UCLA-Harbor resume las concentraciones de hormona en hombres adultos normales:

Niveles de hormona en hombres normales: Rango normal de hormona Testosterona (total) 298 a 1043ng/dL

Testosterona libre 3.5 a 17.9ng/dL

DHT 31 a 193ng/dL

Proporción DHT/T 0.052 a 0.33

DHT + T 372 a 1349ng/dL

SHBG 10.8 a 46.6nmol/L

FSH 1.0 a 6.9mlU/mL

LH 1.0 a 8.1 mlU/mL

E2 17.1 a 46.1 pg/mL

Existe una variación considerable en la vida media de la testosterona reportada en la bibliografía, en un rango desde 10 hasta 100 minutos. Los investigadores sí están de acuerdo, sin embargo, en que la testosterona circulante tiene una variación diurna en los hombres jóvenes normales. Los niveles máximos se presentan aproximadamente entre las 6:00 y las 8:00 a.m. con niveles que van declinando a través del día. Los perfiles característicos tienen un nivel de testosterona máximo de 720 ng/dL y un nivel mínimo de 430 ng/dL. Sin embargo, no es clara la importancia fisiológica de este ciclo diurno.

Testosterona en las mujeres La excreción de esteroides andrógenos en la orina de mujeres jóvenes fue demostrada hace más de 50 años. Desde ese momento, los médicos fisiólogos y clínicos han explorado las fuentes y las funciones biológicas de la testosterona y de otras hormonas androgénicas endógenas en la mujer. Ahora se conoce que los andrógenos son secretados tanto por los ovarios como también por las glándulas adrenales en las mujeres. Cada fuente contribuye aproximadamente en 50% (directamente y a través de precursores) a los aproximadamente 300 µg de testosterona producidos diariamente en mujeres "ciclistas" saludables. Mientras que los efectos adversos del exceso de producción de andrógeno, tal como ocurre en el síndrome de ovario poliquístico y en determinados tumores que producen andrógeno, han sido bien descritos, los efectos fisiológicos normales de los andrógenos en las mujeres han sido mucho menos apreciados. Tal como se infiere de los estudios en animales, la fisiología de los machos, y los síntomas de mujeres con producción de andrógeno deficiente, los principales efectos fisiológicos de los andrógenos en las mujeres normales incluyen, pero no se limitan a, efectos anabólicos en los músculos, la piel, el

pelo y los huesos; efectos de estimulación en la eritropoyesis; efectos de modulación en la función inmune; y efectos psicológicos en el estado de ánimo, el bienestar y la función sexual.

Adicionalmente, los andrógenos endógenos son importantes para el desarrollo del vello púbico y se piensa que modulan la acción de los estrógenos y las progestinas en una variedad de tejidos reproductivos objetivo. También se cree que los andrógenos desempeñan un papel importante en la modulación de la función secretora de la glándula lacrimal.

50% de la testosterona circulante se deriva de la secreción o área directa en las células de teca bajo el control de hormona luteinizante. La otra mitad se deriva de la conversión periférica de precursores andrógenos adrenales de hidroepiandrosterona, androstenediona, y sulfato de dehidroepiandrosterona. La testosterona también puede convertirse en dihidrotestosterona o estradiol. De esta manera, la testosterona sirve tanto como una hormona, como también como una pro-hormona.

La testosterona circula en la sangre enlazada a proteína en un 98%. En las mujeres aproximadamente el 66% del enlace es con globulina que enlaza hormona de sexo de alta afinidad. El 34% restante se enlaza débilmente con albúmina. De esta manera, en laboratorios clínicos se encuentra disponible una cantidad de mediciones para testosterona. El orden de afinidad para los esteroides enlazados de la manera más fuerte por la globulina que enlaza la hormona de sexo es dihidrotestosterona > testosterona > androstenediona > estradiol > estrona. La globulina que enlaza la hormona de sexo enlaza débilmente la dihidrotestosterona, pero no el sulfato de dihidrotestosterona. La tabla de abajo muestra los niveles hormonales aproximados en las mujeres pre-menopáusicas normales.

Niveles de hormona en mujeres pre-menopáusicas normales Hormona Promedio +/-sd Mediana Rango Testosterona (nmoL/L) 1.20 +/-0.69 0.98 0.4-2.7

Testosterona libre (pmol/L) 12.80 +/-5.59 12.53 4.1-24.2

% de testosterona libre de testosterona total 1.4 +/-1.1 1.1 0.4-6.3

Hormona luteinizante (IU/L) 7.2 +/-3.3 6.7 3.0-18.7

Hormona estimulante de folículo (IU/L) 4.7 +/-3.6 4.2 1.5-21.4

Globulina que enlaza hormona de sexo (nmol/L) 66.1 +/-22.7 71.0 17.8-114.0

En comparación con otros estados de deficiencia hormonal, la deficiencia de testosterona en las mujeres ha sido ignorada en gran parte como una entidad clínica. Sin embargo, existen poblaciones de sujetos bien definidas donde la producción de andrógeno es claramente deficiente y donde se ha descrito la sintomatología asociada, incluyendo, por ejemplo, mujeres ooforectomizadas/histerectomizadas, mujeres post-menopáusicas en terapia de reemplazo de estrógeno, mujeres con anticonceptivos orales, mujeres con disfunción adrenal, mujeres con supresión adrenal inducida por corticosteroides y mujeres positivas al virus de inmunodeficiencia humana.

Debido a que se ha mostrado que incrementar las concentraciones de testosterona altera el desempeño sexual y la libido, los investigadores han investigado métodos de administración de testosterona a hombres y también a mujeres. Estos métodos incluyen inyecciones intramusculares, reemplazo oral, implantes de gránulos y parches transdérmicos.

Sin embargo, estos métodos de administración de testosterona sufren de uno o más inconvenientes. Por ejemplo, los implantes de gránulos a nivel subdérmico y las inyecciones de ésteres son dolorosas y requieren de un procedimiento quirúrgico y/o de visitas al médico. Además, la terapia de implante en hombres con hipogonadismo incluye un riesgo de extrusión (8.5%) , hemorragia (2.3%) , o infección (0.6%) . Muchos de estos métodos, tales como las preparaciones orales/sublinguales/bucales sufren de concentraciones de testosterona suprafisiológicas que crean un perfil fármacocinético indeseable, seguidas de un retorno a la línea base. Los parches transdérmicos proporcionan características farmacocinéticas que no son óptimas, son vergonzosos para muchos sujetos y están asociados con irritación significativa en la piel. Adicionalmente, los parches no proporcionan flexibilidad de dosificación, pueden ser visualmente no atractivos y pueden tener una tendencia a caerse, especialmente durante ejercicio físico riguroso. La administración oral produce niveles inapropiados de testosterona y patrones de absorción impredecibles entre sujetos. Además, debido a que el hígado metaboliza la preparación, existe el riesgo de hepatotoxicidad sin mencionar el metabolismo de primer paso.

Recientemente ha sido aprobado un gel de testosterona al uno por ciento para uso en hombres y proporciona flexibilidad de dosificación con mínima irritación en la piel. Este gel se encuentra disponible en los Estados Unidos

bajo la marca comercial AndroGel® de Unimed Pharmaceuticals, Inc., Deerfield, Ill., SolvayPharmaceuticals, Inc.Co., Marietta, GA 30062.

Composición de AndroGel... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que comprende: -0.5 a 5.0 % (peso/peso) de testosterona, -40.0 a 75.0 % (peso/peso) de al menos un alcohol de C2-C6, -0.1 a 5.0 % (peso/peso) de al menos un agente gelificante, -0.1 a 5.0 % (peso/peso) de propilenglicol, -0.05 a 5.0 % (peso/peso) de miristato de isopropilo, -opcionalmente, agua.

2. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual dicho alcohol de C2-C6 se selecciona del grupo que consiste en etanol, propan-1-ol y propan-2-ol, y mezclas de los mismos.

3. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en la cual dicho agente gelificante se selecciona del grupo consistente en polímeros a base de ácido acrílico, carboximetilcelulosas, hidroxipropilcelulosas, hidroxietilcelulosas, materiales celulósicos y mezclas de los mismos.

4. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la cual dicho agente gelificante comprende al menos agente gelificante seleccionado del grupo consistente en carbómeros, por ejemplo Carbopol® 980, Carbopol® 934P, Carbopol®1342, Carbopol® 1382, y mezclas de los mismos.

5. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende además una base, preferiblemente seleccionada del grupo que consiste en trietanolamina, hidróxido de sodio, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio, arginina, aminometilpropanol, trometamina, y mezclas de los mismos.

6. Gel útil para administración transdérmica o transcutánea que comprende una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5.

7. Paquete de dosis, paquete de dosis unitaria o paquete de dosis múltiple que contienen una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o un gel de acuerdo con la reivindicación 6.

8. Dosificador, por ejemplo con bomba de mano, que contiene una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o un gel de acuerdo con la reivindicación 6.

9. Proceso para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o un

gel de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende los pasos de: -preparar una mezcla que contiene al menos un alcohol de C2-C6, propilenglicol, miristato de isopropilo y testosterona;

- opcionalmente adicionar agua, y mezclar; -adicionar un agente gelificante a esta mezcla, y mezclar; -opcionalmente adicionar una base, y mezclar nuevamente.