Formulaciones para prevención y tratamiento de cáncer de seno con 4-hidroxi tamoxifen.

Una composición farmacéutica para administración percutánea, en una forma seleccionada del grupo consistente de un gel hidroalcohólico,

y una solución hidroalcohólica, en donde dicha composición farmacéutica comprende:

a) aproximadamente 0.01% a 0.1% en peso de 4-hidroxi tamoxifen,

b) aproximadamente 0.5% a 2% en peso de miristato de isopropilo,

c) aproximadamente 65% a 75% en peso de alcohol,

d) aproximadamente 25% a 35% en peso de vehículo acuoso,

e) aproximadamente 0.5% a 5% en peso de agente gelificante,

en donde el porcentaje de componentes son peso a peso de la composición, en donde la composición farmacéutica no es una composición farmacéutica que tenga una de las siguientes formulaciones **Fórmula**

Formulaciones para prevención y tratamiento de cáncer de seno con 4-hidroxi tamoxifen Antecedentes de la invención La presente invención se relaciona con el tratamiento y prevención de cáncer de seno con 4 hidroxi tamoxifen (4-OHT) .

El cáncer de seno constituye un problema sanitario significativo para las mujeres en los Estados Unidos y a través del mundo. A pesar de los avances en la detección y tratamiento de la enfermedad, el cáncer de seno sigue siendo la segunda causa líder de muertes relacionadas con el cáncer en mujeres, afectando a más de 180.000 mujeres en los Estados Unidos solamente cada año. Para las mujeres en Norteamérica, las probabilidades en el tiempo de vida de desarrollar cáncer de seno son de una en ocho.

No existe actualmente un método universalmente exitoso para prevenir o tratar el cáncer de seno. El manejo de la enfermedad se basa en una combinación de diagnóstico temprano (a través de procedimientos de examen de seno de rutina) y tratamientos agresivos, los cuales pueden incluir una o más de una variedad de tratamiento tales como cirugía, radioterapia, quimioterapia y terapia con hormonas. Estas terapias son peligrosas, tóxicas, costosas y frecuentemente no efectivas, especialmente en el tratamiento de enfermedades metastásicas.

La medicación hormonal más comúnmente prescrita para el cáncer de seno es el tamoxifen. Trabaja bloqueando los efectos del estrógeno, el cual promueve el crecimiento de las células de cáncer de seno. Como tratamiento para cáncer de seno, el tamoxifen hace más lento o detiene el crecimiento de las células cancerosas que ya están presentes en el cuerpo, y ayuda a prevenir recurrencias y el desarrollo de nuevos cánceres. Tomando tamoxifen durante 5 años se reduce el riesgo de recurrencia a aproximadamente la mitad en pacientes con cánceres positivos del receptor de estrógeno. El tamoxifen también disminuye la incidencia del cáncer de seno que involucra el seno opuesto (contralateral) en mujeres tanto premenopáusicas como postmenopáusicas. Además, se ha encontrado recientemente que el tamoxifen reduce la incidencia de cáncer de seno en mujeres con alto riesgo de desarrollar esta enfermedad.

A pesar de sus beneficios, el tamoxifen tiene desventajas significativas. Su acción impacta potencialmente sobre cada célula que porta el receptor de estrógeno en el cuerpo, y, tanto como agonista y antagonista, el tamoxifen provoca un amplio rango de efectos sistémicos. Estos efectos incrementan el riesgo de cáncer del endometrio, hiperplasia y pólipos del endometrio, trombosis de venas profundas y embolia pulmonar, cambios en niveles enzimáticos en el hígado y toxicidades oculares, incluyendo cataratas. Adicionalmente, los pacientes tratados con tamoxifen oral reportan haber tenido acaloramientos, descarga vaginal, depresión, amenorrea y náusea (Ibis, 2002; Fentiman 1986, 1988, 1989) .

Debido a las desventajas del tamoxifen, algunos investigadores del cáncer han propuesto utilizar 4-hidroxi tamoxifen, un metabolito del tamoxifen, para el cáncer de seno. En estudios in vitro, el 4-hidroxi tamoxifen inhibe el crecimiento de células tanto normales y cancerosas del seno (Nomura, 1985; Malet, 1988, 2002; Charlier, 1995) . Adicionalmente, el 4-hidroxi tamoxifen administrado transdérmicamente inhibe un efecto antitumoral en tumores de seno humanos cultivados subcutáneamente en ratones (Patente de los Estados Unidos No. 5, 904, 930) .

La US 4, 919, 937 divulga un gel percutáneo que comprende 4-hidroxi tamoxifen y progesterona para el tratamiento de condiciones del seno.

En experimentos limitados en humanos han mostrado que el 4-hidroxi tamoxifen administrado por vía percutánea puede concentrarse en tumores de seno locales con muy poca distribución sistémica (Mauvais-Jarvis, 1986) . Sin embargo, el estudio más extendido reportado de este tipo, en el cual los pacientes fueron tratados durante tres semanas, mostró que las concentraciones en el tejido del seno de 4-hidroxi tamoxifen administrado por vía percutánea permanecieron más bajas que aquellas observadas después del tratamiento con tamoxifen oral (Pujol, 1995) . De acuerdo con lo anterior, los investigadores concluyeron que no podrían proponer el 4-hidroxi tamoxifen percutáneo como un tratamiento alternativo al tamoxifen.

De manera importante, ninguno de los estudios reportados concernientes al 4-hidroxi tamoxifen en humanos tiene efecto antitumoral evaluado. Esta falla deja abierta la pregunta más importante – si el 4-hidroxi tamoxifen administrado por vía percutánea ejerce realmente un efecto sobre el cáncer de seno en humanos. Por lo tanto, existe una fuerte necesidad para tratamientos y profilaxis de cáncer de seno que provoquen pocos efectos sistémicos colaterales.

Resumen de la invención La presente invención se relaciona con el tratamiento de un método para tratar el cáncer de seno administrando 4hidroxi tamoxifen. Esta metodología de tratamiento, implementada por vía tópica, reduce efectivamente la proliferación de tejido tumoral y da como resultado niveles de fármaco en plasma inferiores que el tamoxifen oral.

La presente invención también se relaciona con la prevención del cáncer de seno administrando 4-hidroxi tamoxifen. Como sucede con la metodología del tratamiento, la metodología profiláctica también se implementa preferiblemente por vía tópica.

La presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica para administración percutánea que comprende 4-hidroxi tamoxifen y al menos un potenciador de la penetración.

Para propósitos de la profilaxis o tratamiento, el 4-hidroxi tamoxifen puede ser administrado por cualquier medio que lo libere a las células portadoras del receptor de estrógeno in vivo. De acuerdo con la invención la administración se hace por vía percutánea (por vía tópica) , para evitar el efecto del primer paso y el metabolismo relacionado en el hígado del 4-hidroxi tamoxifen. Para la administración percutánea, el 4-hidroxi tamoxifen puede ser aplicado en cualquier superficie de la piel. La aplicación a los senos es ventajosa porque el 4-hidroxi tamoxifen tiende a concentrarse en tejidos subcutáneos locales con los receptores de estrógeno cuando se administra por vía percutánea.

Las formulaciones tópicas adecuadas para llevar a cabo la invención se seleccionan del grupo consistente de soluciones hidroalcohólicas y geles hidroalcohólicos. La concentración de 4-hidroxi tamoxifen en estas formulaciones puede variar, pero una dosis debería dar como resultado concentraciones en tejidos locales de 4hidroxi tamoxifen que se opongan efectivamente a los efectos impulsados por estrógenos.

La materia de la presente invención es una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 1, así como un uso de la misma en el tratamiento y/o prevención del cáncer de seno.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 ilustra el metabolismo del tamoxifen.

La figura 2 ilustra la concentración media en plasma de 4-hidroxi tamoxifen en mujeres saludables después de administración cutánea.

La figura 3 ilustra la concentración de 4-hidroxi tamoxifen en tejidos, de acuerdo con el modo de administración y dosificación. El panel A muestra la concentración de 4-hidroxi tamoxifen en tejidos tumorales. El panel B muestra la concentración de 4-hidroxi tamoxifen en plasma.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas Un aspecto importante de la presente invención es el descubrimiento sorprendente de que el 4-hidroxi tamoxifen, cuando se administra por vía percutánea, es efectivo no solamente en el tratamiento sino también en la prevención del cáncer de seno. Además, el 4-hidroxi tamoxifen administrado por vía percutánea da como resultado niveles en plasma inferiores del fármaco que la dosis estándar de tamoxifen oral, lo cual se traduce en efectos colaterales adversos menores. De acuerdo con lo anterior, el 4-hidroxi tamoxifen por vía percutánea es una alternativa al tamoxifen tanto para el tratamiento como para la profilaxis en este contexto.

Los inventores han llevado a cabo el primer estudio para demostrar que el 4-hidroxi tamoxifen reduce la proliferación tumoral en seno in vivo en humanos (véase ejemplo 4, más adelante) . En resumen, administrar un gel de 4-hidroxi tamoxifen por vía percutánea a pacientes humanos diagnosticados con cáncer de seno positivo al receptor de estrógenos. Después de solamente 2 – 3 semanas de administración, los inventores observaron reducciones relacionadas con la dosis en los índices de proliferación de tejidos tumorales, con la dosis más alta (2.0 mg/día) con una equivalencia aproximada a una dosis estándar de tamoxifen... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica para administración percutánea, en una forma seleccionada del grupo consistente de un gel hidroalcohólico, y una solución hidroalcohólica, en donde dicha composición farmacéutica comprende: a) aproximadamente 0.01% a 0.1% en peso de 4-hidroxi tamoxifen, 5 b) aproximadamente 0.5% a 2% en peso de miristato de isopropilo, c) aproximadamente 65% a 75% en peso de alcohol, d) aproximadamente 25% a 35% en peso de vehículo acuoso, e) aproximadamente 0.5% a 5% en peso de agente gelificante,

en donde el porcentaje de componentes son peso a peso de la composición, en donde la composición farmacéutica 10 no es una composición farmacéutica que tenga una de las siguientes formulaciones

Ingrediente Cantidad por 100 de g de gel

20 mg 4-OHT Gel 57 mg 4-OHT Gel

4-hidroxi tamoxifen 0.02 g 0.057 g

Alcohol etílico al 95%, EP 72 g 72 g

Miristato de isopropilo, EP 1 g 1 g

Hidroxipropilcelulosa, EP 1.5 g 1.5 g

Regulador de fosfato (pH 7, diluido 1:4) q. s. 100 g q. s. 100 g

2. Composición farmacéutica que tiene una de las siguientes formulaciones

Ingrediente Cantidad por 100 g de gel

20 mg 4-OHT Gel 57 mg 4-OHT Gel

4-hidroxi tamoxifen 0.02 g 0.057 g

Alcohol etílico al 95%, EP 72 g 72 g

Miristato de isopropilo, EP 1 g 1 g

Hidroxipropilcelulosa, EP 1.5 g 1.5 g

Regulador de fosfato (pH 7, diluido 1:4) q. s. 100 g q. s. 100 g

para uso en un tratamiento de cáncer de seno.

o

3. Uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la manufactura de un medicamento para tratar y/o prevenir el cáncer de seno.

4. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, para uso en el tratamiento y/o prevención de cáncer de seno.

5. Uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de cáncer de seno.