Antagonistas del receptor de piperidinona carboxamida azaindano CGRP.

compuesto de Fórmula I:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del 5 mismo,

en la que:

X se selecciona entre -C(R8)≥ o -N≥, en la que R8 es hidrógeno, F o CN;

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C1-4, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo y [1-(trifluorometil)ciclopropil]metilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes según lo permitido por la valencia, seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en: F e hidroxilo;

R2 se selecciona entre hidrógeno y metilo;

cuando R2 es hidrógeno entonces

R3 se selecciona entre hidrógeno, F o Cl;

R4 se selecciona entre hidrógeno, F o Cl;

R5 es hidrógeno;

R6 se selecciona entre hidrógeno o F; y

R7 se selecciona entre hidrógeno, F o Cl;

excepto que al menos dos de R3, R4, R6 y R7 deben ser F o Cl, a menos que R3 sea F en cuyo caso R4, R6 y R7 pueden ser todos hidrógeno; y si R4 es Cl entonces R7 no puede ser Cl;

cuando R2 es metilo entonces

R3 se selecciona entre hidrógeno, metilo, F, Cl o Br;

R4 se selecciona entre hidrógeno, metilo, F o Cl;

R5 se selecciona entre hidrógeno o F;

R6 se selecciona entre hidrógeno o F; y

R2 se selecciona entre hidrógeno, metilo, F o Cl;

excepto que si R5 es F entonces al menos tres de R3, R4, R6 y R7 deben ser F; y si R4 es metilo o Cl entonces R7 no puede ser metilo o Cl.

Antagonistas del receptor de piperidinona carboxamida azaindano CGRP

Antecedentes de la invención El CGRP (Péptido relacionado con el gen de calcitonina) es un péptido de 37 aminoácidos de origen natural que se genera por procesamiento alternativo específico de tejido de ARN mensajero de calcitonina y está ampliamente distribuido en el sistema nervioso central y periférico. El CGRP se localiza predominantemente en neuronas sensoriales aferentes y centrales y media en varias acciones biológicas, incluyendo vasodilatación. El CGRP se expresa en formas alfa y beta que varían en uno y tres aminoácidos en la rata y el ser humano, respectivamente. El CGRP-alfa y CGRP-beta presentan propiedades biológicas similares. Cuando se libera de la célula, el CGRP inicia sus respuestas biológicas uniéndose con el receptor de CGRP que es un heterodímero consistente en el receptor de tipo calcitonina acoplado con la proteína G (CLR) en asociación con la proteína transmembrana individual conocida como proteína modificadora de la actividad del receptor 1 (RAMP1) . Los receptores de CGRP se acoplan predominantemente con la activación de la adenilil ciclasa y se han identificado y evaluado farmacológicamente en varios tejidos y células, incluyendo los de origen cerebral, cardiovascular, endotelial y de músculo liso.

El CGRP es un potente neuromodulador que se ha implicado en la patología de trastornos cerebrovasculares tales como migraña y cefalea en racimo. En estudios clínicos, se ha descubierto que se producen niveles elevados de CGRP en la vena yugular durante ataques de migraña (Goadsby et al. (1990) Ann. Neurol. 28, 183-187) , los niveles salivares de CGRP están elevados en sujetos con migraña entre (Bellamy et al. (2006) Headache 46, 24-33) y durante los ataques (Cady et al. (2009) Headache 49, 1258-1266) , y se ha mostrado que el CGRP en sí mismo desencadena cefalea migrañosa (Lassen et al. (2002) Cephalalgia 22, 54-61) . En ensayos clínicos, se ha mostrado que el antagonista del receptor de CGRP BIBN4096BS es eficaz en el tratamiento de ataques agudos de migraña (Olesen et al. (2004) New Engl. J. Med. 350, 1104-1110) y era capaz de prevenir la cefalea inducida por infusión de CGRP en un grupo de control (Petersen et al. (2005) Clin. Pharmacol. Ther. 77, 202-213) . El antagonista del receptor de CGRP biodisponible por vía oral telcagepant también ha mostrado eficacia antimigraña en ensayos clínicos de fase III (Ho et al. (2008) Lancet 372, 2115-2123; Connor et al. (2009) Neurology 73, 970-977) .

La activación mediada por CGRP del sistema trigeminovascular puede desempeñar un papel clave en la patogénesis de la migraña. Adicionalmente, el CGRP activa receptores en el músculo liso de vasos intracraneales, lo que conduce a vasodilatación aumentada, que se cree que contribuye al dolor de cefalea durante ataques de migraña (Lance, Headache Pathogenesis: Monoamines, Neuropeptides, Purines y Nitric Oxide, Lippincott-Raven Publishers, 1997, 3-9) . La arteria meníngea media, la arteria principal en la duramadre, está inervada por fibras sensoriales del ganglio del trigémino que contiene varios neuropéptidos, incluyendo CGRP. La estimulación del ganglio del trigémino en el gato dio como resultado de niveles aumentados de CGRP, y en seres humanos, la activación del sistema del trigémino provocó rubor facial y niveles aumentados de CGRP en la vena yugular externa (Goadsby et al. (1988) Ann. Neurol. 23, 193-196) . La estimulación eléctrica de la duramadre en ratas aumentó el diámetro de la arteria meníngea media, un efecto que se bloqueó por la administración previa de CGRP (8-37) , un antagonista del receptor de CGRP peptídico (Williamson et al. (1997) Cephalalgia 17, 525-531) . La estimulación del ganglio del trigémino aumentó el flujo sanguíneo facial en la rata, que se inhibió por CGRP (8-37) (Escott et al. (1995) Brain Res. 669, 93-99) . La estimulación eléctrica del ganglio del trigémino en tití produjo un aumento del flujo sanguíneo facial que podría bloquearse por el antagonista del receptor de CGRP no peptídico BIBN4096BS (Doods et al. (2000) Br. J. Pharmacol. 129, 420-423) . Por lo tanto los efectos vasculares de CGRP pueden atenuarse, prevenirse o invertirse por un antagonista del receptor de CGRP.

Se ha demostrado que la vasodilatación mediada por CGRP de la arteria meníngea media de la rata sensibiliza las neuronas del núcleo caudal del trigémino (Williamson et al., The CGRP Family: Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) , Amylin, y Adrenomedullin, Landes Bioscience, 2000, 245-247) . De forma similar, la distensión de los vasos sanguíneos durales durante la cefalea de migraña puede sensibilizar las neuronas del trigémino. Algunos de los síntomas asociados de la migraña, incluyendo dolor extra-craneal y alodinia facial, pueden ser el resultado de neuronas del trigémino sensibilizadas (Burstein et al. (2000) Ann. Neurol. 47, 614-624) . Un antagonista de CGRP puede ser beneficioso en la atenuación, prevención o inversión de los efectos de la sensibilización neuronal.

La capacidad de los compuestos de la presente invención para actuar como antagonistas del receptor de CGRP los hace agentes farmacológicos útiles para trastornos que implican CGRP en seres humanos y animales, pero particularmente en seres humanos. Dichos trastornos incluyen migraña y cefalea en racimo (Doods (2001) Curr. Opin. Invest. Drugs 2, 1261-1268; Edvinsson et al. (1994) Cephalalgia 14, 320-327) ; cefalea de tipo tensión crónica (Ashina et al. (2000) Neurology 14, 1335-1340) ; dolor (Yu et al. (1998) Eur. J. Pharmacol. 347, 275-282) ; dolor crónico (Hulsebosch et al. (2000) Pain 86, 163-175) ; inflamación neurogénica y dolor inflamatorio (Holzer (1988) Neuroscience 24, 739-768; Delay-Goyet et al. (1992) Acta Physiol. Scanda. 146, 537-538; Salmon et al. (2001) Nature Neurosci. 4, 357-358) ; dolor ocular (May et al. (2002) Cephalalgia 22, 195-196) , dolor dental (Awawdeh et al. (2002) Int. Endocrin. J. 35, 30-36) , diabetes mellitus no insulino-dependiente (Molina et al. (1990) Diabetes 39, 260-265) ; trastornos vasculares; inflamación (Zhang et al. (2001) Pain 89, 265) ; artritis, hiperactividad bronquial, asma (Foster et al. (1992) Ann. NYAcad Sci. 657, 397-404; Schini et al. (1994) Am. J Physiol. 267, H2483-H2490; Zheng et al. (1993) J. Virol 67,

5786-5791) ; choque, septicemia (Beer et al. (2002) Crit. Care Med. 30, 1794-1798) ; síndrome de abstinencia de opiáceos (Salmon et al. (2001) Nature Neurosci. 4, 357-358) ; tolerancia a la morfina (Menard et al. (1996) J. Neurosci. 16, 2342-2351) ; sofocos en hombres y mujeres (Chen et al. (1993) Lancet 342, 49; Spetz et al. (2001) J. Urology 166, 1720-1723) ; dermatitis alérgica (Wallengren (2000) Contact Dermatitis 43, 137-143) ; psoriasis; encefalitis, 5 traumatismo cerebral, isquemia, ictus, epilepsia y enfermedades neurodegenerativas (Rohren-beck et al. (1999) Neurobiol. Dis. 6, 15-34) ; enfermedades cutáneas (Geppetti y Holzer, Eds., Neurogenic Inflammation, 1996, CRC Press, Boca Raton, FL) , enrojecimiento cutáneo neurogénico, piel rosácea y eritema; tinnitus (Herzog et al. (2002) J Membr. Biol. 189, 225) ; obesidad (Walker et al. (2010) Endocrinology 151, 4257-4269) ; enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable (Hoffman et al. (2002) Scand. J. Gastroenterol. 37, 414-422) y cistitis. Es de particular importancia el tratamiento agudo o profiláctico de la cefalea, incluyendo migraña y cefalea de racimo.

La Patente de Estados Unidos Nº 7.390.798, concedida el 24 de junio de 2008 y la Publicación de Patente de Estados Unidos Nº US 2010/0179166, publicada el 15 de julio de 2010, desvelan el antagonista del receptor de CGRP carboxamida. La presente invención se refiere a una clase de antagonistas del receptor de CGRP altamente potentes en comparación con análogos previamente desvelados, composiciones farmacéuticas que los comprenden y su uso en terapia.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a derivados de piperidinona carboxamida azaindano que son antagonistas altamente potentes de receptores de CGRP y útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades en las que está implicado CGRP, tales como migraña. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y el uso de estos compuestos y composiciones para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de dichas enfermedades en las que está implicado CORP. 25

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a un género de compuestos de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:

X se selecciona entre -C (R8) = o -N=, en la que R8 es hidrógeno, F o CN; R1

se selecciona entre... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

X se selecciona entre -C (R8) = o -N=, en la que R8 es hidrógeno, F o CN; R1

se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C1-4, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo y [1- (trifluorometil) ciclopropil]metilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes según lo permitido por la valencia, seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en: F e hidroxilo; R2 se selecciona entre hidrógeno y metilo; cuando R2 es hidrógeno entonces R3 se selecciona entre hidrógeno, F o Cl; R4 se selecciona entre hidrógeno, F o Cl; R5 es hidrógeno; R6 se selecciona entre hidrógeno o F; y R7 se selecciona entre hidrógeno, F o Cl;

excepto que al menos dos de R3, R4, R6 y R7 deben ser F o Cl, a menos que R3 sea F en cuyo caso R4, R6 y R7 pueden ser todos hidrógeno; y si R4 es Cl entonces R7 no puede ser Cl;

cuando R2 es metilo entonces R3 se selecciona entre hidrógeno, metilo, F, Cl o Br; R4 se selecciona entre hidrógeno, metilo, F o Cl; R5 se selecciona entre hidrógeno o F; R6 se selecciona entre hidrógeno o F; y R2 se selecciona entre hidrógeno, metilo, F o Cl;

excepto que si R5 es F entonces al menos tres de R3, R4, R6 y R7 deben ser F; y si R4 es metilo o Cl entonces R7 no puede ser metilo o Cl.

2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X es -N=.

3. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X es -CH=.

4. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X es -C (CN) =.

5. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X es -C (F) =. 40

6. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es alquilo C1-4, sustituido opcionalmente con 1 a 3 F o hidroxi, o ambos.

7. El compuesto de la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 se selecciona

entre: isopropilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 2, 2-difluoroetilo, 2-metilpropilo, 3, 3, 3-trifluoropropilo y 3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxipropilo.

8. El compuesto de la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es 2, 2, 2-trifluoroetilo.

9. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es hidrógeno.

10. El compuesto de la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que al menos dos de

R3, R4, R6 y R7 son F o Cl, excepto que si R4 es Cl entonces R7 no puede ser Cl. 5

11. El compuesto de la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es F y R4, R6 y R7 son hidrógeno,

12. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es metilo. 10

13. El compuesto de la reivindicación 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es F y al menos tres de R3, R4, R6 y R7 son F.

14. El compuesto de la reivindicación 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es 15 hidrógeno.

15. El compuesto de la reivindicación 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 se selecciona entre hidrógeno, metilo, F o Cl; y R5 es hidrógeno.

TABLA 4

R2 Ar

H 2-fluorofenilo

Me 2-clorofenilo

Me 3-metilfenilo

H 2, 3-difluorofenilo

H 2, 3, 5-trifluorofenilo

H 2-cloro-6-fluorofenilo

H 2, 6-diclorofenilo

H 2, 3-diclorofenilo

H 2, 3, 6-trifluorofenilo

Me 2, 3, 5, 6-tetrafluorofenilo

Me 3-fluoro-2-metilfenilo

TABLA 5

R1 Ar

ciclobutilmetilo 2, 3-difluorofenilo

2-metilpropilo 2-fluorofenilo

ciclobutilmetilo 2-fluorofenilo

isopropilo 2-fluorofenilo

(2S) -3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxipropilo 2, 3-difluorofenilo

TABLA 6

R1

3, 3, 3-trifluoropropilo

2-metilpropilo

(2S) -3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxipropilo

ciclopropilmetilo

[1- (trifluorometil) ciclopropil]metilo

2, 2-difluoroetilo

[ (1R) -2, 2-difluorociclopropil]metilo