Antagonistas de ccr2 de ciclohexilamino-4-piperidinil-acetamida sustituida en posición 4.

Compuesto de Fórmula (I)**Fórmula**

en la que:

R1 es**Fórmula**

2,

3-dihidroindol-3-ilo, indol-3-ilo, piridilo, pirimidilo, piridazilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo o pirrolilo;

en la que dicho piridilo, pirimidilo, piridazilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo o pirrolilo está opcionalmente sustituido con OCH3, CH3, OCF3, CF3, OCF3, -CN o C(O)CH3;

R2 es H, Cl, CH3, Oalquilo C(1-4) o F;

R3 es H, F, Cl, CO2alquilo C(1-4), alquilo C(1-4), Oalquilo C(1-4), Salquilo C(1-4), OCF3, OCH2CF3, -CN, CO2H, C(O)alquilo C(1-4), C(O)NH2, C(O)NHalquilo C(1-4), C(O)N(alquilo C(1-4))2 o CF3;

R4 es H, CH3, Oalquilo C(1-4) o F; o R4 puede tomarse junto con R3 y su fenilo fijado para formar un anillo bicíclico seleccionado del grupo que consiste en 2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, 2,2-dimetil-benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, 2,2-difluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2,2- dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, croman-6-ilo y 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilo;

X es H, OH, NH2 o F;

Y es OH, NH2, OC(O)alquilo C(1-4), NHC(O)alquilo C(1-4), Oalquilo C(1-4), NHalquilo C(1-4), N(alquilo C(1-4))2 o NHOH; Z es NH o -HC≥CH-;

y tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

Antagonistas de ccr2 de ciclohexilamino-4-piperidinil-acetamida sustituida en posición 4

CAMPO DE LA INVENCIÓN 5

La invención se refiere a compuestos de ciclohexilamino-4-piperidinil-acetamida sustituida en posición 4, que son antagonistas del receptor 2 de citocina quimioatrayente (CCR2) , a composiciones farmacéuticas y a métodos para utilizarlos. Los compuestos de la invención son útiles para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, enfermedad o trastorno mediado por CCR2. 10

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

CCR2 es un miembro de la familia de receptores GPCR, al igual que todos los receptores de quimiocinas conocidos, y es expresado por los monocitos y los linfocitos T de memoria. La cascada de señalización de CCR2 15 implica la activación de fosfolipasas (PLCβ2) , proteínas quinasas (PKC) y quinasas de lípidos (PI-3-quinasa) .

Las citocinas quimioatrayentes (es decir, las quimiocinas) son proteínas relativamente pequeñas (8 kD-10 kD) , que estimulan la migración celular. La familia de quimiocinas se divide en cuatro subfamilias en base al número de residuos de aminoácidos entre las cisteínas altamente conservadas primera y segunda. La proteína 20 quimiotáctica para monocitos-1 (MCP-1) es un miembro de la subfamilia de quimiocinas CC (en la que CC que representa la subfamilia que tiene cisteínas primera y segunda adyacentes) y se une a la receptor 2 de quimiocina (CCR2) de la superficie celular. MCP-1 es un potente factor quimiotáctico, que, tras unirse a CCR2, interviene en la migración de monocitos y linfocitos (es decir, la quimiotaxis) hacia un sitio de inflamación. MCP-1 también es expresada por las células del músculo cardiaco, las células endoteliales de los vasos sanguíneos, los fibroblastos, 25 los condrocitos, las células del músculo liso, las células mesangiales, las células alveolares, los linfocitos T, los macrófagos, y similares.

Una vez los monocitos entran en el tejido inflamatorio y se diferencian a macrófagos, la diferenciación de los monocitos proporciona una fuente secundaria de varios moduladores proinflamatorios, incluido el factor de 30 necrosis tumoral-α (TNF-α) , interleucina-1 (IL-1) , IL-8 (un miembro de la subfamilia de quimiocinas CXC, en el que CXC representa un residuo de aminoácido entre las cisteínas primera y segunda) , IL-12, metabolitos de ácido araquidónico (por ejemplo, PGE2 y LTB4) , radicales libres derivados del oxígeno, metaloproteinasas de la matriz y componentes del complemento.

Los estudios en modelos animales de enfermedades inflamatorias crónicas han demostrado que la inhibición de la unión entre MCP-1 y CCR2 por un antagonista suprime la respuesta inflamatoria. Se ha atribuido a la interacción entre MCP-1 y CCR2 (véase Rollins B J, Monocyte chemoattractant protein 1: a potential regulator of monocyte recruitment in inflammator y disease, Mol. Med. Today, 1996, 2, p 198; y Dawson J, et al., Targeting monocyte chemoattractant protein-1 signaling in disease, Expert Opin. Ther. Targets, 2003, 7 (1) , págs. 35-48) 40 patologías de enfermedades inflamatorias tales como la psoriasis, la uveítis, la aterosclerosis, la artritis reumatoide (AR) , la esclerosis múltiple, la enfermedad de Crohn, la nefritis, el rechazo de aloinjerto de órgano, el pulmón fibroide, la insuficiencia renal, la diabetes tipo II, las complicaciones diabéticas, la nefropatía diabética, la retinopatía diabética, la retinitis diabética, la microangiopatía diabética, la tuberculosis, la sarcoidosis, la estafilococia invasiva, la inflamación tras cirugía de cataratas, la rinitis alérgica, la conjuntivitis alérgica, la urticaria crónica, la enfermedad 45 pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , el asma alérgica, las enfermedades periodontales, la periodonitis, la gingivitis, la enfermedad de las encías, las miocardiopatías diastólicas, el infarto cardíaco, la miocarditis, la insuficiencia cardíaca crónica, la angioestenosis, la restenosis, los trastornos por reperfusión, la glomerulonefritis, los cánceres y tumores sólidos, la leucemia linfocítica crónica, la leucemia mielocítica crónica, el mieloma múltiple, el mieloma maligno, la enfermedad de Hodgkin y los carcinomas de vejiga, mama, cuello del útero, colon, pulmón, próstata y 50 estómago.

La migración de monocitos es inhibida por antagonistas de MCP-1 (anticuerpos o fragmentos inactivos solubles de MCP-1) , que han demostrado inhibir el desarrollo de la artritis, el asma y la uveítis. Los ratones knock out (KO) para MCP-1 y CCR2 han demostrado que la infiltración de monocitos en las lesiones inflamatorias está 55 significativamente reducida. Además, tales ratones KO son resistentes al desarrollo de la encefalomielitis alérgica experimental (EAE, un modelo de MS humana) , el asma inducida por alérgenos de cucaracha, la aterosclerosis y la uveítis. Los pacientes con artritis reumatoide y enfermedad de Crohn han mejorado durante el tratamiento con antagonistas de TNF-α (por ejemplo, anticuerpos monoclonales y receptores solubles) a niveles de dosis correlacionados con la disminución en la expresión de MCP-1 y el número de macrófagos infiltrantes. 60

Se ha atribuido a MCP-1 la patogénesis de la rinitis alérgica estacional y crónica, después de haber sido hallada en la mucosa nasal de la mayoría de los pacientes con alergias a ácaros del polvo. También se ha descubierto que MCP-1 induce la liberación de histamina a partir de los basófilos in vitro. Durante las afecciones alérgicas, ambos alérgenos e histaminas han demostrado desencadenar (es decir, regular por aumento) la expresión 65

de MCP-1 y otras quimiocinas en la mucosa nasal de personas con rinitis alérgica, lo que sugiere la presencia de un bucle de retroalimentación positiva en tales pacientes.

Sigue existiendo la necesidad de antagonistas de CCR2 de molécula pequeña para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, enfermedad o trastorno inflamatorio mediado por CCR2 derivado de la migración de monocitos 5 y linfocitos inducida por MCP-1 a un sitio de la inflamación.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención comprende compuestos de Fórmula (I) 10

en la que: 25

R1 es

2, 3-dihidroindol-3-ilo, indol-3-ilo, piridilo, pirimidilo, piridazilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo o pirrolilo; en la que dicho piridilo, pirimidilo, piridazilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo o pirrolilo está opcionalmente sustituido con OCH3, CH3, OCF3, CF3, OCF3, -CN o C (O) CH3; 40

R2 es H, Cl, CH3, Oalquilo C (1-4) o F;

R3 es H, F, Cl, CO2alquilo C (1-4) , alquilo C (1-4) , Oalquilo C (1-4) , Salquilo C (1-4) , OCF3, OCH2CF3, -CN, CO2H, C (O) alquilo C (1-4) , C (O) NH2, C (O) NHalquilo C (1-4) , C (O) N (alquilo C (1-4) ) 2 o CF3;

R4 es H, CH3, Oalquilo C (1-4) o F; o R4 puede tomarse junto con R3 y su fenilo fijado para formar un anillo bicíclico seleccionado del grupo que consiste en 2, 3-dihidro-1H-inden-5-ilo, 2, 3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2, 2-difluoro-45 benzo[d][1, 3]dioxol-5-ilo, 2, 2-dimetilbenzo[d][1, 3]dioxol-5-ilo, 2, 2-difluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2, 2-dimetil-2, 3-dihidrobenzofuran-5-ilo, croman-6-ilo y 2, 3-dihidrobenzo[b][1, 4]dioxin-6-ilo;

X es H, OH, NH2 o F;

Y es OH, NH2, OC (O) alquilo C (1-4) , NHC (O) alquilo C (1-4) , Oalquilo C (1-4) , NHalquilo C (1-4) , N (alquilo C (1-4) ) 2 o NHOH;

Z es NH o -HC=CH-; 50

y tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención comprende compuestos de Fórmula (I) .

en la que:

R1 es

2, 3-dihidroindol-3-ilo, indol-3-ilo, piridilo, pirimidilo, piridazilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo o pirrolilo; 15 en la que dicho piridilo, pirimidilo, piridazilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo o pirrolilo está opcionalmente sustituido con OCH3, CH3, OCF3, CF3, OCF3, -CN o C (O) CH3;

R2 es H, Cl, CH3, Oalquilo C (1-4) o F;

R3 es H, F, Cl, CO2alquilo C (1-4) , alquilo C (1-4) , Oalquilo C (1-4) , Salquilo C (1-4) , OCF3, OCH2CF3, -CN, CO2H, C (O) alquilo C (1-4) , C (O) NH2, C (O) NHalquilo C (1-4) , C (O) N (alquilo C (1-4) ) 2 o CF3; 20

R4 es H, CH3, Oalquilo C (1-4) o F; o R4 puede tomarse junto con R3 y su fenilo fijado para formar un anillo bicíclico seleccionado del grupo que consiste en 2, 3-dihidro-1H-inden-5-ilo, 2, 3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2, 2-difluoro-benzo[d][1, 3]dioxol-5-ilo, 2, 2-dimetilbenzo[d][1, 3]dioxol-5-ilo, 2, 2-difluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2, 2-dimetil-2, 3-dihidrobenzofuran-5-ilo, croman-6-ilo y 2, 3-dihidrobenzo[b][1, 4]dioxin-6-ilo;

X es H, OH, NH2 o F; 25

Y es OH, NH2,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de Fórmula (I)

en la que:

R1 es 20

2, 3-dihidroindol-3-ilo, indol-3-ilo, piridilo, pirimidilo, piridazilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo o pirrolilo; 30 en la que dicho piridilo, pirimidilo, piridazilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo o pirrolilo está opcionalmente sustituido con OCH3, CH3, OCF3, CF3, OCF3, -CN o C (O) CH3;

R2 es H, Cl, CH3, Oalquilo C (1-4) o F;

R3 es H, F, Cl, CO2alquilo C (1-4) , alquilo C (1-4) , Oalquilo C (1-4) , Salquilo C (1-4) , OCF3, OCH2CF3, -CN, CO2H, C (O) alquilo C (1-4) , C (O) NH2, C (O) NHalquilo C (1-4) , C (O) N (alquilo C (1-4) ) 2 o CF3; 35

R4 es H, CH3, Oalquilo C (1-4) o F; o R4 puede tomarse junto con R3 y su fenilo fijado para formar un anillo bicíclico seleccionado del grupo que consiste en 2, 3-dihidro-1H-inden-5-ilo, 2, 3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2, 2-difluorobenzo[d][1, 3]dioxol-5-ilo, 2, 2-dimetil-benzo[d][1, 3]dioxol-5-ilo, 2, 2-difluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2, 2-dimetil-2, 3-dihidrobenzofuran-5-ilo, croman-6-ilo y 2, 3-dihidrobenzo[b][1, 4]dioxin-6-ilo;

X es H, OH, NH2 o F; 40

Y es OH, NH2, OC (O) alquilo C (1-4) , NHC (O) alquilo C (1-4) , Oalquilo C (1-4) , NHalquilo C (1-4) , N (alquilo C (1-4) ) 2 o NHOH;

Z es NH o -HC=CH-;

y tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

2. Compuesto según la reivindicación 1 en el que:

R1 es

2, 3-dihidroindol-3-ilo, indol-3-ilo, piridilo, pirimidilo o piridazilo; en el que dicho piridilo, pirimidilo o piridazilo está opcionalmente sustituido con OCH3; 60

R2 es H, Cl, CH3, Oalquilo C (1-4) o F;

R3 es H, F, Cl, CO2alquilo C (1-4) , alquilo C (1-4) , Oalquilo C (1-4) , Salquilo C (1-4) , OCF3 o CF3;

R4 es H, CH3, Oalquilo C (1-4) o F; o R4 puede tomarse junto con R3 y su fenilo fijado para formar un anillo bicíclico seleccionado del grupo que consiste en 2, 3-dihidro-1H-inden-5-ilo, 2, 3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2, 2-difluorobenzo[d][1, 3]dioxol-5-ilo, 2, 2-dimetil-benzo[d][1, 3]dioxol-5-ilo, 2, 2-difluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2, 2-65 dimetil-2, 3-dihidrobenzofuran-5-ilo, croman-6-ilo y 2, 3-dihidrobenzo[b][1, 4]dioxin-6-ilo;

X es H, OH o F;

Y es OH, NH2, OC (O) CH3, NHC (O) CH3, Oalquilo C (1-4) , NHalquilo C (1-4) , N (alquilo C (1-4) ) 2 o NHOH; y

Z es NH o -HC=CH-.

3. Compuesto según la reivindicación 2 en el que: 5

R1 es

2, 3-dihidroindol-3-ilo, indol-3-ilo o piridilo; en el que dicho piridilo está opcionalmente sustituido con OCH3;

R2 es H, Cl, OCH3 o F;

R3 es H, F, Cl, CO2alquilo C (1-4) , alquilo C (1-4) , OCH3, Salquilo C (1-4) , OCF3 o CF3; 20

R4 es H, OCH3 o F; o R4 puede tomarse junto con R3 y su fenilo fijado para formar un anillo bicíclico seleccionado del grupo que consiste en 2, 3-dihidro-1H-inden-5-ilo, 2, 3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2, 2-difluoro-benzo[d][1, 3]dioxol-5-ilo, 2, 2-dimetil-benzo[d][1, 3]dioxol-5-ilo, 2, 2-difluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2, 2-dimetil-2, 3-dihidrobenzofuran-5-ilo, croman-6-ilo y 2, 3-dihidrobenzo[b][1, 4]dioxin-6-ilo;

X es H o F; 25

Y es OH, NH2, Oalquilo C (1-4) , NHalquilo C (1-4) , N (alquilo C (1-4) ) 2 o NHOH; y

Z es NH o -HC=CH-.

4. Compuesto según la reivindicación 3 en el que:

R1 es

2, 3-dihidroindol-3-ilo, indol-3-ilo o 2-metoxi-pirid-5-ilo;

R2 es H, Cl o F;

R3 es H, F, Cl, CO2CH2CH3, CH3, SCH3, OCF3 o CF3;

R4 es H o F; o R4 puede tomarse junto con R3 y su fenilo fijado para formar un anillo bicíclico seleccionado del 45 grupo que consiste en 2, 3-dihidro-1H-inden-5-ilo, 2, 3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2, 2-difluoro-benzo[d][1, 3]dioxol-5-ilo, 2, 2-dimetil-2, 3-dihidrobenzofuran-5-ilo, croman-6-ilo y 2, 3-dihidrobenzo[b][1, 4]dioxin-6-ilo;

X es H;

Y es OH, NH2, OCH3, NHCH3, N (CH3) 2 o NHOH; y

Z es NH o -HC=CH-. 50

5. Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:

y tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

6. Composición farmacéutica, que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 5

7. Proceso de preparación de un compuesto de Fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XII)

en el que PG es un grupo protector de amina y R6 y R7 son independientemente H, OH, Oalquilo C (1-4) , NH2, 20 NHalquilo C (1-4) o alquilo C (1-4) o forman conjuntamente un anillo heterocíclico de 5 miembros, con un compuesto de Fórmula (II)

en presencia de un agente reductor, en el que R1 es 35

2, 3-dihidroindol-3-ilo, indol-3-ilo, piridilo, pirimidilo, piridazilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo o pirrolilo; en el que dicho piridilo, pirimidilo, piridazilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo o pirrolilo está opcionalmente sustituido con OCH3, CH3, OCF3, CF3, OCF3, -CN o C (O) CH3; y X es H, OH, NH2 o F.

8. Proceso de preparación de un compuesto de Fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende hacer 50 reaccionar un compuesto de fórmula (XV)

en el que R5 es -N=C=O, -C=C-CO2H o C (=O) haluro, con un compuesto de Fórmula (XIV)

en presencia de una base tal como TEA o DIEA, y/o reactivo de acoplamiento tal como DCC o EDCI; en el que

R1 es

2, 3-dihidroindol-3-ilo, indol-3-ilo, piridilo, pirimidilo, piridazilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo o pirrolilo; en el que dicho piridilo, pirimidilo, piridazilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo o pirrolilo está opcionalmente sustituido con OCH3, CH3, OCF3, CF3, OCF3, -CN o C (O) CH3;

R2 es H, Cl, CH3, Oalquilo C (1-4) o F; 30

R3 es H, F, Cl, CO2alquilo C (1-4) , alquilo C (1-4) , Oalquilo C (1-4) , Salquilo C (1-4) , OCF3, OCH2CF3, -CN, CO2H, C (O) alquilo C (1-4) , C (O) NH2, C (O) NHalquilo C (1-4) , C (O) N (alquilo C (1-4) ) 2 o CF3;

R4 es H, CH3, Oalquilo C (1-4) o F; o R4 puede tomarse junto con R3 y su fenilo fijado para formar un anillo bicíclico seleccionado del grupo que consiste en 2, 3-dihidro-1H-inden-5-ilo, 2, 3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2, 2-difluorobenzo[d][1, 3]dioxol-5-ilo, 2, 2-dimetil-benzo[d][1, 3]dioxol-5-ilo, 2, 2-difluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2, 2-35 dimetil-2, 3-dihidrobenzofuran-5-ilo, croman-6-ilo y 2, 3-dihidrobenzo[b][1, 4]dioxin-6-ilo;

X es H, OH, NH2 o F; e Y es OH, NH2, OC (O) alquilo C (1-4) , NHC (O) alquilo C (1-4) , Oalquilo C (1-4) , NHalquilo C (1-4) , N (alquilo C (1-4) ) 2 o NHOH.

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso terapéutico. 40

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso en un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, enfermedad o trastorno, en el que dicho síndrome, enfermedad o trastorno está seleccionado del grupo que consiste en: diabetes tipo I, diabetes tipo II, complicaciones diabéticas, nefropatía diabética, retinopatía diabética, retinitis diabética, microangiopatía diabética, obesidad, insulinorresistencia asociada a la 45 obesidad, síndrome metabólico, asma y asma alérgica.

11. Compuesto para su uso según la reivindicación 10 en el que el trastorno está seleccionado del grupo que consiste en diabetes tipo II, obesidad y asma.