Acrilamidas azaheterocíclicas y su uso como bactericidas.

Un compuesto que es un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en la que:

W y X independientemente representan un enlace o un grupo -(CH2)1-4 , de forma tal que W y X juntos contienen 1-5 átomos de carbono;

R1 representa un H, F, CN, alquilo (C1-C6) alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), CO2Rd, CORd, CONRaRb, OCORd, ORd, NRaRb, ON≥CRdRe, NRcCORd, NRcCOORd, OCONRaRb, NRcCONRaRb, NRcSO2Ra, S(O)nRa, SO2NRaRb, - C(Ra)≥N-O-Rf, Y-Ar o un grupo Z-Het, en donde Ar representa fenilo o naftilo, Het representa un heterociclo monocíclico o bicíclico de 4-10 miembros saturado o insaturado, que contiene 1-5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y Y y Z independientemente representan un enlace o un enlazador seleccionado entre O, S, CO, alquileno (C1-C6), -O-alquileno (C1-C6) -CO-alquileno (C1-C6) o -ON≥CRd-alquileno (C1-C6), en donde dicho grupo R1 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos R4;

- R2 representa un grupo H, F, CN, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), CO2Rd, CORd, CONRaRb, OCORd, ORd, NRaRb, ON≥CRdRe, NRcCORd, NRcCOORd, OCONRaRb, NRcCONRaRb, NRcSO2Ra, S(O)nRa o SO2NRaRb ;

- Ra, Rb y Rc independientemente representan H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), o un grupo NRaRb que puede opcionalmente formar un heterociclo saturado que contiene nitrógeno de 3 a 7 miembros, que opcionalmente contiene 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S, en donde dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo (C1-C6);

- Rd y Re independientemente representan H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), halo-alquilo (C1-C6), halo-alquil (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6) o alquil (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6);

- Rf representa alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), halo-alquilo (C1-C6) o -alquil (C1-C6)-Ar, en donde Ar representa fenilo o naftilo;- R4 representa halógeno , CN, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), CO2Rd, CORd, CONRaRb, OCORd, ORd, NRaRb, ON≥CRdRe, NRcCORd, NRcCOORd, OCONRaRb, NRcCONRaRb, NRcSO2Ra, S(O)nRa o SO2NRaRb;

- n representa un número entero seleccionado entre 0 y 2;

- R3 es un anillo piridilo opcionalmente condensado a un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en donde dicho heterociclo es aromático, parcialmente aromático o saturado, y en donde dicho grupo R3 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5;

- R5 se selecciona del grupo que consiste en F, CO2Rd, CORd, CONRaRb, ORd, ≥O, NRaRb, NRcCORd o alquilo (C1- C6) opcionalmente sustituido con F, CO2Rd,CONRaRb, ORd, NRaRb, NRaCORd o Het opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo (C1-C6), o dos grupos R5 junto con el átomo al que están unidos pueden formar un grupo Het opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo (C1-C6);

o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, con la salvedad que el compuesto sea distinto de sal del ácido 3-[6- (Benzo[b]tiofen-2-il)-piridin-2-il]-1-(piperidin-1-il)-propenona trifluoroacético o 3-(6-Benzo[b]tiofen-2-il)-piridin-3-il)-1- (piperidin-1-il)propenona.

Acrilamidas azaheterocíclicas y su uso como bactericidas Campo de la invención

La invención se refiere a nuevos compuestos de acrilamida heterocíclica. a la preparación de los compuestos e intermedios utilizados allí, al uso de los compuestos como medicamentos antibacterianos y a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos.

Antecedentes de la invención

La invención se refiere particularmente a nuevos compuestos capaces de inhibir la biosíntesis de ácido graso de bacterias y/o parásitos y a su uso como agentes antibacterianos y/o antiparasitarios.

La emergencia de patógenos resistentes a los antibióticos se ha convertido en un problema mundial de asistencia sanitaria grave. De hecho, algunas infecciones son ahora causadas por organismos resistentes a múltiples fármacos que ya no son sensibles a los tratamientos disponibles en la actualidad. Por consiguiente, existe una necesidad inmediata de nuevos agentes antibacterianos / antiparasitarios con un nuevo modo de acción.

La biosíntesis de ácido graso bacteriano (sistema FAS11) ha generado recientemente mucho interés por el desarrollo de nuevos agentes antibacterianos / antiparasitarios (Rock et al. J. Biol. Chem. 26, 281, 17541; Wright and Reynolds Curr. Opin. Microbiol. 27, 1, 447). La organización de componentes en la vía de biosíntesis de ácido graso bacteriano que se basa en enzimas discretas es fundamentalmente diferente del sistema FASI multifuncional que se halla en mamíferos, permitiendo de este modo buenas perspectivas de inhibición selectiva. El alto grado general de conservación en muchas enzimas del sistema FASII bacteriano también debe permitir el desarrollo de agentes antibacterianos/antiparasitarios de espectro más amplio.

Entre las enzimas monofuncionales del sistema FASII bacteriano, Fabl representa la enoil-ACP reductasa responsable de la última etapa del ciclo de estiramiento biosintético del ácido graso. Usando el cofactor NAD(P)H como fuente de hidruro, Fabl reduce el doble enlace en el intermedio trans-2-enoil-ACP al correspondiente producto acil-ACP. Se ha demostrado que esta enzima constituye una diana esencial en patógenos importantes tales como E. coli (Heath et al. J. Biol. Chem. 1995, 27, 26538; Bergler et al. Eur. J. Biochem. 1996, 242, 689) y S. aureus (Heath et al. J. Biol. Chem. 2, 275, 4654). No obstante, se han aislado otras isoformas tales como FabK de S. pneumoniae (Heath et al. Nature 2, 46, 145) y FabL de B. subtilis (Heath et al. J. Biol. Chem. 2, 275, 4128). Si bien FabK no está estructuralmente ni desde el punto de vista mecánico relacionada a Fabl (Marrakchi et al. Biochem J. 23, 37, 155), la similitud de Fabl con FabL (B. subtilis), InhA (M. tuberculosis) y PfENR (P. falciparum) todavía ofrece oportunidades de espectros de actividad interesantes (Heath et al. Prog. Lipid Res. 21, 4, 467).

Ya se han descrito varios inhibidores de Fabl en la bibliografía (Tonge et al. Acc. Chem. Res. 28, 41, 11). Algunos de ellos, tales como las diazaborinas (Baldock et al. Science 1996, 274, 217) e isoniazida en su forma activada (Tonge et al. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 23, 1, 13881) actúan modificando covalentemente el cofactor NAD+. No obstante, se asocian algunas desventajas con estos productos. Las diazaborinas se utilizan solo experimentalmente debido a su toxicidad inherente (Baldock et al. Biochem. Pharmacol. 1998, 55, 1541) mientras que la isoniazida es un profármaco restringido al tratamiento de tuberculosis susceptible. El hecho de que la isoniazida requiere la activación por enzimas inducibles de peróxido de hidrógeno (Schultz et al. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 59) potencia las posibilidades de resistencia por falta de activación o aumento de desintoxicación (Rosner et al. Antimicrob. Agents Chemother. 1993, 37, 2251 and ibid 1994, 38, 1829).

Otros inhibidores actúan interactuando en forma no covalente con el complejo enzima-cofactor. Por ejemplo, se ha descubierto que Triclosan, un conservante de productos de consumo ampliamente utilizado con actividad antimicrobiana de amplio espectro, es un inhibidor de unión estrecha reversible de E. coli Fabl (Ward et al. Biochemistry 1999, 38, 12514). Los estudios de toxicología intravenosos de este compuesto indicaron un valor LD5 en ratas de 29 mg/kg, descartando claramente la inyección intravenosa (Lyman et al. Ind. Med. Surg. 1969, 38, 42). Se han descrito los derivados basados en éter 2-hidroxifenilico o bien de núcleo de Triclosan (Tonge et al. J. Med. Chem. 24, 47, 59, ACS Chem Biol. 26, 1, 43 y Bioorg. Med. Chem. Lett. 28, 18, 329; Surolia etal. Bioorg. Med. Chem. 26, 14, 886 y ibid 28, 16, 5536;Freundlich et al. J. Biol. Chem. 27, 282, 25436) o de otros inhibidores basados en distintas clases de moldes derivados de selección de alto rendimiento (Seefeld et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 21, 11, 2241 and J. Med. Chem. 23, 46, 1627; Heerding etal. Bioorg. Med. Chem. Lett. 21, 11, 261; Miller et al. J. Med. Chem. 22, 45, 3246; Payne et al. Antimicrob. Agents Chemother. 22, 46, 3118; Sacchettini et al. J. Biol. Chem. 23, 278, 2851 ; Moir et al. Antimicrob. Agents Chemother. 24, 48, 1541; Montellano et al. J. Med. Chem. 26, 49, 638; Kwak et al. Int. J. Antimicro. Ag. 27, 3, 446; Lee et al. Antimicrob. Agents Chemother. 27, 51, 2591; Kitagawa et al. J. Med. Chem. 27, 5, 471, Bioorg. Med. Chem. 27, 15, 116 y Bioorg. Med. Chem. Lett. 27, 17, 4982; Takahata et al. J. Antibiot. 27, 6, 123; Kozikowski et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 28, 18, 3565), no obstante, ninguno de estos inhibidores ha sido aún exitoso como fármaco. Cabe destacar que algunas clases de estos inhibidores exhiben actividad tanto en Fabl como en FabK: predominantemente FabK para los compuestos duales basados en derivados de fenilimidazol de 4-piridonas

(Kitagawa et al. J. Med. Chem. 27, 5, 471), predominantemente Fabl para los derivados de indol (Payne et al. Antimicrob. Agents Chemother. 22, 46, 3118; Seefeld et al. J. Med. Chem. 23, 46, 1627). Sin embargo, la actividad moderada en la segunda enzima podría comprobarse como una desventaja para dichos compuestos, ya que puede conducir a un incremento de mecanismos de resistencia debido a la presión de selección añadida (Tonge et al. Acc. Chem. Res. 28, 41, 11). El documento WO 24/5289 describe compuestos de heteroarilo que se dice tienen propiedades inhibidoras de Fabl.

A pesar de lo atractivo de Fabl como diana antibacteriana /antiparasitaria, está en gran medida sin explotar en este momento, ya que no existen fármacos en el mercado o dentro de fases clínicas avanzadas.

El documento WO 28/8511 describe heteroarilciclopropanocarboxamidas que regulan la expresión de la enzima óxido nítrico (NO) sintasa endotelial y se dice que son útiles en condiciones en las que se desea un aumento de la expresión de dicha enzima o un aumento en el nivel de NO o la normalización de una reducción en el nivel de NO. El documento WO 28/74413 describe heteroarilacrilamidas con actividad y utilidad similares.

El documento WO 27/135562 (Mutabilis SA) describe una serie de derivados de hidroxifenilo que exhiben un espectro de actividad selectivo en especies que contienen Fabl y dianas relacionadas, en contraste con Triclosan. Los documentos WO 28/98374, WO 28/9122, WO 27/67416, WO 27/53131, WO 3/88897 y WO 1/2713 (Affinium Pharmaceuticals Inc) describen todos una serie de derivados de acrilamida que se reivindican como inhibidores de Fabl.

Uno de los propósitos de la invención es dar a conocer nuevos compuestos activos en Fabl y dianas relacionadas con propiedades farmacológicas y/o físico-químicas mejoradas en comparación con los compuestos existentes.

Compendio de la invención

De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se da a conocer un compuesto de fórmula (I):

O

(I)

en la que:

W y X independientemente representan un enlace o un grupo -(CH2)i-4 , de forma tal que W y X juntos contienen 1-5 átomos de carbono;

R1 representa un H, F, CN, alquilo (C1-C6) alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), C2Rd, CORd, CONRaRb, OCORd, ORd, NRaRb, ON=CRdRe, NRcCORd, NRcCOORd, OCONRaRb, NRcCONRaRb, NRcS2Ra, S()nRa, SC>2NRaRb, -C(Ra)=N--Rf, Y-Ar o un grupo Z-Het, en donde Ar representa fenilo o naftilo, Het representa un heterociclo monocíclico o bicíclico de 4-1 miembros saturado o insaturado, que contiene 1-5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y Y y Z independientemente representan un enlace o un enlazador seleccionado entre O, S, CO, alquileno (1-C6), -O-alquileno (C1-C6) -CO-alquileno (C1-C6) o -ON=CRd-alquileno (C1-C6), en donde dicho grupo R1 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos R4;

R2 representa un grupo H, F, CN, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), C2Rd, CORd, CONRaRb, OCORd, ORd, NRaRb,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es un compuesto de fórmula (I):

O

(i)

en la que:

Wy X independientemente representan un enlace o un grupo -(CH2)i-4 , de forma tal que Wy X juntos contienen 1-5 átomos de carbono;

R1 representa un H, F, CN, alquilo (Ci-Ce) alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), C2Rd, CORd, CONRaRt>, OCORd, ORd, NRaRb, ON=CRdRe, NRcCORd, NRcCOORd, OCONRaRb, NRcCONRaRb, NRcS2Ra, S()nRa, S2NRaRb, - C(Ra)=N--Rf, Y-Ar o un grupo Z-Het, en donde Ar representa fenilo o naftilo, Het representa un heterociclo monocíclico o bicíclico de 4-1 miembros saturado o insaturado, que contiene 1-5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y Y y Z independientemente representan un enlace o un enlazador seleccionado entre O, S, CO, alquileno (CrC6), -O-alquileno (Ci-C6) -CO-alquileno (Ci-C6) o -ON=CRd-alquileno (Ci-C6), en donde dicho grupo R1 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos R4;

- R2 representa un grupo H, F, CN, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), C2Rd, CORd, CONRaRb, OCORd, ORd, NRaRb, ON=CRdRe, NRcCORd, NRcCOORd, OCONRaRb, NRcCONRaRb, NRcS2Ra, S()nRa o S2NRaRb;

- Ra, Rb y Re independientemente representan H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), o un grupo NRaRb que puede opcionalmente formar un heterociclo saturado que contiene nitrógeno de 3 a 7 miembros, que opcionalmente contiene 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S, en donde dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo (Ci-C6);

- Rd y Re independientemente representan H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), halo-alquilo (Ci-C6), halo-alquil (Ci-C6)--alquilo (Ci-Ce) o alquil (Ci-C6)--alquilo (Ci-C6);

- Rf representa alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), halo-alquilo (C1-C6) o -alquil (Ci-Ce)-Ar, en donde Ar representa fenilo o naftilo;- R4 representa halógeno , CN, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), C2Rd, CORd, CONRaRb, OCORd, ORd, NRaRb, ON=CRdRe, NRcCORd, NRcCOORd, OCONRaRb, NRcCONRaRb, NRcS2Ra, S()nRa o S2NRaRb;

- n representa un número entero seleccionado entre y 2;

- R3 es un anillo piridilo opcionalmente condensado a un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en donde dicho heterociclo es aromático, parcialmente aromático o saturado, y en donde dicho grupo R3 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5;

- R5 se selecciona del grupo que consiste en F, C2Rd, CORd, CONRaRb, ORd, =, NRaRb, NRCORd o alquilo (Cr C6) opcionalmente sustituido con F, C2Rd,CNRaRb, ORd, NRaRb, NRaCORd o Het opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo (Ci-Ce), o dos grupos R5 junto con el átomo al que están unidos pueden formar un grupo Het opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo (Ci-Ce);

o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, con la salvedad que el compuesto sea distinto de sal del ácido 3-[6- (Benzo[b]tiofen-2-il)-piridin-2-il]-1-(piperidin-1-il)-propenona trifluoroacético o 3-(6-Benzo[b]tiofen-2-il)-piridin-3-il)-1- (piperidin-l-il)propenona.

2. Un compuesto según lo definido en la reivindicación 1, en donde WyX ambos representan CH2.

3. Un compuesto según lo definido en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2, en donde R1 representa un grupo H, F, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), ORd, S()nRa, -C(Ra)=N--Rf, Y-Ar o Z-Het, donde cada uno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos R4.

4. Un compuesto según lo definido en la reivindicación 3, en donde R1 representa ORd, Z-Het o - C(Ra)=N--Rf.

5. Un compuesto según lo definido en cualquier reivindicación precedente, en donde R2 representa un grupo H o alquilo ORd.

6. Un compuesto según lo definido en cualquier reivindicación precedente, en donde R4 representa halógeno, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6).

7. Un compuesto según lo definido en cualquier reivindicación precedente, en donde R3 representa un heterociclo

de fórmula (a), (b), (c), (d), (f), (i), o (k):

cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5.

8. Un compuesto según lo definido en la reivindicación 7, en donde R3 representa un heterociclo de fórmula (a) o :

cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, o además sustituido según corresponda, con uno más grupos R5.

9. Un compuesto de fórmula (I) según lo definido en la reivindicación 1, que es: 6-[((1E)-3-Azetidin-1-il-3-oxoprop-1-en-1-il]-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (E1);

6-[((1 E)-3-Oxo-3-pirrolidin-1-ilprop-1 -en-1 -il]-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1 H)-ona (E2);

6-[((1 E)-3-Oxo-3-piperidin-1-ilprop-1 -en-1 -il]-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1 H)-ona (E3); 6-{((1E)-3-[4-(2-Hidroxietil)piperidin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (E4);

6-[((1 E)-3-{[4-(4-Fluorofenoxi)metil]piperidin-1-il}-3-oxoprop-1-en-1-il]-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1 H)-ona (E5);

6-[((1E)-3-Oxo-3-(3-fenox¡azet¡d¡n-1-¡l)prop-1-en-1-¡l]-3,4-d¡h¡dro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (E6); 6-[((1E)-3-Oxo-3-(2-fenilpirrolidin-1-il)prop-1-en-1-¡l]-3,4-dih¡dro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (E7); 6-[((1E)-3-Oxo-3-(4-prop¡lp¡per¡d¡n-1-M)prop-1-en-1-il]-3,4-dih¡dro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (E8); 6-[((1E)-3-{[3-(4-Fluorofenoxi)metil]piper¡din-1-¡l}-3-oxoprop-1-en-1-il]-3,4-dihidro-1,8-naftir¡d¡n-2(1H)-ona (E9); 6-[((1E)-3-Oxo-3-(3-fenox¡p¡rrol¡d¡n-1-il)prop-1-en-1-il]-3,4-dih¡dro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (E1); 6-{((1E)-3-[3-(5-Met¡l-1,2,4-oxadiazol-3-il)azet¡din-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}-3,4-dihidro-1,8-naft¡r¡d¡n-2(1H)-ona (E11); 6-{((1E)-3-Oxo-3-[3-(2-t¡enilmetoxi)azetidin-1-¡l]prop-1-en-1-il}-3,4-d¡hidro-1,8-nafliridin-2(1H)-ona (E12); 6-{((1E)-3-[2-(5-Met¡l-1,2,4-oxadiazol-3-il)piper¡din-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-¡l}-3,4-d¡hidro-1,8-naft¡r¡d¡n-2(1H)-ona (E13); 6-{((1E)-3-[4-H¡drox¡-4-fenilpiperidin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡n-2(1H)-ona (E14); 6-{((1E)-3-Oxo-3-[3-(pentiloxi)azetidin-1-il]prop-1-en-1-il}-3,4-dih¡dro-1,8-naft¡r¡d¡n-2(1H)-ona (E15);

6-{((1 E)-3-Oxo-3-[3-(piridin-3-iloxi)pirrolidin-1-il]prop-1-en-1-il)-3,4-d¡hidro-1,8-naftir¡din-2(1 H)-ona (E16); 6-{((1E)-3-[3-(Benc¡lox¡)azetidin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}-3,4-dihidro-1,8-naft¡r¡d¡n-2(1H)-ona (E17); 6-{((1E)-3-[2-(1,3-Benzoxazol-2-il)piperidin-1-¡l]-3-oxoprop-1-en-1-¡l}-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡din-2(1H)-ona (E18); 6-[((1E)-3-{3-[(2-Met¡lprop-2-en-1-il)oxi]azetid¡n-1-il}-3-oxoprop-1-en-1-¡l]-3,4-d¡h¡dro-1,8-nafliridin-2(1H)-ona (E19); 6-{((1E)-3-Oxo-3-[3-(1,3-tiazol-2-ilmetoxi)azet¡d¡n-1-¡l]prop-1-en-1-il}-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡n-2(1H)-ona (E2);

6-{((1 E)-3-[3-({[(1 E)-1 -Metil-2-pirimidin-2-iletilideno]amino}oxi)azetid¡n-1-¡l]-3-oxoprop-1-en-1-il)-3,4-dihidro-1,8-

naffir¡d¡n-2(1H)-ona (E21);

6-{((1E)-3-[3-(Pent¡lsulfonil)azetidin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}-3,4-dihidro-1,8-naft¡r¡d¡n-2(1H)-ona (E22);

5- {((1E)-3-Oxo-3-[3-(p¡r¡d¡n-4-ilmetox¡)azet¡d¡n-1-¡l]prop-1-en-1-il}p¡r¡d¡n-2-am¡na (E23); N-(5-{(1E)-3-Oxo-3-[3-(p¡rid¡n-4-¡lmetox¡)azet¡din-1-¡l]prop-1-en-1-¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)acetamida (E24);

6- [(1E)-3-{4-[(4-Fluorofenoxi)metil]piperid¡n-1-¡l}-3-oxoprop-1-en-1-¡l]-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-nafliridina-3- carboxilato de metilo (E25);

6-[((1E)-3-{4-[(4-Fluorofenoxi)metil]piperid¡n-1-il}-3-oxoprop-1-en-1-il]-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina-3- carboxamida (E26);

6-[((1E)-3-{4-[(4-Fluorofenoxi)metil]piper¡d¡n-1-il}-3-oxoprop-1-en-1-il]-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

(E27);

3-((H¡drox¡met¡l)-6-[(1E)-3-{4-[(4-fluorofenox¡)metil]p¡peridin-1-¡l}-3-oxoprop-1-en-1-il]-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)- ona (E28);

(E)-6-(3-Oxo-3-(3-(2-(tiofen-2-il)etoxi)azetidin-1 -il)prop-1 -enil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1 H)-ona (E29); (E)-6-(3-Oxo-3-(3-(3-(tiofen-2-il)propoxi)azetidin-1 -il)prop-1 -enil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1 H)-ona (E3); (E)-6-(3-(3-((3-Metiltiofen-2-il)metoxi)azetidin-1 -il)-3-oxoprop-1 -enil)-3,4-dihidro-1,8-naftirid¡n-2(1 H)-ona (E31); 6-[3-(3-(4-Met¡l-t¡ofen-2ilmetoxi)-azetidin-1-¡l)-3-oxo-propenil]-3,4-dihidro-1H-[1,8]naft¡r¡d¡n-2-ona (E32); (E)-6-(3-(3-((5-Metiltiofen-2-il)metoxi)azetidin-1 -il)-3-oxoprop-1 -enil)-3,4-dihidro-1,8-naftirid¡n-2(1 H)-ona (E33); (E)-6-[3-(2-Metoxietoxi)azetidin-1 -il)-3-oxoprop-1 -enil]-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1 H)-ona (E34); (E)-6-[3-(3-Metoxipropoxi)azetidin-1 -il)-3-oxoprop-1 -enil]-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1 H)-ona (E35); (E)-6-[3-(3-Butoxiazetidin-1 -il)-3-oxoprop-1 -enil]-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1 H)-ona (E36); (E)-6-[3-(3-lsobutoxiazetidin-1 -il)-3-oxoprop-1 -enil]-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1 H)-ona (E37);

(E)-6-(3-(3-(( 1 -Metil-1 H-pirazol-3-il)metoxi)azetidin-1-il)-3-oxoprop-1 -enil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1 H)-ona (E38); (E)-6-(3-Oxo-3-(3-(tiazol-5-ilmetoxi)azetidin-1 -il)prop-1 -enil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1 H)-ona (E39);

X

"3-

o

CM

LO

CM

O lO O

CO CO ^

(E)-6-(3-(3-(Benzofuran-2-¡l)azet¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop-1-en-1-¡l)-1'-met¡l-1H-esp¡ro[[1,8]naft¡r¡d¡na-3,4'-piper¡d¡n]-2(4H)- ona (E69);

6-(((E)-3-Oxo-3-(3-((Z)-1-(propoxiimino)etil)azetid¡n-1-il)prop-1-enil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (E71); o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.

1. Un compuesto de fórmula (I) según lo definido en la reivindicación 9, que es 6-((E)-3-Oxo-3-(3-((E)-1- (propoxiimino)etil)azetidin-1-il)prop-1-enil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1 H)-ona (E7).

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según lo definido en cualquiera de

las reivindicaciones 1 a 1, en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Un compuesto de fórmula (I) según lo definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 para uso en terapia.

13. Un compuesto de fórmula (I) según lo definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 sin la salvedad para uso en el tratamiento de infecciones microbianas.

14. Un compuesto de fórmula (I) para uso según la reivindicación 13 en combinación con uno o más de otros

medicamentos.

15. Un compuesto de fórmula (I) para uso según la reivindicación 14, en donde los otros medicamentos son antibióticos.

16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según lo definido en cualquiera de 15 las reivindicaciones 1 a 1 sin la salvedad para uso en el tratamiento de infecciones microbianas.

17. Un compuesto o composición para uso según lo definido en una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en donde dicha infección microbiana es una infección humana o animal por patógenos microbianos del grupo que consiste en Staphilococcus aureus, Bacillus anthracis, Chlamydophila pneumoniae, Haemophilus influenzae, Helicobacter pilori, Klebsiella pneumoniae, Neisseria meningitidis, S. intermedius, P. multocida, B. bronchiseptica, M.

haemolytica, A. pleuropneumoniae., Mycobacterium tuberculosis y Plasmodium falciparum.

18. Un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (I) según lo definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, que comprende:

(a) someterá reacción un compuesto de fórmula (II):

o

R3

HO

CU)

en donde R3 es como se definió anteriormente para compuestos de fórmula (I), con un compuesto de fórmula (III):

H

X

R2

N

\

W

R1

(III)

en donde W, X, R1 y R2 son como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula (I); o

(b) someterá reacción un compuesto de fórmula (IV):

L

R3

(IV)

en donde R3 es como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula (I) y L1 representa un grupo saliente adecuado, con un compuesto de fórmula (III):

H

R2

R1

(III)

N

\

W

en donde W, X, R1 y R2 son como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula (I); o

(c) someter a reacción un compuesto de fórmula (V):

en donde W, X, R1 y R2 son como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula (I), con un compuesto de fórmula L-R3, en donde L2 representa un grupo saliente adecuado; opcionalmente de allí en más seguido por:

(d) desprotección de un derivado protegido del compuesto (I); y opcionalmente de allí en más seguido por:

(e) interconversión de un compuesto de fórmula (I) a otro compuesto de fórmula (I).