Inhibidores de N1/N2-lactama acetil-CoA carboxilasa.

El compuesto de estructura**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Inhibidores de N1/N2-lactama acetil-CoA carboxilasa Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos pirazoloespirocetona sustituidos que actúan como inhibidores de una acetil-CoA carboxilasa(s) y a su uso en el tratamiento de enfermedades, afecciones o trastornos modulados por la inhibición de la enzima (o enzimas) acetil-CoA carboxilasa(s).

Antecedentes de la invención

Las acetil-CoA carboxilasas (ACC) son una familia de enzimas encontradas en la mayoría de las especies y están asociadas con la síntesis y metabolismo de ácidos grasos catalizando la producción de malonil-CoA a partir de acetil-CoA. En mamíferos, se han identificado dos isoformas de las enzimas ACC. La ACC1, que se expresa a altos niveles en tejidos lipogénicos, tales como la grasa y el hígado, controla la primera etapa comprometida en la biosíntesis de ácidos grasos de cadena larga. Si la acetil-CoA no está carboxilada para formar malonil-CoA, esta se metaboliza mediante el ciclo de Krebs. La ACC2, un componente minoritario de ACC hepática pero la isoforma predominante en el músculo cardiaco y esquelético, cataliza la producción de malonil-CoA en la superficie citosólica de las mitocondrias y regula la cantidad de ácidos grasos que se utiliza en la p-oxidación inhibiendo la carnitina palmitoil transferasa. Por tanto, aumentando la utilización de ácidos grasos e impidiendo aumentos en la síntesis de novo de ácidos grasos, la administración crónica de un inhibidor de ACC (ACC-I) también puede reducir reservas de triglicéridos (TG) en tejido hepático y adiposo en sujetos obesos que consumen una dieta alta o baja en grasas, conduciendo a una pérdida selectiva de grasa corporal.

Estudios realizados por Abu-Etheiga, y col., sugieren que la ACC2 desempeña una función esencial en el control de la oxidación de ácidos grasos y, como tal, esto proporcionaría una diana en la terapia contra la obesidad y enfermedades relacionadas con la obesidad, tales como diabetes de tipo 2. Véase, Abu-Etheiga, L., y col., "Acetyl- CoA carboxylase 2 mutant mice are protected against obesity and diabetes ¡nduced by high-fat/high-carbohydrate diets" PNAS, 1(18) 127-1212 (23). Véase también, Choi, C.S., y col, "Continuous fat oxidation in acetyl-CoA carboxylase 2 knockout mice increases total energy expenditure, reduces fat mass, and ¡mproves insulin sensitivity" PNAS, 14(42) 1648-16485 (27).

Cada vez está más claro que la acumulación lipídica hepática causa resistencia a insulina hepática y contribuye a la patogénesis de la diabetes de tipo 2. Salvage, y col, demostraron que la ACC1 y la ACC2 estaban implicadas en la regulación de la oxidación de grasas en hepatocitos mientras que la ACC1, la ¡soforma dominante en hígado de rata, es la única reguladora de la síntesis de ácidos grasos. Adicionalmente, en su modelo, se requiere la reducción combinada de ambas ¡soformas para disminuir de manera significativa niveles hepáticos de malonil-CoA, aumentar la oxidación de grasas en el estado de alimentación, reducir la acumulación de lípidos y mejorar la acción de la insulina in vivo. Por tanto, se demuestra que los inhibidores hepáticos de ACC1 y ACC2 pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) y resistencia a insulina hepática. Véase, Savage, D.B., y col., "Reversal of diet-induced hepatic steatosis and hepatic insulin resistance by antisense oligonucleotide inhibitors of acetyl-CoA carboxylases 1 and 2" J Clin Invest do¡: 1.1172/JCI273. Véase también, Oh, W., y col., "Glucose and fat metabolism ¡n adipose tissue of acetyl-CoA carboxylase 2 knockout mice" PNAS, 12(5) 1384-1389 (25).

Por consiguiente, existe una necesidad de medicamentos que contengan inhibidores de ACC1 y/o ACC2 para tratar la obesidad y enfermedades relacionadas con la obesidad (tales como, EHGNA y diabetes de tipo 2) inhibiendo la síntesis de ácidos grasos y aumentando la oxidación de ácidos grasos.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere al compuesto que tienen la estructura de Fórmula (I)

O

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un excipiente o diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. La composición también puede contener al menos un agente farmacéutico adicional. Los agentes preferidos incluyen agentes antidiabéticos y/o agentes antiobesidad.

Otro aspecto más de la presente invención es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo para su uso en un procedimiento para tratar una enfermedad, afección o trastorno mediado por la Inhibición de la enzima (o enzimas) acetil-CoA carboxilasa(s) en un mamífero.

Las enfermedades, trastornos o afecciones mediadas por inhibidores de acetil-CoA carboxilasas incluyen diabetes de tipo II y enfermedades relacionadas con diabetes, tales como enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA), resistencia a insulina hepática, hiperglucemia, síndrome metabólico, tolerancia alterada a la glucosa, neuropatía diabética, nefropatfa diabética, retlnopatfa diabética, obesidad, dislipidemia, hipertensión, hiperinsulinemia y síndrome de resistencia a insulina. Las enfermedades, trastornos o afecciones preferidos incluyen diabetes de tipo II, enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA), resistencia a insulina hepática, hiperglucemia, tolerancia alterada a glucosa, obesidad y síndrome de resistencia a insulina. Las más preferidas son diabetes de tipo II, enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA), resistencia a insulina hepática, hiperglucemia y obesidad. La más preferida es la diabetes de tipo II.

Una realización preferida es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo para su uso en un procedimiento para tratar (por ejemplo, retrasar la progresión o aparición de) la diabetes tipo 2 y trastornos relacionados con diabetes en animales.

Otra realización preferida es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo para su uso en un procedimiento para tratar la obesidad y trastornos relacionados con la obesidad en animales.

Otra realización preferida más es un compuesto de Fórmula (I), o una al farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo para su uso en un procedimiento para tratar la enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) o resistencia a insulina hepática en animales.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con otros agentes farmacéuticos (en particular, agentes antiobesidad y antidiabéticos descritos más adelante en el presente documento). La terapia de combinación puede administrarse como (a) una sola composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, al menos un agente farmacéutico adicional descrito en el presente documento y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; o (b) dos composiciones farmacéuticas individuales que comprenden (i) la primera composición comprende un compuesto de la presente invención y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y (ii) la segunda composición comprende al menos un agente farmacéutico adicional descrito en el presente documento y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse de manera simultánea o secuencial y en cualquier orden.

Descripción detallada de la invención

Definiciones

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que: (i) trata o previene la enfermedad, afección o trastorno particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular, o (iii) previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad afección o trastorno particular descrito en el presente documento.

El término "animal" se refiere a seres humanos (hombres o mujeres), animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos y caballos), animales que son fuente de alimento, animales de zoológico, animales marinos, aves y otras especies animales similares. "Animales comestibles" se refiere a animales que son fuente de alimento,... [Seguir leyendo]

1. El compuesto de estructura

O

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

3. La composición de la reivindicación 2, que comprende además al menos un agente antidiabético adicional.

4. La composición de la reivindicación 3, en la que dicho agente antidiabético es seleccionado entre el grupo que consiste en metformina, acetohexamida, clorpropamida, diabinese, glibenclamida, glipizida, gliburida, glimepirida, gliclazida, glipentida, gliquidona, glisolamida, tolazamida, tolbutamida, tendamistat, trestatina, acarbosa, adiposina, camiglibosa, emiglitato, miglitol, voglibosa, pradimicina-Q, salbostatina, balaglitazona, ciglitazona, darglitazona, englitazona, isaglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, troglitazona, exendina-3, exendina-4, trodusquemina, reservatrol, GSK224584, GSK18472, extracto de hirtiosal, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina, saxagliptina, dutogliptina, linagliptina, un inhibidor de ACC, un inhibidor de DGAT-1, un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE)-1, un inhibidor de AMPK, una meglitinida, tendamistat, trestatina, AL-3688, CLX-94, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-9, MK-767, SB-219994, liraglutida, albiglutida, exenatida, albiglutida, taspoglutida, lixisenatida, dulaglutida, semaglutidea, NN-9924, un secretagogo de insulina, un inhibidor de oxidación de ácido graso, un antagonista de A2, un inhibidor de quinasa c-jun amino-terminal (JNK), un activador de glucoquinasa, insulina, un mimético de insulina, un inhibidor de glucógeno fosforilasa, un agonista del receptor VPAC2, un inhibidor de SGLT2, un modulador de receptores de glucagón, un inhibidor del receptor mineralocorticoide, derivados de FGF21 o análogos, un modulador del receptor TGR5, un modulador de GPR119, agosnitra de GPR4, un modulador de GPR12, un activador del receptor de ácido nicotínico de alta afinidad (HM74A) y un inhibidor de SGLT1.

5. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, para su uso como un medicamento.

6. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, para su uso en un procedimiento para tratar la diabetes Tipo 2, trastornos relacionados con la diabetes, enfermedad hepática grasa no alcohólica (EFIGNA) o resistencia hepática a la insulina en animales.