5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-a][1,4]-benzodiazepinas y 6H-pirrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepinas sustituidas antifúngicas novedosas con derivados de benceno bicíclicos.

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

o una forma estereoisomérica del mismo,

en la que R1 es hidrógeno, halo, alquilo C1-4 o alquiloxilo C1-4;

R2 es hidrógeno o halo;

R3 y R4 son hidrógeno;

o R3 y R4 tomados juntos forman un enlace;

R5 es hidrógeno o alquiloxilo C1-4;

R6 y R7 tomados juntos forman un radical bivalente -R6-R7-, que tiene la fórmula:

-(CH2)m-Y1-(CH2)n-m- (a),

-Y2a-(CH2)t-Y2b- (d), o

-(CH2)n-m-Y1-(CH2)m- (b),

-(CH2)r-Y2a-CH2-Y2b-(CH2)q- (e);

-(CH2)s- (c),

en la que el radical bivalente -R6-R7-, cuando sea posible, puede sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, hidroxilo, alquiloxilo C1-4 y oxo;

Y1 representa O, NR8a o S;

Y2a e Y2b representan cada uno independientemente O, NR8b o S;

R8a representa hidrógeno o alquilo C1-4;

R8b representa hidrógeno o alquilo C1-4;

m representa 0, 1 ó 2;

n representa 2, 3 ó 4;

s representa 3, 4 ó 5;

t representa 1, 2 ó 3;

r representa 0 ó 1;

q representa 0 ó 1;

siempre que al menos uno de r y q sea 1;

o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo;

siempre que el compuesto no sea 4-(1,3-benzodioxol-5-il)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepina o 4-(1,3- benzodioxol-5-il)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-a][1,4]5 benzodiazepina.HCl.

5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-a][1,4]-benzodiazepinas y 6H-pirrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepinas sustituidas antifúngicas novedosas con derivados de benceno bicíclicos

Campo de la invención

La presente invención se refiere a 5,6-dihidro-4/-/-pirrolo-[1,2-a][1,4]benzodiazepinas y 6/-/-pirrolo[1,2- a][1,4]benzodiazepinas antifúngicas novedosas, ambas sustituidas con derivados de benceno bicíclicos, activas principalmente contra infecciones fúngicas sistémicas y por dermatofitos. La invención se refiere además a procedimientos para preparar tales compuestos novedosos, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos como principio activo así como al uso de dichos compuestos como medicamento.

Antecedentes de la invención

Dermatofito es una etiqueta común para un grupo de 3 tipos de hongos que provocan comúnmente enfermedad de la piel en animales y seres humanos. Estos géneros anamórficos (hongos asexuales o imperfectos) son: Microsporum, Epidermophyton y Trichophyton. Hay aproximadamente 4 especies en estos 3 géneros.

Los dermatofitos provocan infecciones de la piel, el cabello y las uñas debido a su capacidad para obtener nutrientes a partir de material queratinizado. Los organismos colonizan los tejidos de queratina y se provoca inflamación por la respuesta del huésped a subproductos metabólicos. Se restringen habitualmente a la capa cornificada de la epidermis debido a su incapacidad para penetrar en tejido viable de un huésped inmunocompetente. Sin embargo, ocasionalmente los organismos sí invaden los tejidos subcutáneos, dando como resultado el desarrollo de querión. La invasión provoca una respuesta del huésped que oscila entre leve y grave. Proteinasas ácidas, elastasa, queratinasas y otras proteinasas actúan según se informa como factores de virulencia.

Las infecciones fúngicas sistémicas (IFS) son estados potencialmente mortales que afectan lo más comúnmente a pacientes con inmunidad reducida que resultan a menudo de intervenciones terapéuticas para tratar enfermedades malignas. El número de IFS en los hospitales modernos sique aumentando, y el número de diferentes hongos que se han implicado en IFS es grande y todavía creciente. A pesar de muchos casos de candidiasis y aspergilosis invasivas, ha habido un aumento de la incidencia de infecciones debidas a otros mohos como Scedosporium apiospermum, Fusaríum spp., y Zygomycetes, Rhizopus y Mucor spp. Por tanto, es necesario que los agentes terapéuticos eficaces que tratan todas estas infecciones muy bien tengan un amplio espectro de actividad. En las pasadas décadas se han usado itraconazol, fluconazol, ketoconazol y anfotericina B intravenosa o liposomal en IFS, y todos estos agentes tienen sus limitaciones con respecto al espectro, la seguridad o la facilidad de administración. Más recientemente se han investigado una tercera generación de azoles e introducido en el mercado, mejorando las opciones de tratamiento en unidades de cuidados intensivos. Voriconazol (Vfend) y posaconazol (Noxafil) muestran mucha mejora del tratamiento hacia IFS invasiva potencialmente mortal tal como candidiasis, aspergilosis, e infecciones debidas a especies de Fusaríum a dosificaciones clínicas relevantes. Además, posaconazol muestra eficacia contra infecciones provocadas por los Zygomycetes spp emergentes. Las equinocandinas, tales como anidulafungina, caspofungina y micafungina, que son inhibidores no competitivos de la síntesis de 1,3-|3-glucano en paredes celulares fúngicas, presentan alta eficacia contra Candida spp. y Aspergillus spp., pero no presentan actividad contra Cryptococcus, Fusaríum o Zygomycetes spp. De todos los agentes antimicóticos, los azoles representan todavía una clase única de compuestos que presentan el espectro antifúngico más amplio por medio de la inhibición de 14-a-desmetilasa, una enzima que es esencial para la biosíntesis de ergosterol en hongos.

La onicomicosis es la enfermedad más común de las uñas y constituye aproximadamente la mitad de todas las anomalías de las uñas. La prevalencia de la onicomicosis es de aproximadamente el 6-8% en la población adulta. Los patógenos causantes de la onicomicosis incluyen dermatofitos, Candida y mohos no dermatofíticos. Los dermatofitos son los hongos más comúnmente responsables de la onicomicosis en los países occidentales de clima templado; mientras tanto, Candida y mohos no dermatofíticos están más frecuentemente implicados en los trópicos y subtrópicos. Trichophyton rubrumes el dermatofito más común implicado en la onicomicosis. Otros dermatofitos que pueden estar implicados son Trichophyton interdigitale, Epidermophyton floccosum, Trichophyton vioiaceum, Microsporum gypseum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton soudanense y Trichophyton verrucosum. Otros patógenos causantes incluyen Candida y mohos no dermatofíticos, en particular miembros del género de mohos Scytalidium (también Neoscytalidium), Scopulariopsis y Aspergillus.

Se han descrito 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepinas en J. Chem. Soc. (C), 2732-2734 (1971); J. Heterocyclic Chem., 13, 711-716 (1976); y J. Heterocyclic Chem., 16, 241-244 (1979). Los compuestos dados a conocer en estas referencias tienen todos una sustitución diferente en el resto fenilo en la posición 4 y además no se notificaron actividades biológicas en ninguna de estas referencias.

Se ha descrito una nueva ruta sintética para dar pirrolo[1,2-a][1,4]diazepinas con aril(heteroaril)-anillado en Org. Biomol. Chem., 8, 3316-3327 (21).

Los compuestos 4-(1,3-benzodioxol-5-il)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-a][1,4]benzo-diazep¡na (número de registro CAS [845288-6-4]) y 4-(1,3-benzodioxol-5-il)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepina HCI (número de registro CAS [1215546-57-8]) están disponibles comercialmente, pero no se conoce uso para estos compuestos.

El documento WO 2/34752 describe 5,6-dihidro-4/-/-pirrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepinas 4-sustituidas como una nueva clase de compuestos antifúngicos. Sin embargo, el documento WO 2/34752 no da a conocer el presente patrón de sustitución en el resto fenilo en la posición 4.

La tesis doctoral de De Wit K. describe la implementación de una plataforma de evaluación micológica in vitro e in vivo y la obtención del perfil de actividad de pirrolobenzodiazepinas antifúngicas (Tesis doctoral; Universidad de Amberes, Bélgica; Facultad de Ciencias Farmacéuticas, Biomédicas y Veterinarias; Departamento de Ciencias Biomédicas; 211; 22 p.).

Los compuestos antifúngicos de la presente invención o parte de los compuestos de la presente invención son diferentes estructuralmente y pueden tener potencia mejorada, propiedades de estabilidad metabólica mejorada, solubilidad mejorada, unión plasmática mejorada, inhibición del canal de hERG reducida, sensibilidades frente a citocromo P45 reducidas o biodisponibilidad mejorada en comparación con compuestos dados a conocer en la técnica anterior. Preferiblemente dichos compuestos tienen un espectro antifúngico amplio, y mantienen adecuadamente una alta eficacia terapéutica y adecuadamente baja toxicidad u otros efectos secundarios.

Por consiguiente es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos novedosos con actividad antifúngica para superar o mejorar al menos una de las desventajas de la técnica anterior, o proporcionar compuestos alternativos útiles.

Sumario de la invención

Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son útiles como compuestos antifúngicos.

La presente invención se refiere a compuestos novedosos de fórmula (I):

y formas estereoisoméricas de los mismos, en la que R1 es hidrógeno, halo, alquilo Ci-4 o alquiloxilo C1-4;

R2 es hidrógeno o halo;

R3 y R4 son hidrógeno; o R3 y R4 tomados juntos forman un enlace;

R5 es hidrógeno o alquiloxilo Ci-4;

R6 y R7 tomados juntos forman un radical bivalente -R6-R7-, que tiene la fórmula:

-(CPhjrrf Y1 (CPbjn-rrT (^)>

-Y2a-(CH2)t-Y2b- (d),

o

-(CH2)n-m_Y1-(CH2)m- (t>),

-(CH2)rY2a-CH2-Y2b-(CH2)q (e);

-(CH2)s- (cí

seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, hidroxilo, alquiloxilo Ci-4 y oxo;

Y1 representa O, NR8ao S;

Y2a e Y2b representan cada uno independientemente O, NR8b o S;

R8a representa hidrógeno o alquilo Ci-4;

R8b representa hidrógeno o alquilo Ci-4; m representa , 1 ó 2; n representa 2, 3 ó 4; s representa 3, 4 ó 5; t representa 1,2 ó 3; r representa ó 1; q representa ó 1;

siempre que al menos uno de r y q sea 1;

y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos;

siempre que el compuesto no sea 4-(1,3-benzodioxol-5-il)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepina... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

o una forma estereoisomérica del mismo, en la que R1 es hidrógeno, halo, alquilo Ci-4 o alquiloxilo Ci-4;

R2 es hidrógeno o halo;

R3 y R4 son hidrógeno; o R3 y R4 tomados juntos forman un enlace;

R5 es hidrógeno o alquiloxilo Ci-4;

R6 y R7 tomados juntos forman un radical bivalente -R6-R7-, que tiene la fórmula:

-(CH2)m-Y1-(CH2)n-m- (a),

-Y2a-(CH2),-Y2b- (d),

o

-(CH2).m-Y1-(CH2)m- (b),

-(CH2)r-Y2a-CH2-Y2b-(CH2)q- (e);

-(CH2)s- (c),

en la que el radical bivalente -R6-R7-, cuando sea posible, puede sustituirse con uno o más sustituyeles seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, hidroxilo, alquiloxilo Ci-4 y oxo;

Y1 representa O, NR8ao S;

Y2a e Y2b representan cada uno independientemente O, NR8b o S;

R8a representa hidrógeno o alquilo Ci-4;

R8b representa hidrógeno o alquilo Ci-4; m representa , 1 ó 2; n representa 2, 3 ó 4; s representa 3, 4 ó 5; t representa 1,2 ó 3; r representa ó 1; q representa ó 1;

siempre que al menos uno de r y q sea 1;

o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo;

siempre que el compuesto no sea 4-(1,3-benzodioxol-5-il)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepina o 4-(1,3- benzodioxol-5-il)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepina.HCI.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que

R6 y R7 tomados juntos forman un radical bivalente -R6-R7-, que tiene la fórmula:

-(CH2)m-Y1-(CH2)n-m- (a),

-(CH2)s- (c),

O

-(CH2)-m-Y1-(CH2)m- (b),

-Y2a-(CH2),-Y2b- (d);

en el que el radical bivalente -R6-R7-, cuando sea posible, puede sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4 y oxo;

Y1 representa O o NR8a;

Y2a e Y2b representan cada uno independientemente O o NR8b;

R8a representa hidrógeno o alquilo Ci-4;

R8b representa hidrógeno o alquilo Ci-4; m representa , 1 ó 2; n representa 2 ó 3; s representa 3 ó 4; t representa 1.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno, halo o alquiloxilo Ci-4;

R6 y R7 tomados juntos forman un radical bivalente -R6-R7-, que tiene la fórmula:

-(CH2)m-Y1-(CH2)-m- (a),

-(CH2)s- (c),

O

-Y2a-(CH2),-Y2b- (d);

en el que el radical bivalente -R6-R7-, cuando sea posible, puede sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4 y oxo;

Y1 representa O o NH;

Y2a representa O;

Y2b representa O o NH;

m representa , 1 ó 2;

n representa 2 ó 3;

s representa 3 ó 4; t representa 1.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es halo;

R2 es hidrógeno;

R5 es hidrógeno;

R6 y R7 tomados juntos forman un radical bivalente -R6-R que tiene la fórmula.

-(CH2)m--(CH2)n-m-,

-(CH2)s-,

O

--CH2--;

en el que el radical bivalente -(CH2)m--(CH2)n-m- o -(CH2)S-, cuando sea posible, puede sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo y oxo;

en el que el radical bivalente -O-CH2-O- se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo y oxo;

m representa ó 1;

n representa 3;

s representa 3 ó 4.

5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es halo.

6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R6 y R7 tomados juntos forman un radical bivalente -R6-R7-, en el que -R-R7- se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)2--, -CH2-CH(CH3)--, -C(=)-(CH2)2- , -C(=)-(CH2)3-, --(CH2)2-, --(CH2)3-, -CH2--(CH2)2-, -(CH2)2-C(=)-, --CF2-(CH2)2-, -(CH2)2-C(=)-, -cf2- (CH2)2-, -C(=)--CH2-, -CH2--C(=)-, --CF2--, --C(=)-N(CH3)-, -N(CH3)-(CH2)2- y -N(CH3)-C(=)-C(CH3)2-.

7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R6 y R7 tomados juntos forman un radical bivalente -R6-R7- que tiene la fórmula -O-CH2-O-, en el que -O-CH2-O- se sustituye con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, hidroxilo, alquiloxilo C1.4 y oxo.

8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R3 y R4 se toman juntos para formar un enlace.

9. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es 7-cloro-4-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepina,

7-cloro-4-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepina.HCI,

7-cloro-4-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-a][1,4]benzo-diazepina.HBr,

7-cloro-4-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-¡l)-6H-pirrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepina, 7-cloro-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)-6H-p¡rrolo[1,2-a][1,4]benzod¡azep¡na,

7-cloro-4-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-6H-pirrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepina,

4-(2,2-d if luoro-1,3-benzodioxol-5-il)-7,9-d if luoro-6H-pirrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepina,

4-(2,2-d if luoro-1,3-benzodioxol-5-il)-7-fluoro-6H-pirrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepina,

6- (7-fluoro-6H-pirrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-il)-3,4-dihidro-1 (2H)-naftalenona,

7- cloro-4-(2,2-difluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-6H-pirrolo[1,2-a][1,4]-benzodiazepina,

4-(3,4-dihidro-1 H-2-benzopiran-6-il)-7-fluoro-6H-pirrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepina,

7-cloro-4-(3,4-dihidro-1 H-2-benzopiran-6-il)-6H-pirrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepina,

9-cloro-4-(2,2-dif luoro-1,3-benzodioxol-5-il)-6H-pirrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepina o 1-cloro-4-(3,4-dihidro-2H-1 -

benzopiran-6-il)-6H-pirrolo[1,2-a][1,4]benzo-diazepina,

una forma estereoisomérica del mismo,

o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

1. Composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

11. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso como medicamento.

12. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en el tratamiento o la prevención de una infección fúngica.

13. Compuesto para su uso según la reivindicación 12, en el que la infección fúngica está provocada por uno o más de los hongos seleccionados del grupo que consiste en Candida spp.; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum; Microsporum spp.; Tríchophyton spp; Fusaríum spp.; Rhizomucor spp.; Mucor circinelloides; Rhizopus spp.; Malassezia furfur; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopularíopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp.; Tríchoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium mameffei; Blastoschizomyces.

14. Compuesto para su uso según la reivindicación 12, en el que la infección fúngica está provocada por uno o más de los hongos seleccionados del grupo que consiste en Candida parapsilosis, Aspergillus spp., Cryptococcus neoformans, Microsporum spp. y Tríchophyton spp.

15. Compuesto para su uso según la reivindicación 12, en el que la infección fúngica está provocada por uno o más de los hongos seleccionados del grupo que consiste en Microsporum canis, Tríchophyton mentagrophytes, Tríchophyton rubrum y Aspergillus fumigates.