Tiazoles bicíclicos como moduladores alostéricos de receptores mGluR5.
Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula**
o una de sus formas estereoisoméricas,
en la que:
X está seleccionado entre CH2 y NR2;
A esta seleccionado entre el grupo que consiste en 1,2-etanodiilo; 1,2-etenodiilo; y 1,2-etinodiilo;
R1 está seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo; piridinilo; y piridinilo sustituido con 1 o dos sustituyentes halo;
o R1-A junto es 3,4-dihidro-2H-1,4-bezoxazin-7-ilo opcionalmente sustituido con metilo;
R2 está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno; metilo; metoxietilo; arilo; bencilo; y bencilo en el que la parte de fenilo está sustituida con 1 o 2 sustituyentes halo;
en el que arilo es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en metilo, metoxi, ciano, fluoro, cloro, trifluorometilo y trifluorometiloxi;
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/069972.
Solicitante: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V..
Nacionalidad solicitante: Bélgica.
Dirección: TURNHOUTSEWEG 30 2340 BEERSE BELGICA.
Inventor/es: PASTOR-FERNANDEZ, JOAQUIN, MACDONALD,GREGOR,JAMES, TRABANCO-SUAREZ,ANDRES,AVELINO, TRESADERN,GARY JOHN.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/428 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con carbociclos.
- A61K31/429 A61K 31/00 […] › condensados con sistemas heterocíclicos.
- A61P25/18 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Antipsicóticos, es decir, neurolépticos; Medicamentos para el tratamiento de la esquizofrenia o de las fobias.
- C07D513/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 513/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por los grupos C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 499/00 - C07D 507/00. › Sistemas orto-condensados.
PDF original: ES-2437166_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Tiazoles bicíclicos como moduladores alostéricos de receptores mGluR5
Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos tiazolesbicíclicos que son moduladores alostéricos positivos del receptor de glutamato metabotrópico subtipo 5 ("mGluR5) y que son útiles para el tratamiento o prevención de los trastornos asociados con disfunción de glutamato y enfermedades en las que se ven implicados receptores de subtipo mGluR5. La invención también va destinada a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a procesos para preparar dichos compuestos y composiciones, y al uso de dichos compuestos y composiciones para la prevención y tratamiento de trastornos en los que se ve implicado mGluR5.
Antecedentes de la invención El glutamato es un neurotransmisor de amino ácidos principal del sistema nervioso central de los mamíferos. El glutamato juega un papel principal en numerosas funciones fisiológicas, tales como el aprendizaje y la memoria pero también en la precepción sensorial, desarrollo de plasticidad sináptica, control motor, respiración, y regulación de la función cardiovascular. Además, el glutamato está en el centro de diferentes enfermedades neurológicas y siquiátricas, en las que existe un desequilibrio en la neurotransmisión glutamatérgica.
El glutamato media la neurotransmisión sináptica a través de la activación de los conductos receptores de glutamato ionotrópico (iGluRs) y los receptores de NMDA, AMPA y cainato, que son responsables de la transmisión excitadora rápida (Kew y KempPsychoparmacol., (2005) , 179:4-29) .
Además, el glutamato activa los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluRs) que tienen un papel más modulador que contribuye al ajuste fino de la eficacia sináptica.
El glutamato activa los mGluRs a través de la unión al dominio del termino amino extracelular grande del receptor, denominado en la presente memoria sitio de unión ortostérico. Esta unión induce un cambio conformacional en el receptor que tiene como resultado la activación de la proteína G y de los mecanismos de señalización intracelulares.
Los receptores mGluR5 y NMDA se co-expresan en el hipocampo, corteza y cuerpo estriado.
El mGluR5 potencia la función de NMDA por medio de un mecanismo dependiente de PKC y Src. El bloqueo de los receptores mGluR5 o NMDA impide la función cognitiva mientras que la activación de los receptores de mGluR5 y NMDA normaliza la inhibición de pre-pulsos interrumpidos de anfetamina (PPI) . Se postula que la estimulación de los receptores mGluR5 normaliza la hipofunción del receptor de NMDA en la esquizofrenia. Un modulador alostérico positivo de mGluR5 (PAM) puede tener efectos beneficiosos sobre el conocimiento, síntomas positivos y negativo de la esquizofrenia, y deficiencias cognitivas de varias formas de demencia y alteración cognitiva moderada.
Hasta la fecha, la mayoría de las herramientas farmacológicas disponibles que se dirigen a mGluRs son ligandosortostéricos que reaccionan de forma cruzada con varios miembros de la familia ya que son análogos estructurales de glutamato y tienen biodisponibilidad limitada (ShoeppD.D. et al., Neuropharmacology (1999) , 38 (10) , 1431-1476) . Una nueva vía para el desarrollo de compuestos selectivos que actúan en mGluRs consiste en identificar moléculas que actúen través de los mecanismos alostéricos, que modulen el receptor por medio de la unión a un sitio diferente del sitio de unión de glutamato altamente conservado. Los moduladores alostéricos positivos de mGluRs han emergido recientemente como nuevas entidades farmacológicas que ofrecen esta alternativa atractiva. Este tipo de molécula se ha descubierto para varios sub-tipos de mGluR (revisado en Mutel (2002) Expert. Opin. Ther. Patents 12:1-8) .
Los documentos WO 2005/082856, WO 2007/023242 y WO 2007/023290 (Mertz) describen tetrahidroquinolinonas como moduladores de mGluRs del Grupo I. El documento 2008/151184 (VanderbiltUniversity) describe benzamidas como moduladores alostéricos positivos de mGluR5. Los compuestos de tiazol condensados se conocen a partir de entre otros el documento WO 2008/060597 (Vertex) , el documento WO 2008/076562 (Lilly) , el documento WO 2008/001076 (UCB) , el documento WO 2008/066174 (Lilly) y el documento WO 2006/066174 (Eli Lilly) . El documento US 2010/0081690 (AddexPharma, S.A.) publicado el 1 de abril, 2010 describe derivados de oxazol como moduladores alostéricos positivos de mGluR5. El documento WO 2008/012010 (UCBPharma, S.A.) publicado el 31 de enero de 2008 describe oxazoles condensados y tiazoles como ligandos del receptor H3- de Histamina con grupos en la posición 2 del anillo de tiazol que son diferentes de los descritos en la presente memoria. El documento WO 2010/114971 (Sepracor Inc.) , publicado el 7 de octubre de 2010, describe compuestos bicíclicos y proporciona datos para su actividad como mGluR5 NAMs; ninguno de los compuestos ejemplificados contienen un grupo carbonilo en el núcleo bicíclico.
Es el objetivo de la presente invención proporcionar nuevos compuestos con un equilibrio mejorado de propiedades con respecto a los compuestos anteriores, en particular, propiedades ventajosas tales como buen perfil de absorción, distribución, metabolismo y excreción (Adme) , buena estabilidad y permeabilidad medida por ejemplo, en el ensayo de permeabilidad de membrana artificial paralela (PAMPA) .
Descripción de la invención La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad moduladora del receptor 5 de glutamato metabotrópico, teniendo los citados compuestos la Fórmula (I)
y sus formas estereoisoméricas,
en la que:
X está seleccionado entre CH2 y NR2;
A esta seleccionado entre el grupo que consiste en 1, 2-etanodiilo, 1, 2-etenodiilo; y 1, 2-etinodiilo;
R1 está seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo; piridinilo; y 20 piridinilo sustituido con 1 o dos sustituyentes halo;
o R1-A junto es 3, 4-dihidro-2H-1, 4-bezoxazin-7-ilo opcionalmente sustituido con metilo;
R2 está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno; metilo; metoxietilo; arilo; bencilo; y bencilo en el que 25 la parte de fenilo está sustituida con 1 o 2 sustituyentes halo;
en el que arilo es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en metilo, metoxi, ciano, fluoro, cloro, trifluorometilo y trifluorometiloxi;
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
De manera adicional, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) para su uso como medicamento y a un compuesto de Fórmula (I) para su uso como medicamento para el tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos y siquiátricos en los que ve implicado mGluR5.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o una composición 40 farmacéutica de acuerdo con la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos y siquiátricos en los cuales se ve implicado mGluR5.
De manera adicional, la invención se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I) en combinación con un agente farmacéutico adicional para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de trastornos 45 neurológicos y siquiátricos en los cuales se ve implicado mGluR5.
Además, la invención se refiere a un proceso para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, caracterizada por que el vehículo farmacéuticamente aceptable se mezcla de forma estrecha con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) .
La invención también se refiere a un producto que comprende un compuesto de Fórmula (I) y un agente farmacéutico adicional, en forma de preparación combinada para el uso simultáneo, por separado o secuencial en la prevención, tratamiento o profilaxis de trastornos y enfermedades neurológicas y siquiátricas.
Los nombres químicos de los compuestos de la presente invención se generaron de acuerdo con las reglas de nomenclatura de ChemicalAbstractService (CAS) usando el soporte lógico AdvancedChemicalDevelopment, Inc., (ACD/Nombre de producto versión 10.01; Build 15494, 1 de diciembre de 2006) . En el caso de las formas tautómeras, se generó el nombre de la forma tautómera mostrada de la estructura. No obstante, debería estar claro que también se incluyen las otras... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I)
o una de sus formas estereoisoméricas,
en la que: 10 X está seleccionado entre CH2 y NR2;
A esta seleccionado entre el grupo que consiste en 1, 2-etanodiilo; 1, 2-etenodiilo; y 1, 2-etinodiilo;
R1 está seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo; piridinilo; y piridinilo sustituido con 1 o dos sustituyentes halo;
o R1-A junto es 3, 4-dihidro-2H-1, 4-bezoxazin-7-ilo opcionalmente sustituido con metilo;
R2 está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno; metilo; metoxietilo; arilo; bencilo; y bencilo en el que la parte de fenilo está sustituida con 1 o 2 sustituyentes halo;
en el que arilo es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en metilo, metoxi, ciano, fluoro, cloro, trifluorometilo y trifluorometiloxi; 25
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
X está seleccionado entre CH2 y NR2; A esta seleccionado entre el grupo que consiste en 1, 2-etanodiilo, 1, 2-etenodiilo; y 1, 2-etinodiilo; R1 está seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo; piridinilo; y
piridinilo sustituido con 1 o dos sustituyentes halo;
o R1-A junto es 3, 4-dihidro-2H-1, 4-bezoxazin-7-ilo opcionalmente sustituido con metilo;
R2 está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno; metilo; metoxietilo; bencilo; y bencilo en el que la 40 parte de fenilo está sustituida con 1 o 2 sustituyentes halo;
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que:
X está seleccionado entre CH2 y NR2;
A esta seleccionado entre el grupo que consiste en 1, 2-etenodiilo; y 1, 2-etinodiilo; R1 está seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo; piridinilo; y piridinilo sustituido con 1 o dos 50 sustituyentes halo;
o R1-A junto es 3, 4-dihidro-2H-1, 4-bezoxazin-7-ilo opcionalmente sustituido con metilo;
R2 está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno; metilo; metoxietilo; bencilo; y bencilo en el que la 55 parte de fenilo está sustituida con 1 o 2 sustituyentes halo;
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que: X está seleccionado entre CH2 y NR2; A esta seleccionado entre el grupo que consiste en 1, 2-etenodiilo; y 1, 2-etinodiilo; R1 está seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo; piridinilo; y piridinilo sustituido con 1 o dos sustituyentes
fluoro;
R2 está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno; metilo; metoxietilo; bencilo; y bencilo en el que la parte de fenilo está sustituida con 1 o 2 sustituyentes fluoro;
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que: X está seleccionado entre CH2 y NR2; A esta seleccionado entre el grupo que consiste en 1, 2-etenodiilo; y 1, 2-etinodiilo; R1 está seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo; piridinilo; y piridinilo sustituido con 1 o dos sustituyentes
fluoro;
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en 5, 6-dihidro-2- (feniletinil) -7 (4H) -benzotiazolona; 2-[ (5-fluoro-3-piridinil) etinil]-5, 6-dihidro-7 (4H) -benzotiazolona; 6, 7-dihidro-2- (feniletinil) -tiazolo (5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona; 6, 7-dihidro-5-metil-2- (feniletinil) -tiazolo[5, 4, c]-piridin-4 (5H) -ona; 5, 6-dihidro-2-
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