Nuevos ligandos de receptor de adenosina y sus usos.

Un compuesto de fórmula general (I) como sigue: **Fórmula**

en donde:

R1 y R2 están seleccionados, de manera independientemente, de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, o bien R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo o un anillo de heteroarilo; y cuando R1 y/o R2 representan un grupo alquilo, dicho grupo alquilo está sin sustituir o bien está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de COOH, COO(alquilo C1-4), CONH(alquilo C1-4), CON(alquilo C1-4)(alquilo C1-4), CO(heterocicloalquilo), heterocicloalquilo, CF3, OH, O-(alquilo C1-4), S-(alquilo C1-4), NH2, NH-(alquilo C1-4), N-(alquilo C1-4)(alquilo C1-4), cicloalquilo, arilo, heteroarilo o halógeno; y cuando R1 y/o R2 representan un grupo arilo, dicho grupo arilo está sin sustituir o bien está sustituido con uno o más sustituyentes que pueden estar seleccionados de halógeno, CN, CF3, OCF3, alquilo C1-4, COOH, COO(alquilo C1-4), CONH(alquilo C1-4), CON(alquilo C1-4)(alquilo C1-4), CO(heterocicloalquilo), OH, O-(alquilo C1-4), S-(alquilo C1-4), NH2, NH-(alquilo C1-4), N-(alquilo C1-4)(alquilo C1-4) o heterocicloalquilo; y cuando R1 y/o R2 representan un grupo cicloalquilo, dicho grupo cicloalquilo está sin sustituir o bien está sustituido con uno o más sustituyentes que pueden estar seleccionados de alquilo C1-4, halógeno, CF3, O-(alquilo C1-4) u OH; y cuando R1 y/o R2 representan un grupo heterocicloalquilo, dicho grupo heterocicloalquilo está sin sustituir o bien está sustituido con uno o más grupos seleccionados, de manera independiente, de alquilo C1-4, O-(alquilo C1-4), (alquilo C1-4)-O-(alquilo C1-4) o halógeno; y cuando R1 y/o R2 representan un grupo heteroarilo, dicho grupo heteroarilo está sin sustituir o bien está sustituido con uno o más grupos seleccionados, de manera independiente, de alquilo C1-4, O-(alquilo C1-4), (alquilo C1-4)-O--(alquilo C1-4) o halógeno; Y1, Y2, Y3 e Y4 están seleccionados, de manera independiente, de CH, CR3 ó N.

R3 está seleccionado de alquilo C1-4, cicloalquilo, O-(alquilo C1-4), S-(alquilo C1-4), NH2, NH-(alquilo C1-4), N-(alquilo C1-4)(alquilo C1-4), halógeno, CF3 ó CN;

R4 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo, O-(alquilo C1-4), S-(alquilo C1-4), NH2, NH-(alquilo C1-4), N-(alquilo C1-4)(alquilo C1-4), halógeno, CF3 ó CN;

A representa un grupo seleccionado de: **Fórmula**

Nuevos ligandos de receptor de adenosina y sus usos La presente invención proporciona nuevos compuestos con alta afinidad hacia receptores A2A de adenosina. También proporciona antagonistas de receptores A2A de adenosina y su uso como medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades y trastornos en donde podría resultar beneficiosa la inactivación parcial o total de rutas de señalización de receptores A2A de adenosina, tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) , enfermedad de Huntington, neuroprotección, esquizofrenia, ansiedad y dolor. La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen dichos nuevos compuestos con alta afinidad hacia receptores A2A de adenosina y su uso para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades y trastornos en donde podría resultar beneficiosa la inactivación parcial o total de receptores A2A de adenosina.

La adenosina es un modulador ubicuo de numerosas actividades fisiológicas, en particular en los sistemas cardiovascular y nervioso. A través de receptores en la superficie celular, la adenosina modula diversas funciones fisiológicas, entre ellas la inducción de sedación, vasodilatación, supresión de la frecuencia y contractilidad cardiacas, inhibición de la agregación plaquetaria, estimulación de la gluconeogénesis e inhibición de la lipólisis. Varios estudios han demostrado que la adenosina puede activar guanilato-ciclasas, abrir canales de potasio, reducir el flujo a través de canales de calcio, e inhibir o estimular la renovación de fosfoinosítido a través de mecanismos en que intervienen receptores (Muller C.E. y Stein B., Current Pharmaceutical Design, 2:501, 1996, y Muller C.E., Exp. Opin. Ther. Patents, 7 (5) :419, 1997) .

Los receptores de adenosina pertenecen a la superfamilia de los receptores acoplados a la proteína G (GPCR) . Se han caracterizado farmacológica, estructural y funcionalmente cuatro subtipos principales de receptores de adenosina (Fredholm et al., Pharm. Rev. (1994) 46:143-156) , y han sido denominados A1, A2A, A2B y A3. Aunque el mismo receptor de adenosina puede acoplarse a distintas proteínas G, los receptores A1 y A3 de adenosina se acoplan generalmente a proteínas G inhibidoras denominadas Gi y Go, mientras que los receptores A2A y A2B de adenosina se acoplan a proteínas G estimuladoras denominadas Gs (Linden J., Annu Rev Pharmacol Toxicol. (2001) 41:775-87) . En consecuencia, los receptores A2A de adenosina estimulan la adenilato-ciclasa, mientras que los receptores A1 y A3 de adenosina pueden conducir a la inhibición de esta enzima. Estos receptores son codificados por genes distintos y se clasifican de acuerdo con sus afinidades hacia análogos de adenosina y antagonistas de metilxantina (Klinger et al., Cell Signal. 2002 Feb; 14 (2) :99-108) .

En relación con el papel de la adenosina sobre el sistema nervioso, las primeras observaciones se realizaron sobre los efectos del más ampliamente utilizados de todos los fármacos psicoactivos, que es la cafeína. En realidad, la cafeína es un bien conocido antagonista de receptor de adenosina que puede mejorar el estado de conciencia y las capacidades de aprendizaje de mamíferos. La ruta del receptor A2A de adenosina es responsable de estos efectos (Fredholm et al., Pharmacol Rev. 1999 Mar;51 (1) :83-133; Huang et al., Nat. Neurosci. 2005 JuI;8 (7) :858-9) , y los efectos de la cafeína en la ruta de señalización del receptor A2A de adenosina han alentado la búsqueda de antagonistas A2A de adenosina altamente específicos y potentes.

En los mamíferos, los receptores A2A de adenosina tienen una distribución limitada en el cerebro y se encuentran en el cuerpo estriado, el tubérculo olfatorio y el núcleo accumbens (Dixon et al., Br J Pharmacol. 1996 JuI;118 (6) :1461-8) . Se pueden observar niveles altos e intermedios de expresión en células inmunitarias, el corazón, los pulmones y los vasos sanguíneos. En el sistema periférico, Gs parece ser la principal proteína G asociada con el receptor A2A de adenosina, pero en el cuerpo estriado se ha demostrado que receptores A2A de adenosina estriatales median sus efectos a través de la activación de una proteína G denominada Golf (Kull et al., Mol Pharmacol. 2000 Oct;58 (4) :772-7) , que es similar a Gs y también se acopla a adenilato-ciclasa.

Hasta la fecha, varios estudios en ratones modificados genéticamente y los análisis farmacológicos sugieren que el receptor A2A es un objetivo terapéutico prometedor para el tratamiento de trastornos y enfermedades del sistema nervioso central (SNC) tales como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) , el derrame cerebral (lesión cerebral isquémica) y la enfermedad de Alzheimer (Fredholm et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2005 45:385-412; Higgins et al.; Behav. Brain Res. 2007 185:32-42; Dall'Igna et al., Exp Neurol. 2007 Enero; 203 (1) :241-5; Arendash et al., Neuroscience 2006 Nov. 3; 142 (4) :941-52) , y también para diversas psicosis de origen orgánico (Weiss et al., Neurology. 2003 Dic. 9;61 (11 Supl. 6) :S88-93) . El uso de ratones "noqueados" con respecto al receptor A2A de adenosina ha demostrado que la inactivación del receptor A2A de adenosina protege contra la muerte celular neuronal inducida por isquemia (Chen et al., J Neurosci. 1999 Nov. 1;19 (21) :9192-200 y Monopoli et al., Neuroreport. 1998 Dic. 1;9 (17) :3955-9) y la toxina mitocondrial 3-NP (Blum et al., J Neurosci. 2003 Jun. 15;23 12) :5361-9) . Estos resultados proporcionan una base para tratar la isquemia y la enfermedad de Huntington con antagonistas A2A de adenosina. El bloqueo de los receptores A2A de adenosina tiene también un efecto antidepresivo (El Yacoubi et al., Neuropharmacology. 2001 Mar; 40 (3) :424-32) . Por último, este bloqueo previene la disfunción de la memoria (Cunha et al., Exp. Neurol. 2008 Abril;210 (2) :776-81; Takahashi et al., Front. Biosci. 2008 Enero 1;13:2614-32) y esta podría ser una ruta terapéutico prometedora para el tratamiento y/o prevención de la enfermedad de Alzheimer. Hasta la fecha, varios antagonistas de receptor A2A de adenosina han mostrado un potencial prometedor para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Por ejemplo,

KW-6002 (istradefilina) ha completado un ensayo clínico de fase III en EE.UU. después de que diversos estudios hubieran demostrado su eficacia en el alivio de síntomas de la enfermedad (Bara-Himenez et al., Neurology 2003 Aug 12;61 (3) :293-6 y Hauser et al., Neurology 2003 Aug 12;61 (3) :297-303) . El SCH420814 (privadenant) , que actualmente se encuentra en ensayos clínicos de fase II en EE.UU. y produce una mejoría de la función motora en modelos animales de enfermedad de Parkinson 's (Neustadt et al., Bioorg Med Chem Lett. 2007 Mar 1;17 (5) :13761380) y también en pacientes humanos (Hunter J. C, póster Boston 2006 - http://www.a2apd.org/Speaker_abstracts/Hunter.pdf) . El documento US2006/0135526 describe pirazolo[1, 5-a]pirimidinas antagonistas de receptor A2A.

Tal como se ha descrito en lo que antecede, se han descubierto varios antagonistas del receptor A2A, y actualmente se encuentran en ensayos preclínicos o clínicos. En este contexto, los autores de la presente invención han descubierto, de manera sorprendente, compuestos con elevada afinidad hacia los receptores A2A de adenosina y que actúan como antagonistas de los receptores A2A de adenosina.

La presente invención proporciona compuestos de fórmula general (I) :

Fórmula (I)

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En la Fórmula (I) , las variables se definen como sigue:

R1 y R2 están seleccionados, de manera independientemente, de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, o bien R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo o un anillo de heteroarilo.

En una realización preferida, R1 y R2 están seleccionados, de manera independiente, de alquilo C1-10, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo que tiene 5-11 átomos de anillo de los cuales uno o dos son heteroátomos o bien heterocicloalquilo que tiene 4-10 átomos de anillo de los cuales uno o dos son heteroátomos, o bien R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo que tiene de 5 a 10 átomos de anillo de los cuales uno, dos o tres son heteroátomos.

En una realización más preferida, R1 y R2 están seleccionados, de manera independiente, de alquilo C1-6, arilo C6, cicloalquilo C3-7 o heteroarilo que tiene 5-8 átomos de anillo de los cuales uno o dos son heteroátomos, o bien R1 y R2, junto con el... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula general (I) como sigue:

Fórmula (I)

en donde: R1 y R2 están seleccionados, de manera independientemente, de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, o bien R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo o un anillo de heteroarilo; y cuando R1 y/o R2 representan un grupo alquilo, dicho grupo alquilo está sin sustituir o bien está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de COOH, COO (alquilo C1-4) ,

CONH (alquilo C1-4) , CON (alquilo C1-4) (alquilo C1-4) , CO (heterocicloalquilo) , heterocicloalquilo, CF3, OH, O- (alquilo C1-4) , S- (alquilo C1-4) , NH2, NH- (alquilo C1-4) , N- (alquilo C1-4) (alquilo C1-4) , cicloalquilo, arilo, heteroarilo o halógeno; y cuando R1 y/o R2 representan un grupo arilo, dicho grupo arilo está sin sustituir o bien está sustituido con uno o más sustituyentes que pueden estar seleccionados de halógeno, CN, CF3, OCF3, alquilo C1-4, COOH, COO (alquilo C1-4) , CONH (alquilo C1-4) , CON (alquilo C1-4) (alquilo C1-4) , CO (heterocicloalquilo) , OH, O- (alquilo C1-4) , S- (alquilo C1-4) , NH2,

NH- (alquilo C1-4) , N- (alquilo C1-4) (alquilo C1-4) o heterocicloalquilo; y cuando R1 y/o R2 representan un grupo cicloalquilo, dicho grupo cicloalquilo está sin sustituir o bien está sustituido con uno o más sustituyentes que pueden estar seleccionados de alquilo C1-4, halógeno, CF3, O- (alquilo C1-4) u OH; y cuando R1 y/o R2 representan un grupo heterocicloalquilo, dicho grupo heterocicloalquilo está sin sustituir o bien está sustituido con uno o más grupos seleccionados, de manera independiente, de alquilo C1-4, O- (alquilo C1-4) , (alquilo C1-4) -O- (alquilo C1-4) o halógeno; y

cuando R1 y/o R2 representan un grupo heteroarilo, dicho grupo heteroarilo está sin sustituir o bien está sustituido con uno o más grupos seleccionados, de manera independiente, de alquilo C1-4, O- (alquilo C1-4) , (alquilo C1-4) -O-- (alquilo C1-4) o halógeno; Y1, Y2, Y3 e Y4 están seleccionados, de manera independiente, de CH, CR3 ó N. R3 está seleccionado de alquilo C1-4, cicloalquilo, O- (alquilo C1-4) , S- (alquilo C1-4) , NH2, NH- (alquilo C1-4) , N- (alquilo C1-4) (alquilo C1-4) , halógeno, CF3 ó CN; R4 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo, O- (alquilo C1-4) , S- (alquilo C1-4) , NH2, NH- (alquilo C1-4) , N- (alquilo C1-4) (alquilo C1-4) , halógeno, CF3 ó CN; en donde * es la posición unida al resto heterocíclico que comprende Y1, Y2, Y3 e Y4 en la Fórmula (I) y *" es la posición unida al grupo carbonilo de la Fórmula (I) , R5 está seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, (CH2) 2-O- (CH2) 2-O-CH3, CO-alquilo, CO-arilo, CO-heterocicloalquilo, CO-cicloalquilo, CO-heteroarilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, SO2-heterocicloalquilo, SO2-cicloalquilo o bien SO2-heteroarilo, y cuando R5 o parte de R5 representan un grupo alquilo dicho grupo alquilo está sin sustituir o bien está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de COOH, COO (alquilo C1-4) , CONH (alquilo C1-4) , CON (alquilo C1-4) (alquilo C1-4) , CO (heterocicloalquilo) , heterocicloalquilo, CF3, OH, O- (alquilo C1-4) , S- (alquilo C1-4) , NH2, NH- (alquilo C1-4) , N- (alquilo C1-4) (alquilo C1-4) , cicloalquilo, arilo, heteroarilo o halógeno; y cuando R5 o parte de R5 representan un grupo arilo (por ejemplo CO-arilo) dicho grupo arilo puede estar sin sustituir

o bien estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden estar seleccionados de halógeno, CN, CF3, OCF3, alquilo C1-4, COOH, COO (alquilo C1-4) , CONH (alquilo C1-4) , CON (alquilo C1-4) (alquilo C1-4) , CO (heterocicloalquilo) , OH, O- (alquilo C1-4) , S- (alquilo C1-4) , NH2, NH- (alquilo C1-4) , N- (alquilo C1-4) (alquilo C1-4) o heterocicloalquilo; y cuando R5 o parte de R5 representan un grupo cicloalquilo (por ejemplo CO-cicloalquilo) dicho grupo cicloalquilo puede estar sin sustituir o bien estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden estar seleccionados de alquilo C1-4, halógeno, CF3 u OH; y cuando R5 o parte de R5 representan un grupo heterocicloalquilo (por ejemplo CO-heterocicloalquilo) dicho grupo heterocicloalquilo puede estar sin sustituir o bien estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de alquilo C1-4, O- (alquilo C1-4) , (alquilo C1-4) -O- (alquilo C1-4)

o halógeno; y cuando R5 o parte de R5 representan un grupo heteroarilo (por ejemplo CO-heteroarilo) dicho grupo heteroarilo puede estar sin sustituir o bien estar sustituido con uno o más grupos seleccionados, de manera independiente, de alquilo C1-4, O- (alquilo C1-4) , (alquilo C1-4) -O- (alquilo C1-4) o halógeno; R6 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno, OH, O- (alquilo C1-4) , NH2, NH- (alquilo C1-4) , N- (alquilo C1-4) (alquilo C1-4) o heterocicloalquilo, y cuando R6 representa un grupo heterocicloalquilo, éste puede estar sin sustituir o bien estar sustituido con uno o más grupos seleccionados, de manera independiente, de alquilo C1-4, O- (alquilo C1-4) o bien (alquilo C1-4) -O- (alquilo C1-4) , y al grupo heterocicloalquilo puede estar fusionado un anillo de arilo; X1, X2, X3 y X4 representan cada uno CH, CR7 ó N; y R7 está seleccionado de alquilo C1-4, O- (alquilo C1-4) , NH- (alquilo C1-4) , N- (alquilo C1-4) - (alquilo C1-4) , halógeno, NO2, NH2, NH-OH, OH, CN;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde A representa un grupo seleccionado de A1 a A8.

3. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde A representa un grupo seleccionado de A1 a A4.

4. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde A representa un grupo seleccionado de A1 ó A2.

5. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde A representa un grupo que es A2.

6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde no más de uno de Y1, Y2, Y3 e Y4 es N y los otros están seleccionados, de manera independiente, de CH, CR3.

7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 están seleccionados, de manera independiente, de alquilo C1-10, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo que tiene 5-11 átomos de anillo de los cuales uno o dos son heteroátomos o bien heterocicloalquilo que tiene 4-10 átomos de anillo de los cuales uno o dos son heteroátomos, o bien R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo que tiene de 5 a 10 átomos de anillo de los cuales uno, dos o tres son heteroátomos.

8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 está seleccionado de hidrógeno o alquilo C1-4.

9. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 está seleccionado de flúor o CN.

10. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad o trastorno seleccionado de trastornos del movimiento, dolor agudo y crónico, trastornos afectivos, trastornos degenerativos del sistema nervioso central y periférico, esquizofrenia y psicosis relacionadas, trastornos cognitivos, trastornos de la atención, lesión del sistema nervioso central, isquemia cerebral, isquemia miocárdica, isquemia muscular, trastornos del sueño, trastornos oculares, trastornos cardiovasculares, fibrosis hepática, cirrosis, hígado graso y abuso de sustancias.

11. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

para uso en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer o trastorno de hiperactividad por déficit de atención.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un excipiente y/o vehículo farmacéuticamente 5 aceptables.

13. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como medicamento.

14. El uso de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para fabricar una composición farmacéutica para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo

consistente en trastornos del movimiento, dolor agudo y crónico, trastornos afectivos, trastornos degenerativos del sistema nervioso central y periférico, esquizofrenia y psicosis relacionadas, trastornos cognitivos, trastornos de la atención, lesión del sistema nervioso central, isquemia cerebral, isquemia miocárdica, isquemia muscular, trastornos del sueño, trastornos oculares, trastornos cardiovasculares, fibrosis hepática, cirrosis, hígado graso y abuso de sustancias.

15. El uso según la reivindicación 14, para fabricar una composición farmacéutica para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo consistente en enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer o trastorno de hiperactividad por déficit de atención.

Figura 1: Efecto del compuesto del Ejemplo 14 administrado por vía intraperitoneal en el ensayo de catalepsia inducida por haloperidol en ratones.

Figura 2: Efecto del compuesto del Ejemplo 14 administrado por vía oral en el ensayo de catalepsia inducida por haloperidol en ratones.