Nuevos compuestos ansiolíticos.

Un compuesto representado por la fórmula (If) o una de sus sales:

en la que

X representa O o NR'' (donde R'' se selecciona de H, alquilo, arilo, cicloalquilo, acilo, alquenilo, heterociclilo, heteroarilo, oxisulfinilo, oxisulfonilo, sulfinilo, y sulfonilo);

Y representa NR3R4;

R representa H o alquilo;

cada R' se selecciona independientemente de H, carboxilo, ciano, dihalometoxi, halógeno, hidroxi, nitro, pentahaloetilo, fosfono, fosforilamino, fosfinilo, sulfo, trihaloetenilo, trihalometanotio, trihalometilo, trihalometoxi, acilo, acilamino, acilimino, aciliminoxi, aciloxi, arilalquilo, arilalcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, alquiniloxi, amino, aminoacilo, aminoaciloxi, aminosulfonilo, aminotioacilo, arilo, arilamino, ariloxi, cicloalquenilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, oxiacilo, oxiacilamino, oxiaciloxi, oxiacilimino, oxisulfinilamino, oxisulfonilamino, oxitioacilo, oxitioaciloxi, sulfinilo, sulfinilamino, sulfonilo, sulfonilamino, tio, tioacilo, y tioacilamino;

R1 representa cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo, acilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo;

R2 representa H, cicloalquilo, alquilo, acilo, arilo, alquenilo, heterociclilo, heteroarilo, oxisulfinilo, oxisulfonilo, sulfinilo, o sulfonilo;

R3 y R4 representa cada uno independientemente alquilo, o junto con el átomo de N, heteroarilo que contiene N o heterociclilo que contiene N; y

donde cada uno de los grupos acilo, acilamino, acilimino, aciliminoxi, aciloxi, arilalquilo, arilalcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, alquiniloxi, amino, aminoacilo, aminoaciloxi, aminosulfonilo, aminotioacilo, arilo, arilamino, ariloxi, cicloalquenilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, oxiacilo, oxiacilamino, oxiaciloxi, oxiacilimino, oxisulfinilamino, oxisulfonilamino, oxitioacilo, oxitioaciloxi, sulfinilo, sulfinilamino, sulfonilo, sulfonilamino, tio, tioacilo, y tioacilamino puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, acilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, alquiniloxi, amino, aminoacilo, tio, arilalquilo, arilalcoxi, arilo, ariloxi, carboxilo, acilamino, ciano, halógeno, nitro, fosfono, sulfo, fosforilamino, fosfinilo, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, oxiacilo, oxima, oxima-éter, hidrazona, oxiacilamino, oxisulfonilamino, aminoaciloxi, trihalometilo, trialquilsililo, pentafluoroetilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometanotio, trifluoroetenilo, mono- y di-alquilamino, mono- y di-(alquil sustituido)amino, mono- y di-arilamino, mono- y di-heteroarilamino, mono- y di-heterociclilamino, y aminas disustituidas asimétricas que tienen diferentes sustituyentes seleccionados de alquilo, 30 arilo, heteroarilo y heterociclilo.

Nuevos compuestos ansiolíticos Campo de la invención La presente invención se refiere en general a compuestos químicos y a métodos para su uso y preparación. En particular, la invención se refiere a compuestos químicos que pueden tener actividad terapéutica útil en el campo de los trastornos del sistema nervioso central, y en particular, en los trastornos de ansiedad. La invención se refiere también al uso de estos compuestos en métodos de terapia y en la fabricación de medicamentos así como a las composiciones que contienen estos compuestos.

Antecedentes de la invención El ácido γ-aminobutírico (GABA) es uno de los principales aminoácidos inhibidores transmisores del sistema nervioso central (SNC) de los mamíferos y actúa mediante la unión a receptores específicos en la membrana plasmática de las neuronas tanto presinápticas como postsinápticas. La unión de GABA a receptores específicos causa la apertura de los canales iónicos en la membrana celular que permite el flujo de iones cloruro cargados negativamente hacia dentro de la célula o de iones potasio cargados positivamente hacia fuera de la célula. Esto produce típicamente un cambio negativo en el potencial transmembranal que normalmente produce hiperpolarización.

Antes se creía que había tres tipos de receptores para el GABA en el sistema nervioso central de los mamíferos, denominados A, B, y C. Los receptores GABAA y GABAC son canales conductores de ion cloruro controlados por GABA mientras que el receptor B de GABA es un miembro de la superfamilia de receptores de la proteína G. Los receptores GABAA y GABAC se distinguieron inicialmente uno de otro por su sensibilidad al ligando bicuculina siendo los primeros antagonizados por la bicuculina mientras que los últimos fueron insensibles. Sin embargo, ha llegado a estar cada vez más claro desde la mitad de los años 90, que los receptores GABAA y GABAC son simples variantes del mismo canal de cloruro controlado por GABA. Por lo tanto, estos receptores se indican ahora con la designación de receptor "GABAA". Aunque las variedades del receptor GABAA se encuentran todas sobre el SNC, los receptores GABAC (variante de GABAA definida también ahora de forma muy diversa GABAAoC) se encuentran principalmente en la retina.

El receptor GABAA es un miembro de la superfamilia de canales iónicos controlados por el ligando Cys-bucle que incluye también los receptores de glicina, 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina) , y los receptores nicotínicos de acetilcolina. Los receptores de esta superfamilia consisten en pentámeros de subunidades homólogas ordenadas alrededor de un canal central conductor de iones. Hay 19 genes de subunidades diferentes – sin incluir las variantes de corte y empalme alternativo tales como las formas cortas (S) y largas (L) de las subunidades 1-6, γ1-3, αγ2 – divididas en ocho clases de subunidades: β1-3, θ, ρ1-2, δ, π, ε (listadas según la relación de secuencias) . Se cree que todas estas subunidades aparecen como resultado de duplicaciones de genes de una secuencia original. Dentro de una clase de subunidades hay aproximadamente un 70 % de identidad de secuencia, y entre clases de subunidades aproximadamente un 30 % de identidad de secuencia. La mayoría de los subtipos de receptores GABAA en el cerebro de los mamíferos contienen al menos una subunidad α, β, y γ. La mayor parte de los receptores GABAA consisten en conjuntos de estas tres clases de subunidades. La isoforma más abundantemente expresada del receptor GABAA en el cerebro del mamífero está compuesta de α1, β2, y γ2, y probablemente la estequiometría es de dos subunidades α, dos subunidades β y una subunidad γ ordenadas alrededor del canal iónico en sentido contrario a las agujas de reloj γ-β-α-β-α vistas desde la llave sináptica. Los receptores GABAA de estos subtipos son la inmensa mayoría numéricamente dominantes en el sistema nervioso central.

Cada subunidad del receptor GABAA tiene una estructura común que consiste en una gran porción amino-terminal, cuatro hélices transmembranales - denominadas transmembrana (TM) una a cuatro, y un corto bucle citoplásmico hacia el carboxi terminal que está compuesto del bucle que se extiende entre TM3 y TM4. Las subunidades del receptor se ordenan pseudo-simétricamente de forma que la hélice TM2 de cada subunidad cubre el poro central. Los modelos recientes de la estructura del receptor GABAA se han basado en la estructura cristalina de la proteína de unión a la acetilcolina relacionada.

Los receptores GABAA pueden existir al menos en tres conformaciones diferentes: abierta, cerrada, y desensibilizada. La activación del receptor GABAA por la unión de GABA al sitio de GABA permite que los iones cloruro fluyan a través del poro central e hiperpolaricen la neurona, reduciendo la probabilidad de la propagación de una acción potencial. En esta actividad, el receptor GABAA no difiere de cualquier otro canal iónico controlado por un ligando. Sin embargo, se han propuesto hasta 14 sitios diferentes de unión al ligando que explican la modulación de GABA. Por lo tanto entre los receptores neurotransmisores, los receptores GABAA son únicos dado que hay un gran número de ligandos a los que se pueden unir y que modulan alostéricamente su función.

La unión de ligandos al receptor GABAA puede alterar la conformación del receptor GABAA de tal modo que aumente o disminuya el flujo de cloruro en respuesta a la unión del GABA. Algunos anestésicos (por ejemplo etomidato y pentobarbitona) aumentan el flujo de cloruro en respuesta a la unión del GABA y también lo activan directamente en ausencia de GABA. Otros ligandos, tales como los convulsivantes para jaulas (cage convulsants) del tipo de la picrotoxina, se unen dentro del poro central del receptor, ocluyendo de este modo el canal y evitando el flujo de cloruro, un efecto que tiene lugar independientemente de que otro ligando se una posteriormente. Por lo tanto, los efectos neurofisiológicos de GABA resultan de un cambio conformacional que tiene lugar después de la unión de GABA al receptor GABAA.

Los documentos US-A-6143760 y WO 02/069948A1 describen derivados de tetrahidro-1, 6-naftiridina-3-carboxamida como ligandos del receptor GABAA.

La clase de moduladores alostéricos del complejo de GABA-receptor GABAA más ampliamente estudiada y caracterizada es una clase de compuestos conocidos como benzodiazepinas (un ejemplo de las cuales es el diazepam una 1, 4-benzodiazepina, comúnmente conocido como Valium®) que interactúan con el sitio de la benzodiazepina (BZ) en el receptor GABAA. Se requiere la posesión de una subunidad γ y de un tipo particular de subunidad α (1, 2, 3, o 5) para conferir sensibilidad a esta clase de compuestos.

Diazepam

Las benzodiazepinas no abren directamente el canal iónico, sino que modifican alostéricamente el receptor GABAA después de la unión, potenciando el efecto de la unión del GABA cuando hay una concentración submáxima de GABA presente y aumentando por ello las respuestas de hiperpolarización e inhibición neuronal. Las benzodiazepinas producen efectos sistémicos que incluyen sedación, amnesia, relajación muscular, y ansiolisis. Por ello, estos compuestos son ampliamente usados como ansiolíticos, hipnóticos-sedantes, relajantes musculares, y anti-convulsivos. Las benzodiazepinas fueron la clase de fármacos más ampliamente prescritas durante los años 70 y, como grupo, tienen uno de los mayores índices terapéuticos. Aunque el sitio de unión del GABAA se llama el sitio de la benzodiazepina, fármacos de otros tipos pueden modificar también alostéricamente al receptor en dicho sitio. Estos incluyen fármacos con estructuras de β-carbolina, imidazopiridina, y triazolopiridazina. Se cree que los compuestos que actúan como agonistas BZ en los subtipos α1βγ2, α2βγ2 o α3βγ2 tendrán una actividad ansiolítica deseable. Tales moduladores del sitio de unión BZ del GABAA son conocidos aquí como "agonistas del receptor GABAA".

Sin embargo, aunque las 1, 4-benzodiazepinas son una clase eficaz de ansiolíticos tienen el efecto secundario de la sedación a menudo no deseada. Se cree que al menos parte de la sedación no deseada producida por fármacos ansiolíticos conocidos que actúan a través del sitio de unión BZ está mediada por los receptores GABAA que contienen la subunidad α1. Esto ha sido determinado principalmente a partir de los efectos presentados por los agentes hipnóticos bien estudiados Alpidem y Zolpidem que son agonistas selectivos del receptor GABAA α1.

Alpidem Zolpidem

Por lo tanto con... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula (If) o una de sus sales:

en la que X representa O o NR'' (donde R'' se selecciona de H, alquilo, arilo, cicloalquilo, acilo, alquenilo, heterociclilo, heteroarilo, oxisulfinilo, oxisulfonilo, sulfinilo, y sulfonilo) ;

Y representa NR3R4;

R representa H o alquilo;

cada R’ se selecciona independientemente de H, carboxilo, ciano, dihalometoxi, halógeno, hidroxi, nitro,

pentahaloetilo, fosfono, fosforilamino, fosfinilo, sulfo, trihaloetenilo, trihalometanotio, trihalometilo, trihalometoxi, acilo, acilamino, acilimino, aciliminoxi, aciloxi, arilalquilo, arilalcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, alquiniloxi, amino, aminoacilo, aminoaciloxi, aminosulfonilo, aminotioacilo, arilo, arilamino, ariloxi, cicloalquenilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, oxiacilo, oxiacilamino, oxiaciloxi, oxiacilimino, oxisulfinilamino, oxisulfonilamino, oxitioacilo, oxitioaciloxi, sulfinilo, sulfinilamino, sulfonilo, sulfonilamino, tio, tioacilo, y tioacilamino;

R1 representa cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo, acilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo;

R2 representa H, cicloalquilo, alquilo, acilo, arilo, alquenilo, heterociclilo, heteroarilo, oxisulfinilo, oxisulfonilo, sulfinilo,

o sulfonilo;

R3 y R4 representa cada uno independientemente alquilo, o junto con el átomo de N, heteroarilo que contiene N o heterociclilo que contiene N; y

donde cada uno de los grupos acilo, acilamino, acilimino, aciliminoxi, aciloxi, arilalquilo, arilalcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, alquiniloxi, amino, aminoacilo, aminoaciloxi, aminosulfonilo, aminotioacilo, arilo, arilamino, ariloxi, cicloalquenilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, oxiacilo, oxiacilamino, oxiaciloxi, oxiacilimino, oxisulfinilamino, oxisulfonilamino, oxitioacilo, oxitioaciloxi, sulfinilo, sulfinilamino, sulfonilo, sulfonilamino, tio, tioacilo, y tioacilamino puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, acilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, alquiniloxi, amino, aminoacilo, tio, arilalquilo, arilalcoxi, arilo, ariloxi, carboxilo, acilamino, ciano, halógeno, nitro, fosfono, sulfo, fosforilamino, fosfinilo, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, oxiacilo, oxima, oxima-éter, hidrazona, oxiacilamino, oxisulfonilamino, aminoaciloxi, trihalometilo, trialquilsililo, pentafluoroetilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometanotio, trifluoroetenilo, mono- y dialquilamino, mono- y di- (alquil sustituido) amino, mono- y di-arilamino, mono- y di-heteroarilamino, mono- y diheterociclilamino, y aminas disustituidas asimétricas que tienen diferentes sustituyentes seleccionados de alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo.

2. Un compuesto de la fórmula (I’) o una de sus sales:

en la que A, E, y D se seleccionan independientemente de CR' (donde R' se selecciona de H, carboxilo, ciano, dihalometoxi, halógeno, hidroxi, nitro, pentahaloetilo, fosfono, fosforilamino, fosfinilo, sulfo, trihaloetenilo, trihalometanotio, trihalometilo, trihalometoxi, acilo, acilamino, acilimino, aciliminoxi, aciloxi, arilalquilo, arilalcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, alquiniloxi, amino, aminoacilo, aminoaciloxi, aminosulfonilo, aminotioacilo, arilo, arilamino, ariloxi, cicloalquenilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, oxiacilo, oxiacilamino, oxiaciloxi, oxiacilimino, oxisulfinilamino, oxisulfonilamino, oxitioacilo, oxitioaciloxi, sulfinilo, sulfinilamino, sulfonilo, sulfonilamino, tio, tioacilo, y tioacilamino) o N, y en la que al menos uno de A, E, y D es N;

X representa O o NR'' (donde R'' se selecciona de H, alquilo, arilo, cicloalquilo, acilo, alquenilo, heterociclilo, heteroarilo, oxisulfinilo, oxisulfonilo, sulfinilo, y sulfonilo) ;

R representa H o alquilo;

R1 representa cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo, acilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo;

R2 representa H, cicloalquilo, alquilo, acilo, arilo, alquenilo, heterociclilo, heteroarilo, oxisulfinilo, oxisulfonilo, sulfinilo,

o sulfonilo; y

Q representa heterociclilo que contiene N o heteroarilo que contiene N,

donde cada uno de los grupos acilo, acilamino, acilimino, aciliminoxi, aciloxi, arilalquilo, arilalcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, alquiniloxi, amino, aminoacilo, aminoaciloxi, aminosulfonilo, aminotioacilo, arilo, arilamino, ariloxi, cicloalquenilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, oxiacilo, oxiacilamino, oxiaciloxi, oxiacilimino, oxisulfinilamino, oxisulfonilamino, oxitioacilo, oxitioaciloxi, sulfinilo, sulfinilamino, sulfonilo, sulfonilamino, tio, tioacilo, 10 y tioacilamino puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, acilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, alquiniloxi, amino, aminoacilo, tio, arilalquilo, arilalcoxi, arilo, ariloxi, carboxilo, acilamino, ciano, halógeno, nitro, fosfono, sulfo, fosforilamino, fosfinilo, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, oxiacilo, oxima, oxima-éter, hidrazona, oxiacilamino, oxisulfonilamino, aminoaciloxi, trihalometilo, trialquilsililo, pentafluoroetilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometanotio, trifluoroetenilo, mono- y di

alquilamino, mono- y di- (alquil sustituido) amino, mono- y di-arilamino, mono- y di-heteroarilamino, mono- y diheterociclilamino, y aminas disustituidas asimétricas que tienen diferentes sustituyentes seleccionados de alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo.

3. Un compuesto de la fórmula (I') según la reivindicación 2, o una de sus sales, donde el compuesto se representa por la fórmula (I'a) , (I'b) , o (I'c) :

o un compuesto representado por la fórmula (I'd) , (I'e) , o (I'f) :

donde R, R1, Q, R', R2 y X son como se han definido en la reivindicación 2.

4. Un compuesto según la reivindicación 3, o una sal del mismo, que es un compuesto de la fórmula (I’f) .

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, o una de sus sales, en el que Q representa

heterociclilo, preferiblemente Q se selecciona de morfolinilo, piperidilo, piperazinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo o indolinilo, o más preferiblemente Q representa morfolinilo.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, o una de sus sales, en el que cada R’, cuando está presente, se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo opcionalmente sustituido, acilo, alcoxi, arilo opcionalmente sustituido, oxiacilo, aciloxi, arilalquilo, sulfinilo, sulfonilo, oxiacilamino,

oxitioacilo, tioaciloxi, sulfinilamino, amino, sulfonilamino, tio, oxisulfinilamino, oxisulfonilamino, alquenilo, y alquinilo,

preferiblemente cada R’ en CR’, cuando está presente, es hidrógeno.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, o una de sus sales, en el que X es NR'' donde R'' se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-3, bencilo o acetilo y donde R es hidrógeno o metilo.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, o una de sus sales, en el que R1 se selecciona

de alquilo, cicloalquilo, o cicloalquenilo, preferiblemente R1 es indanilo o 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalenilo, y en el que R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, bencilo, o acetilo.

9. Un compuesto según la reivindicación 2, o una de sus sales, en el que Q representa heterociclilo que contiene N, X representa NR'' (donde R'' se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-3, bencilo o acetilo) , R es hidrógeno, R1 representa cicloalquilo o cicloalquenilo, R2 representa alquilo C1-3 y cada R' es hidrógeno.

10. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de:

Morfolino-6- (2, 3-dihidro-1H-inden-2-ilamino) -1-etil-1, 4-dihidro-4-oxo-1, 8-naftiridina-3-carboxamida

Metilpiperazino 6- (2, 3-dihidro-1H-inden-2-ilamino) -1-etil-1, 4-dihidro-4-oxo-1, 8-naftiridina-3-carboxamida

Dietilamino 6- (2, 3-dihidro-1H-inden-2-ilamino) -1-etil-1, 4-dihidro-4-oxo-1, 8-naftiridina-3-carboxamida

o una de sus sales.

11. Un compuesto según la reivindicación 2, seleccionado de: Morfolino 6- (2, 3-dihidro-1H-inden-2-ilamino) -1-etil-1, 4-dihidro-4-oxo-1, 5-naftiridina-3-amida;

Morfolino 6- (2, 3-dihidro-1H-inden-2-ilamino) -1-etil-1, 4-dihidro-4-oxo-1, 7-naftiridina-3-carboxamida

o una de sus sales.

12. Morfolino-6- (2, 3-dihidro-1H-inden-2-ilamino) -1-etil-1, 4-dihidro-4-oxo-1, 8-naftiridina-3-carboxamida

o una de sus sales.

13. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o de una de sus sales:

en la que A, E, y D se seleccionan independientemente de CR' (donde R' se selecciona de H, carboxilo, ciano, dihalometoxi, halógeno, hidroxi, nitro, pentahaloetilo, fosfono, fosforilamino, fosfinilo, sulfo, trihaloetenilo, trihalometanotio, trihalometilo, trihalometoxi, acilo, acilamino, acilimino, aciliminoxi, aciloxi, arilalquilo, arilalcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, alquiniloxi, amino, aminoacilo, aminoaciloxi, aminosulfonilo, aminotioacilo, arilo, arilamino, ariloxi, cicloalquenilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, oxiacilo, oxiacilamino, oxiaciloxi, oxiacilimino,

oxisulfinilamino, oxisulfonilamino, oxitioacilo, oxitioaciloxi, sulfinilo, sulfinilamino, sulfonilo, sulfonilamino, tio, tioacilo, y tioacilamino) o N, y en la que al menos uno de A, E, y D es N;

X representa O o NR'' (donde R'' se selecciona de H, alquilo, arilo, cicloalquilo, acilo, alquenilo, heterociclilo, heteroarilo, oxisulfinilo, oxisulfonilo, sulfinilo, y sulfonilo) ;

Y representa OR’’’ (donde R’’’ es H o alquilo) o NR3R4;

R representa H o alquilo;

R1 representa cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo, acilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo; R2 representa H, cicloalquilo, alquilo, acilo, arilo, alquenilo, heterociclilo, heteroarilo, oxisulfinilo, oxisulfonilo, sulfinilo,

o sulfonilo; y

R3 y R4 representa cada uno independientemente alquilo, o junto con el átomo de N, heteroarilo que contiene N o heterociclilo que contiene N,

donde cada uno de los grupos acilo, acilamino, acilimino, aciliminoxi, aciloxi, arilalquilo, arilalcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, alquiniloxi, amino, aminoacilo, aminoaciloxi, aminosulfonilo, aminotioacilo, arilo, arilamino, ariloxi, cicloalquenilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, oxiacilo, oxiacilamino, oxiaciloxi, oxiacilimino, oxisulfinilamino, oxisulfonilamino, oxitioacilo, oxitioaciloxi, sulfinilo, sulfinilamino, sulfonilo, sulfonilamino, tio, tioacilo, y tioacilamino puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, acilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, alquiniloxi, amino, aminoacilo, tio, arilalquilo, arilalcoxi, arilo, ariloxi, carboxilo, acilamino, ciano, halógeno, nitro, fosfono, sulfo, fosforilamino, fosfinilo, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, oxiacilo, oxima, oxima-éter, hidrazona, oxiacilamino, oxisulfonilamino, aminoaciloxi, trihalometilo, trialquilsililo, pentafluoroetilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometanotio, trifluoroetenilo, mono- y dialquilamino, mono- y di- (alquil sustituido) amino, mono- y di-arilamino, mono- y di-heteroarilamino, mono- y diheterociclilamino, y aminas disustituidas asimétricas que tienen diferentes sustituyentes seleccionados de alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo,

en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de un trastorno del sistema nervioso central, preferiblemente un trastorno de ansiedad.

14. El uso según la reivindicación 13, en el que el trastorno de ansiedad se selecciona entre trastorno de ansiedad generalizada (GAD) , fobias sociales, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo (OCD) , trastorno de estrés post-traumático (PTSD) , y fobias tales como agorafobia, agorafobias sin historia de trastorno de pánico, fobias a animales y trastornos depresivos.

15. El uso según la reivindicación 13, en el que el trastorno del sistema nervioso central es trastorno de ansiedad inducida por sustancias, isquemia cerebral, trastornos del ritmo circadiano, o dolor y nocicepción.

16. El uso según la reivindicación 13, en el que el trastorno del sistema nervioso central es la enfermedad de Alzheimer.

17. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en el que el medicamento es adecuado para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual) , vaginal o parental (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica.

18. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una de sus sales, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de un trastorno del sistema nervioso central, preferiblemente un trastorno de ansiedad.

19. El uso según la reivindicación 18, en el que el trastorno de ansiedad se selecciona entre trastorno de ansiedad generalizada (GAD) , fobias sociales, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo (OCD) , trastorno de estrés post-traumático (PTSD) , y fobias tales como agorafobia, agorafobias sin historia de trastorno de pánico, fobias a animales y trastornos depresivos.

20. El uso según la reivindicación 18, en el que el trastorno del sistema nervioso central es trastorno de ansiedad inducida por sustancias, isquemia cerebral, trastornos del ritmo circadiano, o dolor y nocicepción.

21. El uso según la reivindicación 18, en el que el trastorno del sistema nervioso central es la enfermedad de Alzheimer.

22. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, en el que el medicamento es adecuado para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual) , vaginal o parental (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) .

23. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y al menos uno entre un vehículo, diluyente y excipiente.

24. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 12, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y al menos uno entre un vehículo, diluyente y excipiente.

25. Una composición farmacéutica según la reivindicación 23 o la reivindicación 24, adecuada para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual) , vaginal o parental (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) .

26. Un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales:

en la que A, E, y D se seleccionan independientemente de CR' (donde R' se selecciona de H, carboxilo, ciano, dihalometoxi, halógeno, hidroxi, nitro, pentahaloetilo, fosfono, fosforilamino, fosfinilo, sulfo, trihaloetenilo, trihalometanotio, trihalometilo, trihalometoxi, acilo, acilamino, acilimino, aciliminoxi, aciloxi, arilalquilo, arilalcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, alquiniloxi, amino, aminoacilo, aminoaciloxi, aminosulfonilo, aminotioacilo, arilo, arilamino, ariloxi, cicloalquenilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, oxiacilo, oxiacilamino, oxiaciloxi, oxiacilimino, oxisulfinilamino, oxisulfonilamino, oxitioacilo, oxitioaciloxi, sulfinilo, sulfinilamino, sulfonilo, sulfonilamino, tio, tioacilo, y tioacilamino) o N, y en la que al menos uno de A, E, y D es N;

X representa O o NR'' (donde R'' se selecciona de H, alquilo, arilo, cicloalquilo, acilo, alquenilo, heterociclilo, heteroarilo, oxisulfinilo, oxisulfonilo, sulfinilo, y sulfonilo) ;

Y representa OR’’’ (donde R’’’ es H o alquilo) o NR3R4;

R representa H o alquilo;

R1 representa cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo, acilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo;

R2 representa H, cicloalquilo, alquilo, acilo, arilo, alquenilo, heterociclilo, heteroarilo, oxisulfinilo, oxisulfonilo, sulfinilo,

o sulfonilo; y

R3 y R4 representa cada uno independientemente alquilo, o junto con el átomo de N, heteroarilo que contiene N o heterociclilo que contiene N; y

donde cada uno de los grupos acilo, acilamino, acilimino, aciliminoxi, aciloxi, arilalquilo, arilalcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, alquiniloxi, amino, aminoacilo, aminoaciloxi, aminosulfonilo, aminotioacilo, arilo, arilamino, ariloxi, cicloalquenilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, oxiacilo, oxiacilamino, oxiaciloxi, oxiacilimino, oxisulfinilamino, oxisulfonilamino, oxitioacilo, oxitioaciloxi, sulfinilo, sulfinilamino, sulfonilo, sulfonilamino, tio, tioacilo, y tioacilamino puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, acilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, alquiniloxi, amino, aminoacilo, tio, arilalquilo, arilalcoxi, arilo, ariloxi, carboxilo, acilamino, ciano, halógeno, nitro, fosfono, sulfo, fosforilamino, fosfinilo, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, oxiacilo, oxima, oxima-éter, hidrazona, oxiacilamino, oxisulfonilamino, aminoaciloxi, trihalometilo, trialquilsililo, pentafluoroetilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometanotio, trifluoroetenilo, mono- y dialquilamino, mono- y di- (alquil sustituido) amino, mono- y di-arilamino, mono- y di-heteroarilamino, mono- y diheterociclilamino, y aminas disustituidas asimétricas que tienen diferentes sustituyentes seleccionados de alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo,

para uso en el tratamiento y/o prevención de un trastorno del sistema nervioso central, preferiblemente un trastorno de ansiedad.

27. Un compuesto según la reivindicación 26, en el que el trastorno de ansiedad se selecciona entre trastorno de ansiedad generalizada (GAD) , fobias sociales, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo (OCD) , trastorno de estrés post-traumático (PTSD) , y fobias tales como agorafobia, agorafobias sin historia de trastorno de pánico, fobias a animales y trastornos depresivos.

28. Un compuesto según la reivindicación 26, en el que el trastorno del sistema nervioso central es trastorno de ansiedad inducida por sustancias, isquemia cerebral, trastornos del ritmo circadiano, o dolor y nocicepción.

29. Un compuesto según la reivindicación 26, en el que el trastorno del sistema nervioso central es la enfermedad de Alzheimer.

30. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, en el que el medicamento es adecuado para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual) , vaginal o parental (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) .

31. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una de sus sales, para el tratamiento y/o prevención de un trastorno del sistema nervioso central, preferiblemente un trastorno de ansiedad.

32. Un compuesto según la reivindicación 31, en el que el trastorno de ansiedad se selecciona entre trastorno de ansiedad generalizada (GAD) , fobias sociales, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo (OCD) , trastorno

de estrés post-traumático (PTSD) , y fobias tales como agorafobia, agorafobias sin historia de trastorno de pánico, fobias a animales y trastornos depresivos.

33. Un compuesto según la reivindicación 31, en el que el trastorno del sistema nervioso central es trastorno de ansiedad inducida por sustancias, isquemia cerebral, trastornos del ritmo circadiano, o dolor y nocicepción.

34. Un compuesto según la reivindicación 31, en el que el trastorno del sistema nervioso central es la enfermedad de Alzheimer.

35. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 31 a 35, en el que el medicamento es adecuado para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual) , vaginal o parental (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) .