Proceso para la preparación de productos intermedios de compuestos tetracíclicos.

Proceso para la preparación del producto intermedio cis de fórmula II,

**Fórmula**

en la que R1 representa arilo y X representa un grupo alcoxi y en los que el proceso comprende,

a) hacer reaccionar un derivado de D-triptófano de fórmula III o una sal del mismo,

en los que X representa un grupo alcoxi, con un compuesto de fórmula IV,

R1-CHO

en los que R1 es como se ha definido anteriormente, en presencia de sulfolano,

b) aislar el producto intermedio cis de fórmula II de la masa de reacción del mismo.

Proceso para la preparación de productos intermedios de compuestos tetracíclicos Sector de la invención La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de productos intermedios cis de fórmula II,

fórmula I

en los que R1 es tal como se ha definido anteriormente y R2 representa alquilo C1-C6.

Antecedentes de la invención

La (6R, 12aR) -6- (1, 3-benzodioxol-5-il) -2, 3, 6, 7, 12, 12a-hexahidro-2-metilpirazino[1', 2':1, 6]pirido[3, 4-b]indol-1, 4-diona

(un compuesto de fórmula I en el que R1 es 1, 3-benzodioxol-5-ilo y R2 es metilo) conocida también como tadalafil, es un inhibidor potente, selectivo y reversible de la enzima fosfodiesterasa tipo 5 específica de guanosina-3', 5'monofosfato cíclica (PDE5 específica de GMPc) .

Los efectos bioquímicos, fisiológicos y clínicos de los inhibidores de la fosfodiesterasa específica de

guanosina-3'-5'-monofosfato cíclica (PDE5 específica de GMPc) sugieren su utilidad en una diversidad de estados de enfermedad en los cuales se desea la modulación de la función de la musculatura lisa, renal, hemostática, inflamatoria y/o endocrina. La fosfodiesterasa tipo 5 específica de GMPc (PDE5) es la enzima hidrolizante principal de GMPc en la musculatura lisa vascular y se ha informado de su expresión en el cuerpo cavernoso del pene (Taher y otros, J. Urol., 285A:149 (1993) ) . La PDE5 es una diana atractiva en el tratamiento de la disfunción sexual (Murray,

Drug News and Perspectives, 6 (3) : 150-156 (1993) ) .

La patente de Estados Unidos No. 5.859.006 (en lo sucesivo la patente '006) da a conocer una clase de compuestos de º-carbolina, que son útiles en el tratamiento de enfermedades en las cuales se desea la inhibición de PDE5. La patente '006 da a conocer dos caminos de síntesis para la preparación de tadalafil. El camino (I) implica la reacción

de Pictet-Spengler del éster metílico de D-triptófano con piperonal que conduce a la formación de una mezcla de productos intermedios cis- y trans-tetrahidro-º-carbolina de fórmula A y B (en lo sucesivo el producto intermedio cis de fórmula IIA y el producto intermedio trans de fórmula IIB, respectivamente) en una proporción 3:2.

fórmula IIA fórmula IIB

A continuación, el producto intermedio cis de fórmula IIA se convierte en tadalafil en dos pasos. Sin embargo, el proceso de la patente '006 implica tiempos de reacción más largos y el rendimiento del producto intermedio cis de fórmula IIA (el isómero deseado) es bajo y, adicionalmente, tiene que separarse del producto intermedio trans de fórmula IIB. Además, la reacción de Pictet-Spengler en el camino (I) descrito anteriormente, se lleva a cabo en presencia de ácido trifluoroacético que es un reactivo muy corrosivo y peligroso. El camino (II) comienza con la

reacción del éster metílico de D-triptófano con cloruro de piperonilo e implica cuatro pasos para preparar el producto intermedio cis de fórmula A. Aunque éste es un proceso de mejor rendimiento, es sin embargo engorroso, dado que implica muchos pasos de síntesis.

El documento WO 2004/11463 da a conocer un proceso para la preparación del producto intermedio cis de fórmula

IIA en el que se hace reaccionar clorhidrato de éster metílico de D-triptófano con piperonal en isopropanol. La utilización de isopropanol en la reacción anterior requiere el control de la temperatura de reacción debido a su bajo punto de ebullición y bajo punto de inflamación. El isopropanol puede estar también contaminado con peróxidos que pueden causar reacciones secundarias no deseadas. Como resultado, es deseable emplear disolventes que sean más fáciles de manipular.

El documento WO 2005/068464 da a conocer un proceso para la preparación del producto intermedio cis de fórmula IIA en el que la reacción del clorhidrato de éster metílico de D-triptófano con piperonal se lleva a cabo en presencia de tamices moleculares.

La solicitud de patente de Estados Unidos No. 2006/0276652 da a conocer un proceso para la preparación del producto intermedio cis de fórmula IIA en el que se hace reaccionar clorhidrato de éster metílico de D-triptófano con piperonal en acetato de etilo en presencia de ácido trifluoroacético.

La solicitud de patente de Estados Unidos No. 2006/0258865 da a conocer un proceso para la preparación del

producto intermedio cis de fórmula IIA en el que se hace reaccionar clorhidrato de éster metílico de D-triptófano con piperonal en dimetilacetamida con o sin La utilización de un agente deshidratante. El proceso de acabado implica un tratamiento adicional ácido-base que puede suprimirse.

Características de la invención

Los autores de la presente invención observaron que por una selección cuidadosa del disolvente de reacción y la temperatura de reacción, el producto intermedio cis de fórmula II,

Fórmula II

en la que R1 representa arilo, y X representa un grupo alcoxi, puede aislarse directamente en la masa de reacción, mientras que el isómero trans correspondiente (en lo sucesivo el isómero trans) no deseado, permanece en 45 solución. Adicionalmente, los autores de la presente invención observaron que a una temperatura de reacción

elevada, el isómero trans no deseado se convierte en el producto intermedio cis de fórmula II. El presente proceso es diastereoselectivo, da a conocer rendimiento y pureza satisfactorios del producto intermedio cis de fórmula II y hace posible al mismo tiempo la eliminación del isómero trans. El presente proceso es industrialmente útil dado que es susceptible de aumento de escala y no requiere La utilización de un agente deshidratante o producto químico

peligroso como el ácido trifluoroacético.

Descripción detallada de la invención

Un primer aspecto de la presente invención da a conocer un proceso para la preparación del producto intermedio cis 10 de fórmula II

Fórmula II

en la que R1 representa arilo y X representa un grupo alcoxi y en el que el proceso comprende, a) hacer reaccionar un derivado de D-triptófano de fórmula III o una sal del mismo,

Fórmula III

en el que X representa un grupo alcoxi, con un compuesto de fórmula IV, 25 R1-CHO

Fórmula IV

en los que R1 es tal como se ha definido anteriormente, en presencia de sulfolano,

b) aislar el producto intermedio cis de fórmula II de la masa de reacción del mismo.

El derivado de D-triptófano de fórmula III y el compuesto de fórmula IV se suspenden en sulfolano a 20-40ºC

aproximadamente. La mezcla de reacción se calienta hasta aproximadamente 50-100ºC (por ejemplo, aproximadamente 70-90ºC) , se agita durante 10-18 horas y, a continuación, se enfría hasta aproximadamente 20-40ºC con lo cual el producto intermedio cis de fórmula II comienza a separarse de la masa de reacción como un sólido que puede filtrarse y secarse. Para facilitar el aislamiento del producto intermedio cis de fórmula II, puede añadirse opcionalmente un segundo disolvente.

El derivado de D-triptófano de la fórmula III anterior se puede preparar a partir de D-triptófano por métodos conocidos en la técnica o como se ilustra en la presente invención. El aldehído de fórmula IV (por ejemplo, en la cual R1 es 1, 3-benzodioxo-5-ilo) está disponible comercialmente de Sigma Aldrich. Grupos salientes adecuados pueden seleccionarse de halógenos, alcoxi, aciloxi, sulfoniloxi y análogos. Segundos disolventes adecuados pueden

45 seleccionarse del grupo que comprende hidrocarburos halogenados, hidrocarburos alifáticos e hidrocarburos aromáticos o mezclas de los mismos. Los hidrocarburos halogenados pueden seleccionarse del grupo que comprende diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono y análogos o mezclas de los mismos. En una realización preferente de la presente invención, el segundo disolvente es diclorometano. Los hidrocarburos alifáticos pueden seleccionarse del grupo que comprende n-pentano, n-hexano,... [Seguir leyendo]

1. Proceso para la preparación del producto intermedio cis de fórmula II,

Fórmula II

en la que R1 representa arilo y X representa un grupo alcoxi y en los que el proceso comprende,

a) hacer reaccionar un derivado de D-triptófano de fórmula III o una sal del mismo,

Fórmula III en los que X representa un grupo alcoxi, con un compuesto de fórmula IV, R1-CHO

Fórmula IV

en los que R1 es como se ha definido anteriormente, en presencia de sulfolano, 25 b) aislar el producto intermedio cis de fórmula II de la masa de reacción del mismo.

2. Proceso para la preparación de un compuesto tetracíclico de fórmula I,

Fórmula I

en los que R1 representa arilo y R2 representa C1-C6 alquilo y en los que el proceso comprende, 35 a) hacer reaccionar el derivado de D-triptófano de fórmula III o una sal del mismo,

Fórmula III

en los que X representa un grupo alcoxi, con un compuesto de fórmula IV,

R1-CHO

Fórmula IV

en los que R1 es como se ha definido anteriormente, en presencia de sulfolano, para obtener el producto intermedio cis de fórmula II,

Fórmula II

en los que R1 y X son como se ha definido anteriormente,

b) aislar opcionalmente el producto intermedio cis de fórmula II,

c) hacer reaccionar el producto intermedio cis de fórmula II con un compuesto de fórmula V,

Fórmula V

en los que X1 y X2 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un grupo saliente, en presencia de una base, para obtener un compuesto de fórmula VI,

Fórmula VI

en los que R1, X y X2 son como se ha definido anteriormente,

d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI con un compuesto de fórmula VII,

Fórmula VII

en los que R2 es como se ha definido anteriormente,

e) aislar el compuesto tetracíclico de fórmula I de la masa de reacción del mismo.

3. El proceso, según la reivindicación 1 ó 2, en el cual alcoxi es metoxi.

4. El proceso, según la reivindicación 1 ó 2, en el cual R1 es 1, 3-benzodioxol-5-ilo.

45 5. El proceso, según la reivindicación 1 ó 2, en el cual el paso a) se lleva a cabo a una temperatura d.

5. 100ºC.

6. El proceso, según la reivindicación 1 ó 2, en el cual en el paso b) , el producto intermedio cis de fórmula II se aísla por adición de un segundo disolvente seleccionado de hidrocarburos halogenados, hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos o mezclas de los mismos.

5 7. El proceso, según la reivindicación 6, en el cual el hidrocarburo halogenado se selecciona de diclorometano, dicloroetano, cloroformo y tetracloruro de carbono o mezclas de los mismos.

8. El proceso, según la reivindicación 1 ó 2, en el cual el producto intermedio cis de fórmula II es el éster metílico del

ácido (1R, 3R) -1-benzo[1, 3]-dioxol-5-il-2, 3, 4, 9-tetrahidro-1H-beta-carbolina-3-carboxílico. 10

9. El proceso, según la reivindicación 1, que comprende adicionalmente convertir el producto intermedio cis de fórmula II en (6R, 12aR) -6- (1, 3-benzodioxol-5-il) -2, 3, 6, 7, 12, 12a-hexahidro-2-metilpirazino [1', 2':1, 6] pirido[3, 4-b]indol1, 4-diona.

10. Utilización del producto intermedio cis de fórmula II,

Fórmula II

preparado por el proceso de la reivindicación 1, en la fabricación de un compuesto de fórmula I,

Fórmula I

en los que X representa un grupo alcoxi, R1 representa arilo y R1 representa C1-C6 alquilo