Indanilaminas aciladas y su uso como productos farmacéuticos.

Una indanilamina acilada de acuerdo con la fórmula general (I) en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una de sus mezclas en cualquier relación o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

en donde

R1 es H, halógeno o alquilo C1-C4;

R2 y R3 son cada uno H;

R4 tiene, de modo independiente, el mismo significado que R1;

A y B son cada uno CH2;

R5 es fenilo o un grupo Hetar, dos los cuales pueden no estar sustituidos o pueden llevar uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: F; Cl; Br, alquilo C1-C3; alcoxi C1-C3-metilo; 2-amino-3,3,3-trifluoro-propilo; CF3, alcan C3-C5-diílo; fenilo; heteroarilo; bencilo; heteroaril-metilo; OH; alcoxi C1-C3, fenoxi; trifluorometoxi; 2,2,2-trifluoroetoxi; (alquil C1-C4)COO; (alquil C1-C3)mercapto; fenilmercapto; (alquil C1-C3)sulfonilo; fenilsulfonilo; NH2; (alquil C1-C4)amino; di(alquil C1-C4)amino; (alquil C1-C3)-CONH-; (alquil C1-C3)-SO2NH-; (alquil C1-C3)-CO; fenil-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -CH2CH2O-; COO(alquil C1-C4); -CONH2; -CONH(alquil C1-C4); -CON(di(alquil C1-C4)); CN; -SO2NH2; -SO2NH(alquil C1-C4); -SO2N(di(alquil C1-C4)); pirrolidinilo; piperidinilo; morfolinilo; y tiomorfolinilo; en donde todos los heteroarilo, fenilo, grupos que contienen heteroarilo y que contienen fenilo, que están opcionalmente presentes en dichos sustituyentes de dicho fenilo o dicho grupo Hetar, pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C3, OH, alcoxi C1-C3 y CF3;

heteroarilo es un heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en: pirrolilo, tienilo, tiazoiilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo y pirimidinilo;

el grupo Hetar es un heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en: furilo, pirrolilo, tienilo, tlazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo, pirimidinilo, benzoimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzodioxolilo, benzotiofenilo e indazolilo;

siempre que, en caso de que R1, R2, R3 y R4 sean todos H, R5 no sea fenilo no sustituido, piridilo no sustituido, fenilo monosustituido con halógeno, 5-cloro-2-etoxifenilo, 5-cloro-2-metoxifenilo, 5-bromo-2-metoxifenilo o quinoxalin-2-ilo; en caso de que R5 sea fenilo, R1 no sea metilo.

Indanilaminas aciladas y su uso como productos farmacéuticos La presente invención se refiere a indanilamina aciladas de la fórmula general (I) , con las definiciones de R1 a R5 y A y B dados más abajo en el texto, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o sus mezclas en cualquier relación y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y su uso como agentes farmacéuticos.

La NO sintasa endotelial (eNOS, NOS-III) pertenece a un grupo de tres isoenzimas que producen óxido nítrico (NO) por oxidación de arginina. El NO liberado por vía endotelial es de vital importancia en una cantidad de mecanismos cardiovasculares clave. Tiene un efecto vasodilatador e inhibe la agregación de plaquetas, la adhesión de leucocitos al endotelio y la proliferación de células de la musculatura lisa íntima.

La NO sintasa endotelial es objeto de regulación fisiológica y patofisiológica tanto a nivel transcripcional como a nivel postranscripcional. La enzima ya presente en el endotelio se puede someter a una activación dependiente e independiente de calcio a través de la fosforilación de aminoácidos específicos, pero también a interacciones directas con proteínas específicas. Los estimuladores de ello, usualmente liberación de NO transitoria, son arginina extracelular, 17β-estrógeno y el estímulo mecánico ejercido sobre la superficie luminal del endotelio por el flujo sanguíneo (estrés por cizallamiento) . El último lleva adicionalmente a la regulación de eNOS a nivel transcripcional. Así, por ejemplo, Sessa et al. (Circ. Research 74 (1994) 349-353) fueron capaces por medio de ejercicio, entrenamiento y aumento del estrés por cizallamiento asociado por ello de obtener un marcado incremento de ecNOS.

Si la regulación el nivel postranscripcional es relevante in vivo, no se probó de forma no ambigua. Así, por ejemplo, la administración de una dosis de arginina alta es seguida sólo por una mejora transitoria en la vasorrelajación dependiente del endotelio en pacientes con enfermedad cardíaca coronaria.

Por otro lado, la importancia de la regulación hacia arriba de la proteína eNOS está científicamente aceptada. Así, hay hallazgos que muestran que las propiedades de protección del inhibidor de HMG-CoA reductasa simvastatina se pueden atribuir, además de la reducción de lípidos, también en parte a un incremento de la expresión de eNOS in vivo (Endres et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998) 8880-8885) . Además, se sabe que mutaciones puntuales individuales en la región flanqueante 5' del gen eNOS ("promotor eNOS") y la reducción en la tasa de la transcripción del gen eNOS asociada con ello, en la población japonesa se asocia con un incremento del riesgo de espasmos coronarios (Nakayama et al., Circulation 99 (1999) 2864-2870) .

Por ello, se asume actualmente que los mecanismos transcripcional y postranscripcional de la regulación de eNOS se ven gravemente perturbados en una gran cantidad de trastornos, en especial en trastornos cardiovasculares. Incluso en etapas muy tempranas de una amplia variedad de trastornos cardiovasculares, es posible para una disfunción de este tipo en el recubrimiento del endotelio que los vasos sanguíneos lleven a una deficiencia de NO bioactivo, que se manifiesta como los progresos del trastorno en forma de cambios patofisiológicos y morfológicos mensurables. Así, críticas etapas en la aterogénesis temprana se aceleran por una reducción de la liberación de NO endotelial, como, por ejemplo, la oxidación de lipoproteínas de baja densidad, el reclutamiento y la deposición de monocitos en la íntima de los vasos y la proliferación de células íntimas. Una consecuencia de la aterogénesis es la formación de placas en el interior de los vasos sanguíneos, que pueden llevar, a su vez, a través de una disminución del estrés por cizalladura, a otra reducción de la liberación de NO endotelial y a otro deterioro de la patología. Como el NO endotelial también es un vasodilatador, su reducción también lleva con frecuencia a hipertensión, que, como un factor de riesgo independiente, puede causar otro daño orgánico.

El objeto de un enfoque terapéutico al tratamiento de estos trastornos debe ser, conforme a ello, la interrupción de esta cadena de eventos por aumento de la expresión de NO endotelial. Los experimentos de transferencia de genes que llevan in vitro a la sobreexpresión de la NO sintasa en vasos previamente dañados son capaces de hecho de contrarrestar los procesos descritos y, así, son evidencia de que este enfoque es correcto (Varenne et al., Hum. Gene Ther. 11 (2000) 1329) .

Algunos compuestos de bajo peso molecular que, en cultivos celulares, pueden llevar a un efecto directo sobre la transcripción y la expresión de eNOS se revelan en la literatura. Las estatinas que ya fueron mencionadas son, sin embargo, las únicas sustancias para las que fue posible hasta ahora mostrar tal incremento de eNOS in vivo como efecto colateral. En vista del rango conocido de efectos colaterales de esta clase de sustancias, sin embargo, no queda claro hasta dónde está presente este efecto en una dosis toxicológicamente no problemática.

Liao et al. reivindican en los documentos WO 99/47153 y WO 00/03746 el uso de inhibidores de rhoGTPasa y agentes que influyen sobre la organización del citoesqueleto de actina para aumentar eNOS en células endoteliales y para la terapia de diversos trastornos tales como, por ejemplo, accidentes cerebrovasculares o hipertensión pulmonar, sin indicar, sin embargo, una vía específica para lograrlo.

Así, existe una fuerte necesidad de compuestos que regulen hacia arriba la expresión de eNOS en células endoteliales. El objeto de la presente invención consiste en proporcionar compuestos que muestren esta capacidad.

Este objeto se logra por medio de indanilamina aciladas en cualquiera de las formas estereoisoméricas o sus mezclas en cualquier relación o su sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la fórmula general (I) .

En la fórmula anterior,

R1 es H, halógeno o alquilo C1-C4;

R2 y R3 son cada uno H;

R4 tiene, de modo independiente, el mismo significado que R1;

A y B son cada uno CH2;

R5 es fenilo o un grupo Hetar dos los cuales pueden no estar sustituidos o pueden llevar uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: F; Cl; Br; alquilo C1-C3; alcoxi C1-C3-metilo; 2-amino-3, 3, 3-trifluoro-propil-; CF3; alcan C3-C5-diílo; fenilo; heteroarilo; bencilo; heteroaril-metilo; OH; alcoxi C1-C3; fenoxi; trifluorometoxi; 2, 2, 2trifluoroetoxi; (alquil C1-C4) COO; (alquil C1-C3) mercapto; fenilmercapto; (alquil C1-C3) sulfonilo; fenilsulfonilo; NH2; (alquil C1-C4) amino; di (alquil C1-C4) amino; (alquil C1-C3) -CONH-; (alquil C1-C3) -SO2NH-; (alquil C1-C3) -CO; fenil-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -CH2CH2O-; COO (alquil C1-C4) ; -CONH2; -CONH (alquil C1-C4) ; -CON (di (alquil C1-C4) ) ; CN; -SO2NH2; SO2NH (alquil C1-C4) ; -SO2N (di (alquil C1-C4) ) ; pirrolidinilo; piperidinilo; morfolinilo; y tiomorfolinilo; en donde todos los heteroarilo, fenilo, grupos que contienen heteroarilo y que contienen fenilo, que están opcionalmente presentes en dichos sustituyentes de dicho fenilo o dicho grupo Hetar, pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C3, OH, alcoxi C1-C3 y CF3;

heteroarilo es un heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en: pirrolilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo y pirimidinilo;

el grupo Hetar es un heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en: furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo, pirimidinilo, benzoimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzodioxolilo, benzotiofenilo e indazolilo;

siempre que, en caso de que R1, R2, R3 y R4 sean todos H, R5 no sea fenilo no sustituido, piridilo no sustituido, fenilo monosustituido con halógeno, 5-cloro-2-etoxifenilo, 5-cloro-2-metoxifenilo, 5-bromo-2-metoxifenilo o quinoxalin-2-ilo; en caso de que R5 sea fenilo, R1 no es metilo.

Si en los compuestos de la fórmula (I) , los grupos o sustituyentes tales como, por ejemplo, arilo, heteroarilo, alquilo, etc., pueden estar presentes varias veces, todos independientemente entre sí tienen los significados indicados y, por ello, en cada caso individual, pueden ser idénticos o diferentes entre sí. Un ejemplo es el grupo di (alquil C1-C4) amino en donde los sustituyentes alquilo pueden ser idénticos o diferentes.

Los residuos de alquilo pueden ser lineales o ramificados, acíclicos... [Seguir leyendo]

1. Una indanilamina acilada de acuerdo con la fórmula general (I) en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una de sus mezclas en cualquier relación o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

en donde R1 es H, halógeno o alquilo C1-C4;

R2 y R3 son cada uno H;

R4 tiene, de modo independiente, el mismo significado que R1;

A y B son cada uno CH2;

R5 es fenilo o un grupo Hetar, dos los cuales pueden no estar sustituidos o pueden llevar uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: F; Cl; Br, alquilo C1-C3; alcoxi C1-C3-metilo; 2-amino-3, 3, 3-trifluoro-propilo; CF3, alcan C3-C5-diílo; fenilo; heteroarilo; bencilo; heteroaril-metilo; OH; alcoxi C1-C3, fenoxi; trifluorometoxi; 2, 2, 2trifluoroetoxi; (alquil C1-C4) COO; (alquil C1-C3) mercapto; fenilmercapto; (alquil C1-C3) sulfonilo; fenilsulfonilo; NH2; (alquil C1-C4) amino; di (alquil C1-C4) amino; (alquil C1-C3) -CONH-; (alquil C1-C3) -SO2NH-; (alquil C1-C3) -CO; fenil-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -CH2CH2O-; COO (alquil C1-C4) ; -CONH2; -CONH (alquil C1-C4) ; -CON (di (alquil C1-C4) ) ; CN; -SO2NH2; SO2NH (alquil C1-C4) ; -SO2N (di (alquil C1-C4) ) ; pirrolidinilo; piperidinilo; morfolinilo; y tiomorfolinilo; en donde todos los heteroarilo, fenilo, grupos que contienen heteroarilo y que contienen fenilo, que están opcionalmente presentes en dichos sustituyentes de dicho fenilo o dicho grupo Hetar, pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C3, OH, alcoxi C1-C3 y CF3;

heteroarilo es un heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en: pirrolilo, tienilo, tiazoiilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo y pirimidinilo;

el grupo Hetar es un heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en: furilo, pirrolilo, tienilo, tlazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo, pirimidinilo, benzoimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzodioxolilo, benzotiofenilo e indazolilo;

siempre que, en caso de que R1, R2, R3 y R4 sean todos H, R5 no sea fenilo no sustituido, piridilo no sustituido, fenilo monosustituido con halógeno, 5-cloro-2-etoxifenilo, 5-cloro-2-metoxifenilo, 5-bromo-2-metoxifenilo o quinoxalin-2-ilo; en caso de que R5 sea fenilo, R1 no sea metilo.

2. Una indanilamina acilada en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una de sus mezclas en cualquier relación o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en la fórmula (I)

R1 es H, halógeno o alquilo C1-C4;

R2, R3 y R4 son cada uno H;

A y B son cada uno CH2;

R5 está seleccionado del grupo que consiste en: 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4- (alcoxi C1-C3) -fenilo, 4trifluorometoxifenilo, 2-bromo-4-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 3, 4-dimetilfenilo, 2, 4-dimetilfenilo, 4-cloro-2-metilfenilo, 2-hidroxi-4-metilfenilo, 2-hidroxi-4-etoxifenilo, 2-metoxi-4-metilfenilo, 4-fenoxifenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, benzo[1, 3]dioxol-5-ilo, 2, 2-difluoro-benzo[1, 3]dioxol-5-ilo, 2, 3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 1- (4-cloro-fenil) -5-trifluorometil-1Hpirazol-4-ilo, 1- (4-fluoro-fenil) -3, 5-dimetl-1H-pirazol-4-ilo, 1H-indol-4-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1-isopropil-2-trifluorometil-1Hbenzoimidazol-5-ilo, 1-fenil-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-ilo, 2- (2-hidroxi-piridin-4-il) -1H-benzoimidazol-5-ilo, 2- (4-cianofenil) -1H-benzoimidazol-5-ilo, 2, 4-dimetil-oxazol-5-ilo, 2, 4-dimetil-pirimidin-5-ilo, 2, 4-dimetil-tiazol-5-ilo, 2, 5-dimetil-1Hpirrol-3-ilo, 2, 5-dimetil-1-fenil-1H-pirrol-3-ilo, 2, 5-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-1H-pirrol-3-ilo, 2, 5-dimetil-2H-pirazol-3-ilo, 2, 6dicloro-pirid-3-ilo, 2, 6-dimetoxi-pirid-3-ilo, 2, 6-dimetil-pirid-3-ilo, 2-amino-4, 6-dimetil-pirld-3-ilo, 2-amino-6-cloro-pirid-3-ilo, 2-amino-pirid-3-ilo, 2-cloro-6-metil-pirid-3-ilo, 2-cloro-pirid-4-ilo, 2-ciclopropil-4-metil-tiazol-5-ilo, 2-dimetilamino-4-metiltiazol-5-ilo, 2-dimetilamino-pirid-4-ilo, 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-ilo, 2-hidroxi-6-metil-pirid-3-ilo, 2-metil-1Hbenzoimidazol-5-ilo, 2-metil-3H-benzolmidazol-5-ilo, 2-metil-pirid-3-ilo, 2-metil-6-trifluorometil-pirid-3-ilo, 2-metil-tiazol-5ilo, 2-morfolin-4-il-piridin-4-ilo, 2-morfolin-4-il-pirimidin-5-ilo, 2-pirrolidin-1-il-piridin-4-ilo, 3, 5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo, 3

amino-5, 6-dimetil-pirazin-2-ilo, 3-amino-5-metil-pirazin-2-ilo, 3-amino-pirazin-2-ilo, 3-dimetilamino-4-metil-fenilo, 3dimetilamino-fenilo.

3. benzoimidazol-5-ilo, 1H-benzoimidazol-5-ilo, 3-metansulfonilamino-2-metil-fenilo, 3metansulfonilamino-fenilo, 3-metil-isoxazol-4-ilo, 3-morfolin-4-il-fenilo, 3-piperidin-1-il-fenilo, 3-pirrolidin-1-il-fenilo, 4 (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -fenilo, 4, 6-dimetil-pirid-3-ilo, 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-ilo, 4-amino-2-metilpirimidin-5-ilo, 4cloro-3-metansulfonilamino-fenilo, 4-cloro-3-sulfamoil-fenilo, 4-metil-3-metilamino-fenilo, 4-metil-tiazol-5-ilo, piridin-2-ilo, 5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolin-3-ilo, 5-amino-1-fenil-1H-pirdzol-4-ilo, 5-metansulfonil-2-metil-fenilo, 5-metil-1-fenil-1H-pirazol4-ilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 5-metil-pirid-3-ilo, 5-metil-pirazin-2-ilo, 6-cloro-pirid-3-ilo, 6-ciano-pirid-3-ilo, 6-dimetilaminopirid-3-ilo, 6-metoximetil-pirid-3-ilo, 6-metoxi-pirid-3-ilo, 6-metil-2-metitamino-pirid-3-ilo, 6-metilamino-pirazin-2-ilo, 6metil-pirid-3-ilo, 6-morfolin-4-il-pirid-3-ilo, 6-pirrolidin-1-il-pirid-3-ilo, 6-trifluorometil-pirid-3-ilo, pirimidin-4-ilo, 4metilsulfanilfenilo, 4-etilsulfanilfenilo, 3-metoxicarbonilfenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 3-etoxicarbonilfenilo, 4etoxicarbonilfenilo, 2-bromo-4-clorofenilo, 2, 3-diclorofenilo, 3-cloro-4- (propan-2-sulfonil) -tiofen-2-ilo, 4-bromo-2clorofenilo, 4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 3-metoxifenilo, 3-etoxifenilo, 2-metil-tiofen-3-ilo, 3-cloro-4-metil-tiofen-2-ilo, 5bromo-tiofen-2-ilo, 5-cloro-tiofen-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 4-metil-tiofen-2-ilo, 3-metil-tiofen-2-ilo, 5-acetil-tiofen-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 4-trifluorometil-fenilo, 4-etilaminofenilo, 4-metilaminofenilo, 2-aminofenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-4-metil-fenilo, 4-cloro-3-etil-fenilo, 2-cloro-3-metil-fenilo, 2-metil-fenilo, 2-acetoxi-4-metilfenilo, 2-acetoxi-4-etoxi-fenilo, 2-acetoxi-4-metoxi-fenilo, 1, 1-dimetil-indan-4-ilo, 3-isobutirilamino-fenilo, 2-bromofenilo, 2fluorofenilo, 3-bromo-5-metil-tiofen-2-ilo, 3-cloro-6-fluoro-benzo[b]tiofen-2-ilo y 3, 4-dicloro-benzo[bltiofen-2-ilo.

3. Una indanilamina acilada en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una de sus mezclas en cualquier relación o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde en la fórmula (I) cada uno de los grupos R1, R2, R3 y R4 es H.

4. Una indanilamina acilada en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una de sus mezclas en cualquier relación o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde en la fórmula (I) R5 está seleccionado del grupo que consiste en 4-fluorofenilo, 2, 2-difluoro-benzo[1, 3]dioxol-5-ilo, 5-bromotiofen-2-ilo, 4-bromo-2-cloro-fenilo y 2-bromo-4-cloro-fenilo.

5. Una indanilamina acilada o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, seleccionada del grupo que consiste en: N-indan-2-il-4-trifluorometil-benzamida, indan-2-ilamida del ácido 5-bromo-tiofen-2-carboxílico, 2-hidroxi-N-indan-2-il-4-metil-benzamida, 4-etilsulfanil-N-indan-2-il-benzamida, indan-2-ilamida del ácido 2, 2-difluoro-benzo[1, 3]dioxol-5-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 2, 5-dimetil-1-piridin-4ilmetil-1H-pirrol-3-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 2, 3-dihidrobenzofuran-5-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 1H-indol-6-carboxílico, éster 2- (indan-2-ilcarbamoil) -5-metil-fenílico de ácido acético, 2-amino-N-indan-2-il-benzamida, indan-2-ilamida del ácido 2, 5-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico, indan2-ilamida del ácido 3-cloro-4-metil-tiofen-2-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 3-metil-tiofen-2-carboxílico, N-indan-2il-4-metilamino-benzamida, N-indan-2-il-4-metilsulfanil-benzamida, indan-2-ilamida del ácido 3-cloro-4- (propan-2sulfonil) -tiofen-2-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 5-acetil-tiofen-2-carboxílico y 2-cloro-N-indan-2-il-6-metil-nicotinamida.

6. Una indanilamina acilada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, seleccionada del grupo que consiste en 4-bromo-2-cloro-N-indan-2-il-benzamida y 2-bromo-4-cloro-N-indan-2-il-benzamida.

7. Una indanilamina acilada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que es indan-2-ilamida del ácido 2, 2-difluoro-benzo[1, 3]dioxol-5-carboxílico.

8. Una indanilamina acilada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que es indan-2-ilamida del ácido 5bromotiofen-2-carboxílico.

9. Una indanilamina acilada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una de sus mezclas en cualquier relación o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar como producto farmacéutico.

10. El uso de una indanilamina acilada en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una de sus mezclas en cualquier relación o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con la fórmula general (I) ,

en donde R1 es H, halógeno o alquilo C1-C4;

R2 y R3 son cada uno H;

R4 tiene, de modo independiente, el mismo significado que R1;

A y B son cada uno CH2;

R5 es fenilo o un grupo Hetar dos los cuales pueden no estar sustituidos o pueden llevar uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: F; Cl; Br; alquilo C1-C3; alcoxi C1-C3-metilo; 2-amino-3, 3, 3-trifluoro-propilo; CF3; alcan C3-C5-diílo; fenilo; heteroarilo; bencilo; heteroaril-metilo; OH; alcoxi C1-C3; fenoxi; trifluorometoxi; 2, 2, 2trifluoroetoxi; (alquil C1-C4) COO; (alquil C1-C3) mercapto; fenilmercapto; (alquil C1-C3) sulfonilo; fenilsulfonilo; NH2; (alquil C1-C4) amino; di (alquil C1-C4) amino; (alquil C1-C3) -CONH-; (alquil C1-C3) -SO2NH-; (alquil C1-C3) -CO; fenil-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -CH2CH2O-; COO (alquil C1-C4) ; -CONH2; -CONH (alquil C1-C4) ; -CON (di (alquil C1-C4) ) ; CN; -SO2NH2; SO2NH (alquil C1-C4) ; -SO2N (di (alquil C1-C4) ) ; pirrolidinilo; piperidinilo; morfolinilo; y tiomorfolinilo; en donde todos los heteroarilo, fenilo, grupos que contienen heteroarilo y que contienen fenilo, que están opcionalmente presentes en dichos sustituyentes de dicho fenilo o dicho grupo Hetar, pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C3, OH, alcoxi C1-C3 y CF3;

heteroarilo es un heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en: pirrolilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo y pirimidinilo;

el grupo Hetar es un heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en: furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo, pirimidinilo, benzoimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzodioxolilo, benzotiofenilo e indazolilo;

para la preparación de un medicamento para la estimulación de la expresión de la NO-sintasa endotelial.

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde en la fórmula (I)

R1 es H, halógeno o alquilo C1-C4;

R2, R3 y R4 son cada uno H;

A y B son cada uno CH2;

R5 está seleccionado del grupo que consiste en: 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4- (alcoxi C1-C3) -fenilo, 4trifluorometoxifenilo, 2-bromo-4-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 3, 4-dimetilfenilo, 2, 4-dimetilfenilo, 4-cloro-2-metilfenilo, 2-hidroxi-4-metilfenilo, 2-hidroxi-4-etoxifenilo, 2-metoxi-4-metilfenilo, 4-fenoxifenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, benzo[1, 3]dioxol-5-ilo, 2, 2-difluoro-benzo[1, 3]dioxol-5-ilo, 2, 3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 1- (4-cloro-fenil) -5-trifluorometil-1Hpirazol-4-ilo, 1- (4-fluoro-fenil) -3, 5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo, 1H-indol-4-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1-isopropil-2-trifluorometil-1Hbenzoimidazol-5-ilo, 1-fenil-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-ilo, 2- (2-hidroxi-piridin-4-il) -1H-benzolmidazol-5-ilo, 2- (4-cianofenil) -1H-benzoimidazol-5-ilo, 2, 4-dimetil-oxazol-5-ilo, 2, 4-dimetil-pirimidin-5-ilo, 2, 4-dimetil-tiazol-5-ilo, 2, 5-dimetil-1Hpirrol-3-ilo, 2, 5-dimetil-1-fenil-1H-pirrol-3-ilo, 2, 5-dimetil-1-piridin-ilmetil-1H-pirrol-3-ilo, 2, 5-dlmetil-2H-pirazol-3-ilo, 2, 6dicloro-pirid-3-ilo, 2, 6-dimetoxi-pirid-3-ilo, 2, 6-dimetil-pirid-3-ilo, 2-amino-4, 6-dimetil-pirid-3-ilo, 2-amino-6-cloro-pirid-3-ilo, 2-amino-pirid-3-ilo, 2-cloro-6-metil-pirid-3-ilo, 2-cloro-pirid-4-ilo, 2-ciclopropil-4-metil-tiazol-5-ilo, 2-dimetilamino-4-metiltiazol-5-ilo, 2-dimetilamino-pirid-4-ilo, 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-ilo, 2-hidroxi-8-metil-pirid-3-ilo, 2-metil-1Hbenzoimidazol-5-ilo, 2-metil-3H-benzoimidazol-5-ilo, 2-metil-pirid-3-ilo, 2-metil-6-trifluorometil-pirid-3-ilo, 2-metil-tiazol-5ilo, 2-morfolin-4-il-piridin-4-ilo, 2-morfolin-4-il-pirimidin-5-ilo, 2-pirrolidin-1-il-piridin-4-ilo, 3, 5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo, 3amino-5, 6-dimetil-pirazin-2-ilo, 3-amino-5-metil-pirazin-2-ilo, 3-amino-pirazin-2-ilo, 3-dimetilamino-4-metil-fenilo, 3dimetilamino-fenilo.

3. benzoimidazol-5-ilo, 1H-benzoimidazol-5-ilo, 3-metansulfonilamino-2-metil-fenilo, 3metansulfonilamino-fenilo, 3-metil-isoxazol-4-ilo, 3-morfolin-4-il-fenilo, 3-piperidin-1-il-fenilo, 3-pirrolidin-1-il-fenilo, 4 (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -fenilo, 4, 6-dimetil-pirid-3-ilo, 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-ilo, 4-amino-2-metilpirimidin-5-ilo, 4cloro-3-metansulfonilamino-fenilo, 4-cloro-3-sulfamoil-fenilo, 4-metil-3-metilamino-fenilo, 4-metil-tiazol-5-ilo, piridin-2-ilo, 5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolin-3-ilo, 5-amino-1-fenil-1H-pirazol-4-ilo, 5-metansulfonil-2-metil-fenilo, 5-metil-1-fenil-1H-pirazol4-ilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 5-metil-pirid-3-ilo, 5-metil-pirazin-2-ilo, 6-cloro-pirid-3-ilo, 6-ciano-pirid-3-ilo, 6-dimetilaminopirid-3-ilo, 6-metoximetil-pirid-3-ilo, 6-metoxi-pirid-3-ilo, 6-metil-2-metilamino-pirid-3-ilo, 6-metilamino-pirazin-2-ilo, 6metil-pirid-3-ilo, 6-morfolin-4-il-pirid-3-ilo, 6-pirrolidin-1-il-pirid-3-ilo, 6-trifluorometil-pirid-3-ilo, pirimidin-4-ilo, 4metilsulfanilfenilo, 4-etilsulfanilfenilo, 3-metoxicarbonilfenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 3-etoxicarbonilfenilo, 4etoxicarbonilfenilo, 2-bromo-4-clorofenilo, 2, 3-diclorofenilo, 3-cloro-4- (propan-2-sulfonil) -tiofen-2-ilo, 4-bromo-2clorofenilo, 4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 3-metoxifenilo, 3-etoxifenilo, 2-metil-tiofen-3-ilo, 3-cloro-4-metil-tiofen-2-ilo, 5bromo-tiofen-2-ilo, 5-cloro-tiofen-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 4-metil-tiofen-2-ilo, 3-metil-tiofen-2-ilo, 5-acetil-tiofen-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 4-trifluorometil-fenilo, 4-etilaminofenilo, 4-metilaminofenilo, 2-aminofenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-4-metil-fenilo, 4-cloro-3-metil-fenilo, 2-cloro-3-metil-fenilo, 2-metil-fenilo, 2-acetoxi-4-metilfenilo, 2-acetoxi-4-etoxi-fenilo, 2-acetoxi-4-metoxi-fenilo, 1, 1-dimetil-indan-4-ilo, 3-isobutirilamino-fenilo, 2-bromofenilo, 2fluorofenilo, 3-bromo-5-metil-tiofen-2-ilo, 3-cloro-6-fluoro-benzo[b]tiofen-2-ilo y 3, 4-dicloro-benzo[b]tiofen-2-ilo.

12. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 11, en donde en la fórmula (I) cada uno de los grupos R1, R2, R3 y R4 es H.

13. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en donde en la fórmula (I) F5 está seleccionado del grupo que consiste en 4-fluorofenilo, 2, 2-difluoro-benzo[1, 3]dioxol-5-ilo, 5-bromo-tiofen-2-ilo, 4-bromo-2-cloro-fenilo y 2-bromo-4-cloro-fenilo.

14. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en donde la indanilamina acilada está seleccionada del grupo que consiste en: N-indan-2-il-4-trifluorometil-benzamida, indan-2-ilamida del ácido 5-bromotiofen-2-carboxílico, 2-hidroxi-N-indan-2-il-4-metil-benzamida, 4-etilsulfanil-N-indan-2-il-benzamida, indan-2-ilamida del ácido 2, 2-difluoro-benzo[1, 3]dioxol-5-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 2, 5-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-1H-pirrol-3carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 2, 3-dihidro-benzofuran-5-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 1H-indol-6carboxílico, éster 2- (indan-2-ilcarbamoil) -5-metil-fenílico del ácido acético, 2-amino-N-indan-2-il-benzamida, indan-2ilamida del ácido 2, 5-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 5-metiltiofen-2-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 3-cloro-4-metil-tiofen-2-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 3-metil-tiofen-2-carboxílico, N-indan-2-il-4metilamino-benzamida, N-indan-2-il-4-metilsulfanil-benzamida, indan-2-ilamida del ácido 3-cloro-4- (propan-2-sulfonil) tiofen-2-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 5-acetiltiofen-2-carboxílico y 2-cloro-N-indan-2-il-6-metil-nicotinamida.

15. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en donde la indanilamina acilada está seleccionada del grupo que consiste en 4-bromo-2-cloro-N-indan-2-il-benzamida y 2-bromo-4-cloro-N-indan-2-ilbenzamida.

16. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en donde la indanilamina acilada es indan-2ilamida del ácido 2, 2-difluoro-benzo[1, 3]dioxol-5-carboxílico.

17. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en donde la indanilamina acilada es indan-2ilamida del ácido 5-bromo-tiofen-2-carboxílico.

18. El uso de un compuesto tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 10 a 17 en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una de sus mezclas en cualquier relación o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, angina pectoris estable o inestable, enfermedad cardíaca coronaria, angina de Prinzmetal, síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, trombosis, enfermedad oclusiva arterial periférica, disfunción endotelial, aterosclerosis, reestenosis, daño del endotelio después de PTCA, hipertensión, hipertensión esencial, hipertensión pulmonar, hipertensión secundaria, hipertensión renovascular, glomerulonefritis crónica, disfunción eréctil, arritmia ventricular, diabetes, complicaciones diabéticas, nefropatía, retinopatía, angiogénesis, asma bronquial, insuficiencia renal crónica, cirrosis hepática, osteoporosis, rendimiento de la memoria restringido o una capacidad restringida de aprendizaje o para reducir el riesgo cardiovascular de mujeres posmenopáusicas o después de la ingesta de anticonceptivos.

19. El uso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el medicamento es para el tratamiento de angina pectoris estable o inestable, enfermedad cardíaca coronaria, síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, trombosis, enfermedad oclusiva arterial periférica, disfunción endotelial, aterosclerosis, reestenosis, daño del endotelio después de PTCA, hipertensión o complicaciones diabéticas.

20. Una preparación farmacéutica que comprende una dosis efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una de sus mezclas en cualquier relación, y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un portador farmacéuticamente aceptable.

21. Una preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 20, que está en forma de una píldora, comprimido, comprimido recubierto, comprimido recubierto con azúcar, gránulo, cápsula de gelatina dura o blanda, solución acuosa, alcohólica u oleosa, jarabe, emulsión o suspensión, supositorio, solución para inyección o infusión, ungüento, tintura, spray, sistemas terapéuticos transdérmicos, spray nasal, mezcla en aerosol, microcápsula, implante o varilla.

22. Un método para la síntesis de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende la reacción de acoplamiento de la respectiva indanilamina con un ácido apropiado o cloruro de ácido en presencia de una base apropiada y/o un agente de acoplamiento apropiado, opcionalmente seguido de una funcionalización del compuesto así obtenido.