Fenilcarbamatos macrocíclicos inhibidores del VHC.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

incluyendo los estereoisómeros del mismo,

en la que:

A es -C(≥O)OR1, -C(≥O)-NH-SO2-R2, -C(≥O)C(≥O)NR3aR3b, -C(≥O)-NH-SO2-NR3aR3b, -C(≥O)NH-P(≥O)(OR4a)(R4b),o -P(≥O)(OR4a)(R4b), en los que:

R1 es hidrógeno; arilo; Het; cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; o alquilo C1-6opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-7, arilo o con Het;

R2 es arilo; Het; cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituidocon cicloalquilo C3-7, arilo o con Het;

R3a y R3b son cada uno de manera independiente hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6, hidroxi, halo, cicloalquilo C3-7, arilo o con Het; arilo; alquenilo C2-6; Het; cicloalquilo C3-7 opcionalmentesustituido con alquilo C1-6; o R3a y R3b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupoHet1; y R3a también puede ser alcoxi C1-6;

R4a es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido concicloalquilo C3-7 o arilo;

R4b es R4b OR4b o NHR4b;

R4b es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con cicloalquiloC3-7 o con arilo;

X es N, CH y, cuando X porta un doble enlace, es C;

E es NR5 o cuando X es N, entonces E es NR5 o CR6aR6b;

R5 es hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7;

R6a y R6b son de manera independiente hidrógeno o alquilo C1-6, o R6a y R6b junto con el átomo de carbono al queestán unidos forman cicloalquilo C3-7;

n es 3, 4, 5 o 6;

cada línea discontinua ----- representa de manera independiente un doble enlace opcional;

R7 es hidrógeno o, cuando X es C o CH, R7 también puede ser alquilo C1-6;

R8 es un radical de fórmula:**Fórmula**

Fenilcarbamatos macrocíclicos inhibidores del VHC

Campo técnico La presente invención se refiere a compuestos macrocíclicos que tienen actividad inhibidora de la serina proteasa NS3 del VHC. Se refiere además a composiciones que comprenden estos compuestos como principios activos, así como a procesos para la preparación de estos compuestos y estas composiciones.

Antecedentes de la invención El virus de la hepatitis C (VHC) es la principal causa de enfermedad hepática crónica en todo el mundo, y se ha convertido en un foco de investigación médica importante. El VHC es un miembro de la familia de virus Flaviviridae 15 del género hepacivirus, y está estrechamente relacionado con el género flavivirus, que incluye una serie de virus implicados en enfermedades humanas, tales como el virus del dengue y el virus de la fiebre amarilla, y con la familia de pestivirus animales, que incluye el virus de la diarrea viral bovina (VDVB) . El genoma del VHC comprende regiones no traducidas tanto 3’ como 5’ que adoptan estructuras secundarias de ARN, y un marco de lectura abierto central que codifica una única poliproteína. La poliproteína codifica diez productos génicos, que se generan a partir de la poliproteína precursora de una serie organizada de escisiones endoproteolíticas co- y post-traduccionales mediadas por proteasas tanto huésped como virales. Las proteínas estructurales virales incluyen la proteína de la nucleocápside central, y dos glucoproteínas de la envoltura E1 y E2. Las proteínas no estructurales (NS) codifican algunas funciones enzimáticas virales esenciales (helicasa, polimerasa, proteasa) , así como proteínas de función desconocida. La replicación del genoma viral está mediada por una ARN polimerasa dependiente del ARN,

codificada por la proteína no estructural 5b (NS5B) . Además de la polimerasa, las funciones helicasa viral y proteasa, ambas codificadas en la proteína bifuncional NS3, han demostrado ser esenciales para la replicación del ARN del VHC. Además de la serina proteasa NS3, el VHC también codifica una metaloproteinasa en la región NS2.

Tras la infección aguda inicial, una mayoría de individuos infectados desarrollan hepatitis crónica debido a que el VHC se replica preferentemente en los hepatocitos, pero no es directamente citopático. En particular, la falta de una respuesta enérgica de los linfocitos T y la alta propensión del virus a mutar parecen favorecer una alta tasa de infección crónica. La hepatitis crónica puede progresar a fibrosis hepática, conduciendo a cirrosis, enfermedad hepática en fase terminal, y HCC (carcinoma hepatocelular) , por lo que es la causa principal de los trasplantes de hígado.

Existen 6 genotipos principales del VHC y más de 50 subtipos, que están distribuidos geográficamente de manera diferente. El VHC de tipo 1 es el genotipo predominante en Europa y EE.UU. La extensa heterogeneidad genética del VHC tiene importantes implicaciones diagnósticas y clínicas, que quizás expliquen las dificultades surgidas en el desarrollo de vacunas y la falta de respuesta a la terapia actual.

La transmisión del VHC puede ocurrir mediante el contacto con sangre contaminada o productos sanguíneos contaminados, por ejemplo, tras una transfusión de sangre o el uso de drogas por vía intravenosa. La introducción de las pruebas de diagnóstico usadas en el análisis de la sangre ha conducido a una tendencia decreciente en la incidencia del VHC tras una transfusión. Sin embargo, dada la lenta progresión de la enfermedad hepática en fase 45 terminal, las infecciones existentes seguirán presentando una seria carga médica y económica durante décadas.

Las terapias actuales contra el VHC se basan en el interferón-alfa (IF-!) (pegilado) en combinación con la ribavirina. Esta terapia de combinación produce una respuesta virológica sostenida en más del 40 % de los pacientes infectados por los virus del genotipo 1 y en aproximadamente el 80 % de los infectados por los genotipos 2 y 3. Además de la eficacia limitada sobre el VHC de tipo 1, esta terapia de combinación tiene efectos secundarios importantes y es mal tolerada por muchos pacientes. Los principales efectos secundarios incluyen síntomas similares a la gripe, alteraciones hematológicas y síntomas neuropsiquiátricos. Por consiguiente, se necesitan tratamientos más eficaces, cómodos y mejor tolerados.

Se ha divulgado una serie de inhibidores de la proteasa del VHC similares en la bibliografía académica y de patentes. La administración sostenida de inhibidores de la proteasa del VHC normalmente conduce a la selección de mutantes del VHC resistentes, denominados mutantes resistentes a fármacos. Estos tienen mutaciones características en el genoma de la proteasa del VHC, en particular, D168V, D168Y y/o A165S. Por consiguiente, se necesitan fármacos adicionales con patrones de resistencia diferentes para proporcionar a los pacientes que lo necesiten opciones de tratamiento. Tales fármacos pueden encontrar uso en la terapia de combinación, que se espera que se convierta en la norma en el futuro, incluso como tratamiento de primera línea.

La experiencia con los fármacos contra el VIH, en particular, con los inhibidores de la proteasa del VIH, ha enseñado que la farmacocinética subóptima y las pautas de dosificación complejas provocan rápidamente incumplimientos 65 involuntarios. Esto a su vez significa que la concentración valle de 24 horas (concentración mínima en plasma) para los respectivos fármacos en un régimen de VIH frecuentemente cae por debajo del umbral de CI90 o DE90 durante largas partes del día. Se considera que un nivel valle de 24 horas de al menos la CI50, y de manera más realista, la CI90 o DE90, es esencial para ralentizar el desarrollo de mutantes de resistencia a fármacos. El logro de la farmacocinética y el metabolismo de fármacos necesarios para permitir dichos niveles valle proporcionan un gran reto para el diseño de fármacos. Los inhibidores de la proteasa del VHC conocidos, con múltiples enlaces peptídicos, plantean obstáculos farmacocinéticos adicionales a las pautas de dosificación eficaces.

El documento WO 2006/020276 divulga fenilcarbamatos macrocíclicos para su uso como inhibidores del VHC.

Se necesitan inhibidores del VHC que puedan superar las desventajas de la terapia actual contra el VHC tales como 10 efectos secundarios, eficacia limitada, la aparición de resistencia e incumplimientos.

La presente invención se refiere a inhibidores de la replicación del VHC que presentan al menos una propiedad mejorada en vista de los compuestos de la técnica anterior. En particular, los inhibidores de la presente invención son superiores en una o más de las siguientes propiedades farmacológicas relacionadas, es decir, potencia,

disminución de la citotoxicidad, farmacocinética mejorada, perfil de resistencia mejorado, dosis aceptable y carga de comprimidos.

Breve descripción de la invención La presente invención se refiere a inhibidores de la replicación del VHC, que se pueden representar por la fórmula (I) :

incluyendo los estereoisómeros de los mismos, en la que:

A es -C (=O) OR1, -C (=O) -NH-SO2-R2, -C (=O) C (=O) NR3aR3b, -C (=O) -NH-SO2-NR3aR3b, -C (=O) NH-P (=O) (OR4a) (R4b) o -P (=O) (OR4a) (R4b) , en los que:

R1 es hidrógeno; arilo; Het; cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; o alquilo C1-6

opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-7, arilo o con Het; R2 es arilo; Het; cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-7, arilo o con Het; R3a y R3b son cada uno de manera independiente hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxi C16, hidroxi, halo, cicloalquilo C3-7, arilo o con Het; arilo; alquenilo C2-6; Het; cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; o R3a y R3b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo Het1; y R3a también puede ser alcoxi C1-6; R4a es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-7 o arilo; R4b es R4b OR4b o NHR4b;

R4b es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-7 o con arilo;

X es N, CH y, cuando X porta un doble enlace, es C; E es NR5 o cuando X es N, entonces E es NR5 o CR6aR6b;

R5 es hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7; R6a y R6b son de manera independiente hidrógeno o alquilo C1-6, o R6a y R6b junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo C3-7; n es 3, 4, 5 o6; cada línea discontinua -----representa de manera... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

incluyendo los estereoisómeros del mismo, en la que:

A es -C (=O) OR1, -C (=O) -NH-SO2-R2, -C (=O) C (=O) NR3aR3b, -C (=O) -NH-SO2-NR3aR3b, -C (=O) NH-P (=O) (OR4a) (R4b) , 10 o -P (=O) (OR4a) (R4b) , en los que:

R1 es hidrógeno; arilo; Het; cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-7, arilo o con Het; R2 es arilo; Het; cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-7, arilo o con Het; R3a y R3b son cada uno de manera independiente hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxi C16, hidroxi, halo, cicloalquilo C3-7, arilo o con Het; arilo; alquenilo C2-6; Het; cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; o R3a y R3b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo Het1; y R3a también puede ser alcoxi C1-6;

R4a es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-7 o arilo; R4b es R4b OR4b o NHR4b; R4b es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-7 o con arilo;

X es N, CH y, cuando X porta un doble enlace, es C; E es NR5 o cuando X es N, entonces E es NR5 o CR6aR6b; R5 es hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7; R6a y R6b son de manera independiente hidrógeno o alquilo C1-6, o R6a y R6b junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo C3-7; n es 3, 4, 5 o 6; cada línea discontinua ----- representa de manera independiente un doble enlace opcional; R7 es hidrógeno o, cuando X es C o CH, R7 también puede ser alquilo C1-6; R8 es un radical de fórmula:

cada R8a y R9a es de manera independiente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxi, halo, polihaloalquilo C1-6, ciano, amino, mono- o di-alquilamino C1-6; cada R9 es de manera independiente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6, hidroxi o halo;

cicloalquilo C3-7; alquenilo C2-6; alcoxi C1-6; cicloalquiloxi C3-7; ariloxi; Het-O-; hidroxi; ciano; polihaloalquilo C1-6; mono- o di-alquilamino C1-6; cada R10 es de manera independiente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxi, halo, polihaloalquilo C1-6, ciano, amino, mono-o di-alquilamino C1-6; cada arilo es de manera independiente fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes 45 seleccionados de entre halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, amino, mono- o di-alquilamino C1-6, azido, mercapto, alquiltio C1-6, polihaloalquilo C1-6, polihaloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7 y Het1; cada Het de manera independiente es un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionado cada uno de manera independiente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno de manera independiente de entre halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, amino, mono

o dialquilamino C1-6, azido, mercapto, polihaloalquilo C1-6, polihaloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7, Het1;

cada Het1 es de manera independiente pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquil C1-6-piperazinilo, 4alquilcarbonil C1-6-piperazinilo y morfolinilo, y en el que los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos radicales alquilo C1-6

en el que el grupo tiene la estructura:

o un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que n es 4 o 5.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que ----- adyacente al resto – (CH2) n es un doble enlace.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 3, en el que ----- del anillo de cinco miembros que tiene X es un doble enlace y R7 es hidrógeno. 25

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1-4, en el que E es NR5.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1-5, en el que X es N.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1-6, en el que R 8 es un radical de fórmula:

o

R8 es un radical de fórmula:

o R8 es un radical de fórmula:

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1-6, en el que R 8 es un radical de fórmula:

9. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 7 o 8, en el que R9 es alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo) ; alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi o isopropoxi) ; ariloxi; Het-O-; ciano; o R9 es alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi o isopropoxi) o ariloxi (por ejemplo, fenoxi o 4-metoxi-fenoxi) .

10. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 7 o 8, en el que R10 es hidrógeno; alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo) ; alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi o isopropoxi) ; ciano.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1-6, en el que el grupo

tiene la estructura:

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que R8, R8a, R9 son hidrógeno.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1-12, en el que arilo es fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6 y Het es piridilo o pirimidinilo.

14. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-13, en el que A es -C (=O) -NH-SO2R2, en particular, en el que R2 es cicloalquilo C3-7, fenilo o un grupo Het, por ejemplo, tiazolilo o piridilo, cualquiera de los cuales está

opcionalmente sustituido con uno o más, tal como uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, trifluorometilo y halo o, en particular, con uno o dos sustituyentes seleccionados de entre metilo, flúor y cloro; o A es C (=O) OR1, en el que R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6 tal como metilo.

15. Una formulación farmacéutica que comprende como principio activo un compuesto de Fórmula (I) según lo 30 definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-14 y un vehículo.

16. Un compuesto según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para su uso como medicina.

17. Uso de un compuesto según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para la fabricación de 35 un medicamento para el tratamiento o la prevención de una infección viral.

18. Uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que la infección viral es una infección por VHC.

19. Una combinación de un compuesto según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 y otro compuesto antiviral.

20. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 19, en la que el otro compuesto antiviral es un compuesto contra el VHC.