Formas pseudopolimórficas de un inhibidor de la proteasa de VIH.

Un pseudopolimorfo de etanolato de (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](isobutil)amino]-1-bencil-2- hidroxipropilcarbamato de (3R,

3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo para su uso en el tratamiento de una infección retroviral.

Formas pseudopolimórficas de un inhibidor de la proteasa de VIH Campo técnico

Esta invención se refiere a nuevas formas pseudopolimórficas de (1 S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](isobutil)amino]-1 - bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ilo, a un método para su preparación, así como a su uso como un medicamento.

Antecedentes de la invención

Las proteasas codificadas por virus, que son esenciales para la replicación vírica, son necesarias para el procesamiento de precursores de proteínas víricas. La interferencia con el procesamiento de precursores de proteínas inhibe la formación de viriones infecciosos. En consecuencia, los inhibidores de proteasas víricas se pueden usar para prevenir o tratar infecciones víricas crónicas y agudas.

(1S,2R)-3-[[(4-am¡nofen¡l)sulfon¡l](¡sobutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidro- furo[2,3-b]furan-3-ilo tiene actividad inhibidora de la proteasa del VIH, y es particularmente muy adecuado para inhibir los virus VIH-1 y VIH-2.

La estructura de (1S,2R)-3-[[(4-amino-fen¡l)sulfonil](isobutil)amino]-1-bencil-2-h¡droxipropilcarbamato de

(3R,3aS,6aR)-hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ilo se muestra a continuación:

Fórmula (X)

El compuesto de fórmula (X) y los procedimientos para su preparación se describen en los documentos EP 715618, WO 99/67417, US 6.248.775, y en Bioorganic and Chemistry Letters, Vol. 8, p. 687-690, 1998, Potent HIV protease inhibitors incorporating high-affinity P2-igands and (R)-(hydroxyethylamino)sulfonamide isostere, todos los cuales se incorporan a la presente por referencia.

Los fármacos utilizados en la preparación de formulaciones farmacéuticas para uso comercial deben satisfacer ciertos estándar, incluyendo GMP (Buenas Prácticas de Fabricación) y las guías de ICH (Conferencia Internacional sobre Armonización). Tales estándar incluyen requisitos técnicos que engloban un intervalo heterogéneo y amplio de parámetros físicos, químicos y farmacéuticos. Es esta variedad de parámetros a considerar lo que hace a las formulaciones farmacéuticas una disciplina técnica compleja.

Por ejemplo, y como ejemplo, un fármaco utilizado para la preparación de formulaciones farmacéuticas debería satisfacer una pureza aceptable. Hay normas establecidas que definen los límites y cuantificación de impurezas en nuevas sustancias farmacéuticas producidas mediante síntesis química, es decir, las impurezas reales y potenciales que surgen muy probablemente durante la síntesis, purificación y almacenamiento de la nueva sustancia farmacéutica. Las normas están instituidas para la cantidad de productos de degradación permitidos de la sustancia farmacéutica, o productos de reacción de la sustancia farmacéutica con un excipiente y/o recipiente/sistema de cierre inmediato.

La estabilidad es también un parámetro considerado a la hora de crear formulaciones farmacéuticas. Una buena estabilidad asegurará que la integridad química deseada de la sustancia farmacéutica se mantenga durante el período de caducidad de la formulación farmacéutica, que es el marco de tiempo a lo largo del cual se puede confiar que un producto retenga sus características de calidad cuando se almacena en condiciones de almacenamiento esperadas o dirigidas. Durante este período, el fármaco se puede administrar con poco o ningún riesgo, ya que la presencia de productos de degradación potencialmente peligrosos no plantea consecuencias perjudiciales a la salud del receptor, ni el contenido más bajo del ingrediente activo podría provocar una medicación insuficiente.

Factores diferentes, tales como radiación de luz, temperatura, oxígeno, humedad, sensibilidad al pH en disoluciones, pueden influir en la estabilidad y determinar las condiciones de almacenamiento y el período de caducidad.

La biodisponibilidad es también un parámetro a considerar en el diseño del suministro de fármacos de formulaciones farmacéuticamente aceptables. La biodisponibilidad está relacionada con la cantidad y velocidad a la que la forma intacta de un fármaco particular aparece en la circulación sistémica tras la administración del fármaco. La biodisponibilidad mostrada por un fármaco es así de importancia a la hora de determinar si se logra una concentración terapéuticamente eficaz en el sitio o sitios de acción del fármaco.

Factores fisicoquímicos y la formulación farmacotécnica pueden tener repercusiones en la biodisponibilidad del fármaco. Como tal, vahas propiedades del fármaco, tales como constante de disociación, velocidad de disolución, solubilidad, forma polimórfica, tamaño de partículas, se han de considerar cuando se mejora la biodisponibilidad.

También es importante establecer que la formulación farmacéutica seleccionada es capaz de fabricarse; más adecuadamente, de fabricarse a gran escala.

A la vista de los diversos y muchos requisitos técnicos, y sus parámetros influyentes, no es obvio predecir qué formulaciones farmacéuticas serán aceptables. Como tal, se encontró inesperadamente que ciertas modificaciones del estado sólido del compuesto de fórmula (X) influyeron positivamente en su aplicabilidad en formulaciones farmacéuticas.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a formas pseudopolimórficas del compuesto de fórmula (X) para la preparación de formulaciones farmacéuticas. Tales formas pseudopolimórficas contribuyen a formulaciones farmacéuticas en estabilidad y biodisponibilidad mejoradas. Se pueden fabricar en pureza elevada suficiente para ser aceptables para uso farmacéutico; más particularmente, en la fabricación de un medicamento para inhibir la actividad de la proteasa del VIH en mamíferos.

En un primer aspecto, la presente invención proporciona pseudopolimorfos de (1S,2R)-3-[[(4- am¡nofen¡l)sulfon¡l](¡sobut¡l)am¡no]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3- ilo.

Los pseudopolimorfos proporcionados incluyen solvatos que son alcoholes, más en particular, solvatos que son alcoholes C1-C4; solvatos que son hidratos; solvatos que son aléanos, más en particular, solvatos que son cloroalcanos C1-C4; solvatos que son cetonas, más en particular, solvatos que son cetonas C1-C5; solvatos que son éteres, más en particular, solvatos que son éteres C1-C4; solvatos que son éteres cíclicos; solvatos que son ásteres, más en particular, solvatos que son ásteres C1-C5; y solvatos sulfónicos, más en particular, solvatos sulfónicos C1- C4; del compuesto de fórmula (X). Los pseudopolimorfos preferidos son solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como hidrato y etanolato.

Los pseudopolimorfos particulares son la Forma A (etanolato), Forma B (hidrato), Forma C (metanolato), Forma D (acetonato), Forma E (diclorometanoato), Forma F (solvato de tipo acetato de etilo), Forma G (1-metoxi-2- propanolato), Forma H (anisolato), Forma I (tetrahidrofuranato), Forma J (isopropanolato) del compuesto de fórmula (X). Otro pseudopolimorfo particular es la Forma K (mesilato) del compuesto de fórmula (X).

En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a procedimientos para preparar pseudopolimorfos. Los pseudopolimorfos del compuesto de fórmula (X) se preparan combinando el compuesto de fórmula (X) con un disolvente orgánico, agua, o mezclas de agua y disolventes orgánicos miscibles en agua, y aplicando cualquier técnica adecuada para Inducir cristalización, para obtener los pseudopolimorfos deseados.

En un tercer aspecto, la invención se refiere al uso de los pseudopolimorfos presentes, en la fabricación de formulaciones farmacéuticas para inhibir la actividad de la proteasa del VIH en mamíferos. En relación con el campo terapéutico, una realización preferida de esta invención se refiere al uso de formas pseudopolimórficas farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (X) para el tratamiento de una enfermedad vírica del VIH en un mamífero que lo necesite, método el cual comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de una forma pseudopolimórfica farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (X).

Los siguientes dibujos proporcionan información adicional sobre las características de los pseudopolimorfos según la presente invención.

Breve descripción de los dibujos

La FIGURA 1, FIGURA 2 y FIGURA 3 son los patrones de difracción de rayos X de polvo de la Forma A (1:1).

La FIGURA 4 representa la Forma A (1:1) en tres dimensiones con los átomos identificados.

La FIGURA 5 es una comparación de los espectros de Raman de las Formas A, B, D, E, F, H, (1:1) y la forma amorfa en la región de estiramiento de carbonilo de 1800-100... [Seguir leyendo]

1. Un pseudopolimorfo de etanolato de (1S,2R)-3-[[(4-am¡nofen¡l)sulfon¡l](¡sobutil)am¡no]-1-benc¡l-2- hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexah¡drofuro[2,3-b]furan-3-ilo para su uso en el tratamiento de una infección retroviral.

2. Un pseudopolimorfo según la reivindicación 1, donde la infección retroviral es una infección por VIH.

3. Un pseudopolimorfo según la reivindicación 1 o 2, donde el tratamiento comprende administrar una dosis por día al paciente.

4. Un pseudopolimorfo según la reivindicación 1 o 2, donde el tratamiento comprende administrar dos subdosis al paciente en intervalos apropiados a lo largo del día.

5. Un pseudopolimorfo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la relación de compuesto a etanol oscila entre (5:1) y (1:5).

6. Un pseudopolimorfo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la relación de compuesto a etanol oscila entre (0,2:1) y (3:1).

7. Un pseudopolimorfo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la relación de compuesto a etanol oscila entre (1:1) y (2:1).

8. Un pseudopolimorfo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la relación de compuesto a etanol es alrededor de 1:1.

9. Un pseudopolimorfo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el pseudopolimorfo tiene una pureza superior a un 90%.

10. Un pseudopolimorfo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el pseudopolimorfo tiene una pureza superior a un 95%.

11. Un pseudopolimorfo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el pseudopolimorfo tiene una pureza superior a un 99%.

12. Un pseudopolimorfo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende adicionalmente moléculas de agua en la estructura cristalina.

13. Un pseudopolimorfo de hidrato de (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](isobutil)amino]-1-bencil-2- hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo para su uso en el tratamiento de una infección retroviral.

14. Un pseudopolimorfo según la reivindicación 13, donde la infección retroviral es una infección por VIH.

15. Un pseudopolimorfo según la reivindicación 13 o 14, donde el tratamiento comprende administrar una dosis por

día al paciente.

16. Un pseudopolimorfo según la reivindicación 13 o 14, donde el tratamiento comprende administrar dos subdosis al paciente en intervalos apropiados a lo largo del día.

17. Un pseudopolimorfo según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en el que la relación de compuesto a agua oscila entre (5:1) y (1:5).

18. Un pseudopolimorfo según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en el que la relación de compuesto a agua oscila entre (0,2:1) y (3:1).

19. Un pseudopolimorfo según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en el que la relación de compuesto a agua oscila entre (1:1) y (2:1).

20. Un pseudopolimorfo según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en el que la relación de compuesto a agua es alrededor de 1:1.

21. Un pseudopolimorfo según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 20, en el que el pseudopolimorfo tiene una pureza superior a un 90%.

22. Un pseudopolimorfo según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 20, en el que el pseudopolimorfo tiene una pureza superior a un 95%.

23. Un pseudopolimorfo según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 20, en el que el pseudopolimorfo tiene una pureza superior a un 99%.