Procedimiento para la preparación de (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](isobutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipopilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo.

Un procedimiento para la preparación de darunavir de fórmula (A),

o un solvato, sal de adición o una forma polimórfica o pseudopolimórfica del mismo:**Fórmula**

que comprende:

(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1):**Fórmula**

en la que PG representa un grupo protector de amino, con N-bencil-isobutilamina, a saber, un compuesto de fórmula (2):**Fórmula**

para obtener un compuesto de fórmula (3):**Fórmula**

(ii) tratar el compuesto de fórmula (3) para eliminar el grupo protector PG, para obtener un compuesto de fórmula (4):**Fórmula**

(iii) acoplar el compuesto de fórmula (4) con un derivado de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo, para obtener un compuesto de fórmula (5):**Fórmula**

(iv) eliminar el grupo N-bencilo del compuesto de fórmula (5), para obtener un compuesto de fórmula (6):**Fórmula**

(v) introducir un grupo p-nitrofenilsulfonilo en el compuesto de fórmula (6) para obtener un compuesto de fórmula (7):**Fórmula**

(vi) reducir el grupo nitro del compuesto de fórmula (7), para formar darunavir o un solvato, sal de adición o una forma polimórfica o pseudopolimórfica del mismo.

Procedimiento para la preparación de (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](isobutil)amino]-1-bencil-2- hidroxipopilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo.

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de (1S,2R)-3-[[(4- aminofenil)sulfonil](isobutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipopilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo, así como a compuestos intermedios para uso en dichos procedimientos, procedimiento el cual es susceptible de un aumento de escala industrial.

El virus causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) es conocido por diferentes nombres, que incluyen virus III de linfocitos T (HTLV-III), o virus asociado a linfadenopatías (LAV), o virus relacionado con el SIDA (ARV), o virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). Hasta ahora, se han identificado dos familias distintas, a saber, HIV-1 y HIV-2. Aquí en lo sucesivo, se usará HIV para designar genéricamente estos virus.

Uno de las rutas críticas en el ciclo de vida retroviral es el procesamiento de precursores de poliproteínas por la proteasa retroviral. Por ejemplo, durante el ciclo de replicación del virus HIV, los productos de transcripción de los genes gag y gag-pol se traducen como proteínas, las cuales son procesadas subsiguientemente por una proteasa codificada viralmente para producir enzimas virales y proteínas estructurales del núcleo del virus. Muy habitualmente, las proteínas precursoras gag se procesan en proteínas del núcleo, y las proteínas precursoras pol se procesan en enzimas virales, por ejemplo la transcriptasa inversa y la proteasa retroviral. El procesamiento correcto de las proteínas precursoras por la proteasa retroviral es necesario para el ensamblaje de viriones infecciosos, haciendo así que la proteasa retroviral sea una diana atractiva para la terapia antiviral. En particular para el tratamiento del HIV, la proteasa del HIV es una diana atractiva.

Varios inhibidores de proteasas se encuentran en el mercado o se están desarrollando. Se han descrito inhibidores hidroxietilamino sulfonamídicos de la proteasa de HIV, por ejemplo 4-aminobenceno hidroxietilamino sulfonamidas que poseen propiedades farmacológicas y farmacocinéticas favorables frente al virus HIV de tipo salvaje y el mutante. Amprenavires un exponente disponible comercialmente de esta clase de 4-aminobenceno hidroxietilamino sulfonamidas de inhibidores de proteasas. Un procedimiento para la síntesis de amprenavir se describe en el documento W99/48885 (Glaxo Group Ltd.).

Las 4-aminobenceno hidroxietilamino sulfonamidas también se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en los documentos EP 715618, WO 99/67254, WO 99/67417, US 6.248.775, y WO 27/6253, y en Bioorganic and Chemistry Letters, vol. 8, p. 687-69, 1998, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 14 (24)959-963 y J. Med. Chem. 25, 48,1813-1822, todos los cuales se incorporan aquí como referencia.

Un inhibidor de proteasa que se ha aprobado en los Estados Unidos de América para uso clínico en seres humanos para el tratamiento de infecciones retrovirales es el compuesto que tiene el nombre aprobado USAN darunavir, con el nombre químico (1S,2R)-3-[[(4-aminofen¡l)sulfon¡l](¡sobutil)am¡no]-1-benc¡l-2-h¡drox¡propil-carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y la estructura de fórmula (A):

(A)

Darunavir se emplea en el dispensario en forma de su derivado de solvato de etanolato.

Los métodos para la preparación de darunovir se describen en los documentos W99/67417 (USA, The Secretary, Dpt. of Health and Human Services), y WO 99/67254 (USA, The Secretary, Dpt. of Health and Human Services y The Board of Trustees of the University of Illinois), y en los documentos WO 3/16461 (Tibotec N.V.) y WO 25/6377 (Tibotec Pharmaceuticals).

El documento EP 1466896 (Ajinomoto KK) se refiere a un procedimiento para producir derivados de bencenosulfonamida cristalinos. En particular, proporciona una cristalización para (2R,3S)-N-(3-amino-2-hidrox¡-4- fen¡lbutil)-N-¡sobut¡l-4-amino-bencenosulfonamida, que es un intermedio de interés para la preparación de darunavir.

A fin de que una ruta química sea adecuada para escala industrial, la misma debería producir compuestos con rendimientos y pureza aceptables, a la vez que sea fácil y sencilla de llevar a cabo, así como eficaz en costes. Como tal, se ha encontrado un nuevo procedimiento para la síntesis de darunavir que es susceptible para uso en una escala industrial.

En particular, la presente invención proporciona un procedimiento conveniente para la producción de darunavir e intermedios, solvatos, sales de adición, formas polimórficas y/o pseudopolimórficas del mismo en una escala industrial.

Los reactivos usados además en dicho procedimiento son seguros y disponibles en gran cantidad. Adicionalmente, 5 cada etapa de dicho método se realiza en condiciones controlables, y proporciona el compuesto deseado con rendimientos óptimos. Además, cada etapa de dicho procedimiento se efectúa estereoselectivamente, lo que permite la síntesis de formas estereoisómeras puras de los compuestos deseados. La última etapa del procedimiento, que implica la reducción de un grupo nitro para formar un grupo amino, es especialmente ventajosa puesto que proporciona el compuesto deseado en una forma relativamente pura con cantidades mínimas de impurezas 1 asociadas. También, muchas de las etapas se pueden realizar secuencialmente sin eliminar los compuestos intermedios de la vasija de reacción.

Otros objetos y ventajas de la presente invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada, tomada en asociación con los ejemplos que se acompañan.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de darunavir de fórmula (A), o un solvato, sal de adición o forma polimórfica o pseudopolimórfica del mismo:

que comprende:

(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1):

en la que PG representa un grupo protector de amino, con N-bencil-isobutilamina, a saber, un compuesto de fórmula (2):

(2)

para obtener un compuesto de fórmula (3):

(ii) tratar el compuesto de fórmula (3) para eliminar el grupo protector PG, para obtener un compuesto de fórmula (4):

(iii) acoplar el compuesto de fórmula (4) con un derivado de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo, para obtener un compuesto de fórmula (5):

(iv) eliminar el grupo N-bencilo del compuesto de fórmula (5), para obtener un compuesto de fórmula (6):

I (6)

(v) introducir un grupo p-nitrofenilsulfonilo en el compuesto de fórmula (6) para obtener un compuesto de fórmula

(7):

(vi) reducir el grupo nitro del compuesto de fórmula (7), para formar darunavir o un solvato, sal de adición o una forma polimórfica o pseudopolimórfica del mismo.

Compuesto de fórmula (1)

El compuesto de fórmula (1) es

(i)

en la que PG representa un grupo protector de amino.

La expresión "grupo protector de amino", como se usa aquí, se refiere a uno o más sustituyentes eliminables selectivamente en el grupo amino empleados habitualmente para bloquear o proteger la funcionalidad amino frente a reacciones secundarias indeseables durante procedimientos de síntesis, e incluye todos los grupos protectores de amino convencionales. Los ejemplos de grupos protectores de amino incluyen los grupos bloqueantes de uretano, tales como t-butoxi-carbonilo ("Boc"), 2-(4-bifenilil)propil(2)oxicarbonilo ("Bpoc"), 2-fenilpropil(2)oxicarbonilo ("Poc"),

2- (4-xenil)isopropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, 1,1-difeniletil(1)-oxicarbonilo, 1,1-difenilpropil(1)oxicarbonilo, 2-

(3,5-dimetoxifenil)propil(2)-oxicarbonilo ("Ddz"), 2-(p-5-toluil)propil(2)oxicarbonilo, 1-metilciclopentaniloxicarbonilo, ciclohexaniloxicarbonilo, 1-metilciclohexaniloxicarbonilo, 2-metilciclohexaniloxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2-(4- toluilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(metilsulfonil)-etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfino)-etoxicarbonilo, 9-

fluoroenilmetoxicarbonilo ("Fmoc"), 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 1-(trimetilsililmetil)prop-1- eniloxicarbonilo, 5-bencisoxalilmetoxicarbonilo, 4-acetoxibenciloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, tribromo- etoxicarbonilo, 2-etinil(2)propoxicarbonilo, ciclopropilmetoxicarbonilo, isobomiloxicarbonilo, 1-piperidiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo ("Z" o "Cbz"), 4-fenilbenciloxicarbonilo, 2-metilbenciloxi-carbonilo, oc-2,4,5,-tetrametil- benciloxicarbonilo... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la preparación de darunavir de fórmula (A), o un solvato, sal de adición o una forma polimórfica o pseudopolimórfica del mismo:

que comprende:

(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1):

en la que PG representa un grupo protector de amino, con N-bencil-isobutilamina, a saber, un compuesto de fórmula (2):

(2)

para obtener un compuesto de fórmula (3):

(ii) tratar el compuesto de fórmula (3) para eliminar el grupo protector PG, para obtener un compuesto de fórmula (4):

(iii) acoplar el compuesto de fórmula (4) con un derivado de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo, para obtener un compuesto de fórmula (5):

(5)

(iv) eliminar el grupo N-bencilo del compuesto de fórmula (5), para obtener un compuesto de fórmula (6):

(6)

(v) introducir un grupo p-nitrofenilsulfonilo en el compuesto de fórmula (6) para obtener un compuesto de fórmula

(7):

NO,

(7)

(vi) reducir el grupo nitro del compuesto de fórmula (7), para formar darunavir o un solvato, sal de adición o una forma polimórfica o pseudopolimórfica del mismo.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que darunavir se obtiene en forma de su solvato de etanolato.

3. Un procedimiento según la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que un compuesto de fórmula (1) se hace

reaccionar con N-bencil-isobutilamina de fórmula (2) para producir un compuesto de fórmula (3):

4. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que el compuesto de fórmula (3) se desprotege subsiguientemente para obtener un compuesto de fórmula (4).

5. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (4), que comprende tratar un compuesto de

fórmula (3) para eliminar el grupo protector PG para obtener un compuesto de fórmula (4):

(3) (4)

6. Un procedimiento según la reivindicación 5, que comprende tratar un compuesto de fórmula (3) para eliminar el grupo protector Boc para obtener un compuesto de fórmula (4):

7. Un procedimiento según la reivindicación 5 o reivindicación 6, en el que el compuesto de fórmula (3) se trata

mediante hidrólisis ácida para eliminar el grupo protector.

8. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (5), que comprende acoplar el compuesto de fórmula (4) con un derivado de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo para obtener un compuesto de fórmula

(5):

9. Un procedimiento según la reivindicación 8, en el que el derivado de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo es 1-([[(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-¡lox¡]carbonil]ox¡)-2,5-pirrolid¡nd¡ona de fórmula:

(k

LY

o

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (6), que comprende eliminar el grupo N- 15 bencilo de un compuesto de fórmula (5):

11. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la eliminación del grupo N-bencilo se efectúa mediante reducción catalítica del compuesto de fórmula (5).

12. Un compuesto de fórmula (3):

incluyendo otras formas estereoisómeras, y sales de adición y solvatos (incluyendo hidratos) del mismo.

13. Un compuesto de fórmula (4):

incluyendo otras formas estereoisómeras, y sales de adición y solvatos (incluyendo hidratos) del mismo. 1 14. Un compuesto de fórmula (5):

incluyendo otras formas estereoisómeras, y sales de adición y solvatos (incluyendo hidratos) del mismo.