Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis C.

Un compuesto que tiene la fórmula**Fórmula**

y los N-óxidos,

sales, y estereoisómeros del mismo,

en la que cada línea discontinua (representada por -----) representa un doble enlace opcional;

X es N, CH, y cuando X posee un doble enlace, es C;

R1 es -NH-SO2R12;

R2 es hidrógeno, y cuando X es C o CH, R2 también puede ser alquilo de C1-6;

R3 es hidrógeno, alquilo de C1-6, alcoxi C1-6-alquilo de C1-6, o cicloalquilo de C3-7;

n es 3, 4, 5, ó 6;

W es un heterociclo de fórmula**Fórmula**

Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis C

La presente invención se refiere a compuestos macrocíclicos que tienen actividad inhibidora sobre la replicación del virus de la hepatitis C (HCV) . Se refiere además a composiciones que comprenden estos compuestos como ingredientes activos, así como a procesos para la preparación de estos compuestos y composiciones.

El virus de la hepatitis C es la causa principal de enfermedad hepática crónica en todo el mundo, y se ha convertido en un foco de investigación médica considerable. El HCV es un miembro de la familia de virus Flaviviridae en el género hepacivirus, y está estrechamente relacionado con el género flavivirus, que incluye cierto número de virus implicados en enfermedades humanas, tales como virus del dengue y el virus de la fiebre amarilla, y con la familia de pestivirus de animales, que incluye el virus de la diarrea viral bovina (BVDV) . El HCV es un virus de ARN monocatenario de sentido positivo, con un genoma de alrededor de 9.600 bases. El genoma comprende regiones no traducidas tanto de 5’ como de 3’ que adoptan estructuras secundarias de ARN, y un marco de lectura abierto central que codifica una sola poliproteína de alrededor de 3.010-3.030 aminoácidos. La poliproteína codifica diez productos génicos que se generan a partir de la poliproteína precursora por una serie orquestada de escisiones endoproteolíticas co-y post-traduccionales medidas por proteasas tanto del hospedante como víricas. Las proteínas estructurales víricas incluyen la proteína de la nucleocápside central, y dos glucoproteínas E1 y E2 de la cubierta. Las proteínas no estructurales (NS) codifican ciertas funciones enzimáticas víricas esenciales (helicasa, polimerasa, proteasa) , así como proteínas de función desconocida. La replicación del genoma vírico está mediada por una ARN polimerasa dependiente de ARN, codificada por una proteína no estructural 5b (NS5B) . Además de la función de polimerasa, se ha demostrado que las funciones de helicasa y proteasa víricas, codificadas ambas en la proteína NS3 bifuncional, son esenciales para la replicación del ARN de HCV. Además de la NS3 serina proteasa, el HCV codifica también una metaloproteinasa en la región NS2.

Después de la infección aguda inicial, una mayoría de individuos infectados desarrollan hepatitis crónica dado que el HCV se replica preferentemente en los hepatocitos pero no es directamente citopático. En particular, la falta de una respuesta enérgica de los linfocitos T y la alta propensión del virus a mutar parecen promover una tasa elevada de infección crónica. La hepatitis crónica puede progresar a fibrosis hepática, conduciendo a cirrosis, enfermedad hepática de etapa final, y HCC (carcinoma hepatocelular) , convirtiéndola en la causa líder de los trasplantes de hígado.

Existen 6 genotipos principales de HCV y más de 50 subtipos, que están distribuidos geográficamente de modo diferente. El HCV tipo 1 es el genotipo predominante en Europa y en los Estados Unidos de América. La amplia heterogeneidad genética del HCV tiene implicaciones diagnósticas y clínicas importantes, explicando quizás las dificultades en el desarrollo de vacunas y la falta de respuesta a la terapia.

La transmisión del HCV puede ocurrir por contacto con sangre o productos de sangre contaminados, por ejemplo después de transfusiones de sangre o uso de fármacos intravenosos. La introducción de ensayos de diagnóstico usados en la selección de sangre ha conducido a una tendencia decreciente en la incidencia del HCV posttransfusión. Sin embargo, dada la lenta progresión hasta la enfermedad hepática de etapa final, las infecciones existentes continuarán presentando una carga médica y económica importante durante décadas.

Las terapias actuales del HCV están basadas en interferón alfa (IFN-!) (pegilado) en combinación con ribavirina. Esta terapia de combinación proporciona una respuesta virológica sostenida en más del 40% de los pacientes infectados por los virus del genotipo 1 y aproximadamente 80% de los infectados por los genotipos 2 y 3. Además de la eficacia limitada sobre el HCV tipo 1, esta terapia de combinación tiene efectos secundarios importantes y es deficientemente tolerada en muchos pacientes. Los efectos secundarios principales incluyen síntomas parecidos a la gripe, anormalidades hematológicas, y síntomas neuropsiquiátricos. Por tanto, existe la necesidad de tratamientos más eficaces, convenientes y mejor tolerados.

Recientemente, dos inhibidores peptidomiméticos de la proteasa del HCV han ganado atención como candidatos clínicos, a saber, BILN-2061, descrito en el documento WO 00/59929, y VX-950, descrito en el documento WO 03/87092. Cierto número de inhibidores similares de la proteasa del HCV han sido descritos también en la bibliografía académica y de patentes. Ya se ha puesto de manifiesto que la administración sostenida de BILN-2061 o VX-950 selecciona mutantes de HCV que son resistentes al fármaco respectivo, denominados mutantes de escape al fármaco. Estos mutantes de escape al fármaco tienen mutaciones características en el genoma de la proteasa del HCV, particularmente D168V, D168A y/o A156S. De acuerdo con ello, se requieren fármacos adicionales con patrones de resistencia diferentes para proporcionar opciones de tratamiento a los pacientes que fallan, y es probable que la terapia de combinación con múltiples fármacos sea la norma en el futuro, incluso para tratamiento de primera línea.

La experiencia con fármacos para el VIH, y en particular inhibidores de la proteasa del VIH, ha enfatizado aún más que una farmacocinética insuficiente y regímenes de dosificación complejos dan rápidamente como resultado fracasos accidentales en el cumplimiento terapéutico. Esto significa a su vez que la concentración mínima en 24 horas (concentración plasmática mínima) para los fármacos respectivos en un régimen para el VIH frecuentemente cae por debajo del umbral de CI90 o DE90 la mayor parte del día. Se considera que una concentración mínima en 24 horas de al menos la CI50, y más realistamente, la CI90 o DE90, es esencial para ralentizar el desarrollo de mutantes de escape al fármaco.

Lograr la farmacocinética y el metabolismo del fármaco necesarios para permitir dichas concentraciones mínimas plantea un desafío exigente al diseño de fármacos. La fuerte naturaleza peptidomimética de los inhibidores de la proteasa del HCV de la técnica anterior, con múltiples enlaces peptídicos, pone obstáculos fármacocinéticos para regímenes de dosificación eficaces.

Existe la necesidad de inhibidores del HCV que puedan superar las desventajas de la terapia actual del HCV, tales como los efectos secundarios, la eficacia limitada, la aparición de resistencia y los fracasos en el cumplimiento terapéutico.

El documento WO04/072243 se refiere a inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de la hepatitis C, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos mencionados anteriormente para la administración a un sujeto que sufre una infección por el HCV, y a métodos para tratar una infección por el HCV en un sujeto mediante administración de una composición farmacéutica que comprende los mencionados compuestos.

La presente invención se refiere a inhibidores de HCV que son superiores en una o más de las siguientes propiedades relacionadas farmacológicas, es decir, potencia, citotoxicidad disminuida, farmacocinética mejorada, perfil de resistencia mejorado, dosis aceptable y número de pastillas.

Además, los compuestos de la presente invención tienen peso molecular relativamente bajo y son fáciles de sintetizar, partiendo de materiales de partida que están comercialmente disponibles o fácilmente disponibles por

procedimientos de síntesis conocidos en la técnica.

La presente invención se refiere a inhibidores de la replicación de HCV, que pueden representarse por la fórmula (I) :

y los N-óxidos, sales, y estereoisómeros del mismo, en la que cada línea discontinua (representada por -----) representa un doble enlace opcional;

X es N, CH, y cuando X posee un doble enlace, es C; R1 es -OR11, -NH-SO2R12; R2 es hidrógeno, y cuando X es C o CH, R2 también puede ser alquilo de C1-6; R3 es hidrógeno, alquilo de C1-6, alcoxi C1-6-alquilo de C1-6, o cicloalquilo de C3-7; n es 3, 4, 5, ó 6;

W es un heterociclo de fórmula

Q es N o CR4;

R4 es hidrógeno; fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6 o con alcoxi de C1-6; tiazolilo opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6; o piridilo;

R5 es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6 o con alcoxi de C1-6; tiazolilo opcionalmente sustituido... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula y los N-óxidos, sales, y estereoisómeros del mismo,

en la que cada línea discontinua (representada por -----) representa un doble enlace opcional; X es N, CH, y cuando X posee un doble enlace, es C; R1 es -NH-SO2R12; R2 es hidrógeno, y cuando X es C o CH, R2 también puede ser alquilo de C1-6; R3 es hidrógeno, alquilo de C1-6, alcoxi C1-6-alquilo de C1-6, o cicloalquilo de C3-7;

n es 3, 4, 5, ó 6; W es un heterociclo de fórmula Q es N o CR4;

R4 es hidrógeno; fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6 o con alcoxi de C1-6; tiazolilo opcionalmente 15 sustituido con alquilo de C1-6; o piridilo;

R5 es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6 o con alcoxi de C1-6; tiazolilo opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6; o piridilo;

uno de R6, R7 es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6 o con alcoxi de C1-6; tiazolilo opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6; o piridilo; mientras que el otro de R6, R7 es hidrógeno; fenilo opcionalmente sustituido 20 con alquilo de C1-6 o con alcoxi de C1-6; tiazolilo opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6; o piridilo;

uno de R8, R9, R10 es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6 o con alcoxi de C1-6; tiazolilo opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6; o piridilo; mientras que los otros dos de R8, R9, R10, independientemente, son hidrógeno; fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6 o con alcoxi de C1-6; tiazolilo opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6; o piridilo;

R12 es arilo; Het; cicloalquilo de C3-7 opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6; o alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo de C3-7, arilo o con Het;

cada arilo, como grupo o parte de un grupo, es fenilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, alcoxi C1-6-alquilo de C1-6, alquil C1-6-carbonilo, amino, mono- o di-alquil C1-6-amino, azido, mercapto, polihalo-alquilo de C1-6, polihalo-alcoxi de C1-6, cicloalquilo de C3-7, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquil C1-6-piperazinilo, 4-alquil C1-6-carbonil-piperazinilo,

morfolinilo; en el que los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o con dos radicales alquilo de C1-6; y

cada Het, como grupo o parte de un grupo, es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado, que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, alcoxi C1-6-alquilo de C1-6, alquil C1-6-carbonilo, amino, mono-o dialquil C1-6amino, azido, mercapto, polihalo-alquilo de C1-6, polihalo-alcoxi de C1-6, cicloalquilo de C3-7, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquil C1-6-piperazinilo, 4-alquil C1-6-carbonil-piperazinilo, morfolinilo; en el que los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos radicales alquilo de C1-6.

2. Un compuesto que tiene la fórmula y los N-óxidos, sales, y estereoisómeros del mismo, en la que cada línea discontinua (representada por -----) representa un doble enlace opcional; X es N, CH, y cuando X posee un doble enlace, es C;

R1 es -OR11; R2 es hidrógeno, y cuando X es C o CH, R2 también puede ser alquilo de C1-6; R3 es hidrógeno, alquilo de C1-6, alcoxi C1-6-alquilo de C1-6, o cicloalquilo de C3-7; n es 3, 4, 5, ó 6; W es un heterociclo de fórmula Q es N o CR4;

R4 es hidrógeno; fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6 o con alcoxi de C1-6; tiazolilo opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6; o piridilo;

R5 es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6 o con alcoxi de C1-6; tiazolilo opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6; o piridilo;

uno de R6, R7 es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6 o con alcoxi de C1-6; tiazolilo opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6; o piridilo; mientras que el otro de R6, R7 es hidrógeno; fenilo opcionalmente sustituido 5 con alquilo de C1-6 o con alcoxi de C1-6; tiazolilo opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6; o piridilo;

uno de R8, R9, R10 es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6 o con alcoxi de C1-6; tiazolilo opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6; o piridilo; mientras que los otros dos de R8, R9, R10, independientemente, son hidrógeno; fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6 o con alcoxi de C1-6; tiazolilo opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6; o piridilo;

R11 es hidrógeno; o alquilo de C1-6;

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula (I-c) , (I-d) , o (I-e) :

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que W es

y R5 es fenilo, 3-metoxifenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 4-etoxifenilo, 4-propoxifenilo, 4-butoxifenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, o 4piridilo.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que W es

en la que R6 es fenilo, m-metoxifenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, o 2-tiazolilo; y R7 es fenilo, p-methoxifenilo, o 4-etoxifenilo.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3-5, en el que R1 es -NHS (=O) 2R12, en el que R12 es metilo, ciclopropilo, o fenilo.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 distinto de un N-óxido o sal.

8. Una combinación que comprende

(a) un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 ó 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

(b) ritonavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo, y, como ingrediente activo, una cantidad eficaz como antiviral de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 ó 6, o una combinación según la reivindicación 8.

10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 ó 6, o una combinación según la reivindicación 8, para uso como un medicamento.

11. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 ó 6, o una combinación según la 20 reivindicación 8, para la fabricación de un medicamento parar inhibir la replicación del HCV.

12. Un procedimiento para preparar un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que dicho procedimiento comprende:

(a) preparar un compuesto de fórmula (I) en el que el enlace entre C7 y C8 es un enlace doble, que es un compuesto de fórmula (I-i) , por formación de un enlace doble entre C7 y C8, en particular vía una reacción de metátesis de olefinas, con ciclación concomitante para dar el macrociclo, como se resume en el esquema de reacción siguiente:

(b) convertir un compuesto de fórmula (I-i) en un compuesto de fórmula (I) , en el que el enlace entre C7 y C8 en el macrociclo es un enlace sencillo, es decir, un compuesto de fórmula (I-j) :

mediante una reducción del enlace doble C7-C8 en los compuestos de fórmula (I-i) ;

(c) preparar un compuesto de fórmula (I) , en la que R1 representa –NHSO2R12, representándose dichos compuestos por la fórmula (I-k-1) , al formar un enlace de amida entre un intermedio (2a) y una sulfonilamina (2b) , o preparando un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa –OR11, es decir, un compuesto (I-k-2) , al formar un enlace de éster entre un intermedio (2a) y un alcohol (2c) , como se resume en el esquema siguiente, en el cual G representa un grupo:

(d) hacer reaccionar un intermedio (4a) con un intermedio (4b) como se resume en el siguiente esquema de reacción:

en el que Y en (4a) representa hidroxi o un grupo saliente; reacción la cual es, en particular, una reacción de arilación en O, en la que Y representa un grupo saliente, o una reacción de Mitsunobu, en la que Y es hidroxi;

(e) preparar un compuesto de fórmula (I) en el que R3 es hidrógeno, representándose dicho compuesto mediante (I-l) , a partir de un intermedio correspondiente protegido en el nitrógeno (3a) , en el que PG representa un grupo protector de nitrógeno:

(f) convertir compuestos de fórmula (I) entre sí mediante una reacción de transformación de grupos funcionales; o

(g) preparar una forma de sal haciendo reaccionar la forma libre de un compuesto de fórmula (I) con un ácido o una base.