Derivados de pirimidina bicíclicos que inhiben el VIH.

El uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de infección por VIH,

en el que el compuesto de fórmula (I) tiene la fórmula:

un N-5 óxido; una sal de adición farmacéuticamente aceptable; una amina cuaternaria; o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que

-a1≥a2-a3≥a4 - representan un radical bivalente de fórmula

-CH≥CH-CH≥CH- (a-1);

-N≥CH-CH≥CH- (a-2);

-N≥CH-N≥CH- (a-3);

-N≥CH-CH≥N- (a-4);

-N≥N-CH≥CH- (a-5);

-b1≥b2-b3≥b4- representan un radical bivalente de fórmula

-CH≥CH-CH≥CH- (b-1);

-N≥CH-CH≥CH- (b-2);

-N≥CH-N≥CH- (b-3);

-N≥CH-CH≥N- (b-4);

-N≥N-CH≥CH- (b-5);

n es 0, 1, 2, 3 y en caso de que -a1≥a2-a3≥a4- sea (a-1), entonces n puede ser también 4;

m es 0, 1, 2, 3 y en caso de que -b1≥b2-b3≥b4- sea (b-1), entonces m puede ser también 4;

-A-B- representa un radical bivalente de fórmula

-CR5≥N- (c-1); -N≥N- (c-2);

-CH2-CH2- (c-3);

-CS-NH- (c-4);

-CO-NH- (c-5);

-CH≥CH- (c-6);

R1 es hidrógeno; arilo; formilo; alquil C1-6-carbonilo; alquilo de C1-6; alquil C1-6-oxicarbonilo; alquilo de C1-6 sustituido con formilo, alquil C1-6-carbonilo, o con alquil C1-6-oxicarbonilo.

Derivados de pirimidina bicíclicos que inhiben el VIH

La presente invención se refiere a derivados de pirimidina que tienen propiedades inhibidoras de la replicación del VIH (Virus de la Inmunodeficiencia Humana). La invención se refiere además a métodos para su preparación, y a composiciones farmacéuticas que los comprenden. La invención también se refiere al uso de dichos compuestos en la prevención o el tratamiento de la infección por el VIH.

La resistencia del virus del VIH a los fármacos contra el VIH disponibles en la actualidad continúa siendo la principal causa del fracaso terapéutico. Esto ha llevado a la introducción de la terapia de combinación de dos o más agentes anti-VIH que tienen habitualmente un perfil de actividad diferente. Se han hecho progresos importantes mediante la introducción de la terapia TAAA (Terapia Antirretroviral Altamente Activa), que dio como resultado una importante reducción en la morbimortalidad de las poblaciones de pacientes con VIH tratados con ésta. La TAAA implica diversas combinaciones de inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INTI), inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INNTI), e inhibidores de la proteasa (IP). Las directrices actuales para la terapia antirretroviral recomiendan tal régimen de terapia de combinación triple como tratamiento inicial. Sin embargo, estas terapias con múltiples fármacos no eliminan completamente el VIH, y el tratamiento a largo plazo habitualmente da como resultado la multirresistencia. En particular, la mitad de los pacientes que reciben terapia de combinación anti- VIH no responden completamente al tratamiento, principalmente debido a la resistencia del virus a uno o más de los fármacos usados. También se ha demostrado que el virus resistente se transfiere a los individuos recién infectados, lo que da como resultado opciones de terapia muy limitadas para estos pacientes sin tratamiento previo.

Por lo tanto, existe una necesidad continua de nuevas combinaciones de ingredientes activos que sean eficaces frente al VIH. Nuevos tipos de ingredientes activos anti-VIH eficaces, que difieren en estructura química y perfil de actividad, son útiles en los nuevos tipos de terapia de combinación. Hallar dichos principios activos es por lo tanto una meta muy deseable a alcanzar.

La presente invención está dirigida a proporcionar nuevas series particulares de derivados bicíclicos que tengan propiedades inhibidoras de la replicación del VIH. Los documentos WO 99/525, WO /27825 y WO 1/857 describen ciertas aminopirimidinas sustituidas, y los documentos WO 99/5256 y EP-834 57 describen aminotriazinas que tienen propiedades inhibidoras de la replicación del VIH. El documento DD-21593 describe un número de purinas bisarilamino sustituidas como compuestos que tienen actividad antifúngica. El documento WO 3/7453 describe compuestos de piridina y pirimidina bicíclicos que son inhibidores de P38 cinasa.

La técnica antecedente incluye las siguientes solicitudes de patentes no prepublicadas. El documento WO 24/9929 describe derivados de pirimidina condensados que tienen actividad de CRF. Los documentos WO 25/1237 y WO 25/1234 describen derivados de triazolilpirimidina como inhibidores de glucógeno sintasa cinasa 3. El documento WO 25/1776 describe compuestos bicíclicos para inducir queratinocitos no diferenciados a que se diferencien en queratinocitos terminalmente diferenciados.

Ahora se ha encontrado que ciertos biciclos bisaril sustituidos no sólo actúan favorablemente en términos de su capacidad para inhibir la replicación del VIH, sino también por su capacidad mejorada para inhibir la replicación de cepas mutantes, en particular en cepas que se han hecho resistentes a uno o más fármacos INNTI conocidos (fármacos inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa), cepas las cuales se denominan como cepas del VIH resistentes a fármacos o multirresistentes.

La presente invención se refiere al uso de compuestos de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la infección por VIH, en el que el compuesto de fórmula (I) tiene la fórmula:

los N-óxidos; las sales de adición farmacéuticamente aceptables; las aminas cuaternarias; o sus formas estereoquímicamente isómeras, en la que

-a1=a2-a3=a4 - representan un radical bivalente de fórmula

(I)

Q

-b1=b2-b3=b4- representan un radical bivalente de fórmula

n es , 1,2, 3 y en caso de que -a1=a2-a3=a4- sea (a-1), entonces n puede ser también 4; m es , 1,2, 3 y en caso de que -b1=b2-b3=b4- sea (b-1), entonces m puede ser también 4;

-A-B- representa un radical bivalente de fórmula

R1 es hidrógeno; arilo; formilo; alquil Ci-6-carbonilo; alquilo de Ci-6¡ alquil Ci_6-oxicarbonilo; alquilo de Ci.6 sustituido con formilo, alquil Ci_6-carbon¡lo, o con alquil Ci_6-oxicarbonilo;

cada R2 es independientemente hidroxi; halo; alquilo de Ci.6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano y -C(=)R6; cicloalquilo de C3-7; alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano y -C(=)R6; alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano y -C(=)R6; alquil Ci-6-oxicarbonilo; carboxilo, ciano; nitro; amino; mono- o di(alquil Ci.6)amino; polihalometilo; polihalometiltio; -S(=)pR6; -NH- S(=)pR , -C(=)R6; -NHC(=)H; -C(=)NHNH2; NHC(=)R6; C(=NH)R6;

R2a es ciano; aminocarbonilo; amino; alquilo de Ci.6; halo; alquil Ci.6-oxi en el que el alquilo de Ci.6 puede estar opcionalmente sustituido con ciano; NHR13; NR13R14; -C(=)-NHR13; -C(=)-NR13R14; -C(=)-R15; -CH=N-NH- C(=)-R16; alquilo de Ci.6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R1, -C(=)-NR9R1, -C(=)-alquilo de Ci.6 o R7; alquilo de Ci.6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R1, -C(=)-NR9R1, -C(=)-alquilo de Ci. 6 o R7; alquil Ci.6-oxi-alquilo de Ci.6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R1, -C(=)-NR9R1, -C(=)-alquilo de Ci.6 y R7; alquenilo de C2-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R1, -C(=)-NR9R1, -C(=)-alquilo de Ci.6 y R7; alquinilo de C2.6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R1, -C(=)-NR9R1, -C(=)-alquilo de C1.6 y R7; -C(=N--R9)-alquilo de Ci_4; R7 o -X-R7;

R3 es ciano; aminocarbonilo; amino; alquilo de C1.6; halo; alquil Ci_6-oxi en el que el alquilo de C1.6 puede estar opcionalmente sustituido con ciano; NHR13; NR13R14; -C(=)-NHR13; -C(=)-NR13R14; -C(=)-R15; -CH=N-NH- C(=)-R16; alquilo de Ci.6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R1, -C(=)-NR9R1, -C(=)-alquilo de Ci.6 y R7; alquilo de C1.6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R1, -C(=)-NR9R1, -C(=)-alquilo de Ci_ 6 y R7; alquil Ci.6-oxi-alquilo de C1.6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R1, -C(=)-NR9R1, -C(=)-alquilo de C1.6 y R7; alquenilo de

C2-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR R , -C(=)-NR9R1, -C(=)-alquilo de C1.6 y R7; alquinilo de C2-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes... [Seguir leyendo]

1. El uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de infección por VIH, en el que el compuesto de fórmula (I) tiene la fórmula:

un N-óxido; una sal de adición farmacéuticamente aceptable; una amina cuaternaria; o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que

-a1=a2-a3=a4 - representan un radical bivalente de fórmula

-CH=CH-CH=CH- (a-1);

-N=CH-CH=CH- (a-2);

-N=CH-N=CH- (a-3);

-N=CH-CH=N- (a-4);

-N=N-CH=CH- (a-5);

-b1=b2-b3=b4- representan un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH- (b-1);

-N=CH-CH=CH- (b-2);

-N=CH-N=CH- (b-3);

-N=CH-CH=N- (b-4);

-N=N-CH=CH- (b-5);

n es , 1,2, 3 y en caso de que -a1=a2-a3=a4- sea (a-1), entonces n puede ser también 4; m es , 1,2, 3 y en caso de que -b1=b2-b3=b4- sea (b-1), entonces m puede ser también 4;

-A-B- representa un radical bivalente de fórmula -CR5=N- (c-1);

-N=N- (c-2);

-CH2-CH2- (c-3);

-CS-NH- (c-4);

-CO-NH- (c-5);

-CH=CH- (c-6);

R1 es hidrógeno; arilo; formilo; alquil Ci.6-carbonilo; alquilo de Ci^; alquil Ci.6-oxicarbon¡lo; alquilo de Ci_6 sustituido con formilo, alquil Ci.6-carbonilo, o con alquil Ci.6-oxicarbonilo;

cada R2 es independientemente hidroxi; halo; alquilo de C1.6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano y -C(=)R6; cicloalquilo de C3.7; alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano y -C(=)R6; alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres

(R2)n

(I)

sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano y -C(=)R6; alquil Ci-6-oxicarbonilo; carboxilo, ciano; nitro; amino; mono- o di(alquil Ci_6)amino; polihalometilo; polihalometiltio; -S(=)pR6; -NH- S(=)pR , -C(=)R6; -NHC(=)H; -C(=)NHNH2; NHC(=)R6; C(=NH)R6;

R2a es ciano; aminocarbonilo; amino; alquilo de Ci_6; halo; alquil Ci-6-oxi en el que el alquilo de C1.6 puede estar opcionalmente sustituido con ciano; NHR13; NR13R14; -C(=)-NHR13; -C(=)-NR13R14; -C(=)-R15; -CH=N-NH- C(=)-R16; alquilo de C-|.6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R1, -C(=)-NR9R1, -C(=)-alquilo de C1.6 o R7; alquilo de C1.6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R1, -C(=)-NR9R1, -C(=)-alquilo de Ci. 6 o R7; alquil Ci-6-oxi-alquilo de C1.6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R1, -C(=)-NR9R1, -C(=)-alquilo de C1.6 y R7; alquenilo de C2-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R1, -C(=)-NR9R1, -C(=)-alquilo de Ci.6 y R7; alquinilo de C2-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R1, -C(=)-NR9R1, -C(=)-alquilo de C1.6 y R7; -C(=N--R8)-alquilo de C-i_4; R7 o -X-R7;

R3 es ciano; aminocarbonilo; amino; alquilo de C1-6; halo; alquil Ci-6-oxi en el que el alquilo de C1.6 puede estar opcionalmente sustituido con ciano; NHR13; NR13R14; -C(=)-NHR13; -C(=)-NR13R14; -C(=)-R15; -CH=N-NH- C(=)-R16; alquilo de Ci.6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R1, -C(=)-NR9R1, -C(=)-alquilo de C1.6 y R7; alquilo de C1.6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R1, -C(=)-NR9R1, -C(=)-alquilo de Ci. 6 y R7; alquil Ci-6-oxi-alquilo de C1.6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R1, -C(=)-NR9R1, -C(=)-alquilo de C1.6 y R7; alquenilo de C2-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R1, -C(=)-NR9R1, -C(=)-alquilo de Ci.6 y R7; alquinilo de C2-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R1, -C(=)-NR9R1, -C(=)-alquilo de C1.6 o R7; -C(=N--R8)-aiquilo de Ci_4; R7 y -X-R7;

X es -NR1- -O-, -C(=)-, -S-, -S(=)p-;

cada R4 es independientemente halo; hidroxi; alquilo de C1.6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano y -C(=)R6; alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano y -C(=)R6; alquinilo de C2.6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano y -C(=)R6; cicloalquilo de C3.7; alquil Ci.6-oxi; ciano; nitro; polihalo- alquilo de Cve; polihalo-alquil Cve-oxi; aminocarbonilo; mono- o di(alquil Ci_4)aminocarbonilo; alquil Ci.6- oxicarbonilo; alquil Ci.e-carbonilo; formilo; amino; mono- o di(alquil Ci.4)amino o R7;

Q es hidrógeno, alquilo de Ci.e, halo, polihalo-alquilo de Ci.6, o -NR9R1;

R5 es hidrógeno, alquilo de Ci.e, arilo, piridilo, tienilo, furanilo, amino, mono- o di(alquil Ci_4)amino;

R6 es alquilo de C-|.4, amino, mono- o di(alquil Ci_4)amino o polihalo-alquilo de Ci.4;

R7 es un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, en el que cada uno de dichos sistemas anulares carbocíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de C1-6, hidroxi alquilo de C1.6, amlno-alquilo de Ci.6, mono y di(alqull examino alquilo de Ci.6, formilo, alquil Ci.6- carbonilo, cicloalquilo de C3.7, alquil Ci.6-oxi, alquil Ci_6-oxicarbonllo, alquil Ci-6-tlo, ciano, nitro, polihalo-alquilo de C1-6, polihalo-alquil Ci.6-ox¡, aminocarbonilo, -CH(=N--R8), R7a, -X-R7a y R7a-alqullo de Ci_4;

R7a es un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, en el que cada uno de dichos sistemas anulares carbocíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de C1.6, amlno-alquilo de Ci.6, mono o di(alqull examino alquilo de Ci.6, formilo, alquil Ci.6- carbonllo, cicloalquilo de C3.7, alquil Ci.6-oxi, alquil Ci_6-oxicarbonllo, alquil Ci-6-tlo, ciano, nitro, polihalo-alquilo de C1-6, polihalo-alquil Ci_6-ox¡, aminocarbonilo y -CH(=N--R8);

R8 es hidrógeno, alquilo de Ci.4, arilo o aril-alquilo de Ci_4;

R9 y R1, cada uno independientemente, son hidrógeno; hidroxi; alquilo de C1.6; alquil Ci.6-oxi; alquil Ci.6- carbonllo; alquil Ci-6-oxlcarbonllo; amlno; mono- o di(alquil examino; mono- o dl(alquil Ci_6)aminocarbonilo; - CH(=NR11) o R7, en los que cada uno de los grupos alquilo de C1.6 antes mencionados pueden opcionalmente e Individualmente cada uno estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alquil Ci_6-oxi, hidroxi-alquil Ci-6-ox¡, carboxilo, alquil Ci_6-oxicarbonilo, ciano,

amino imino mono- y di(alquil examino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=)pR6, -NH- S(=)pR6I -C(=)R6, -NHC(=)H, -C(=)NHNH2, -NHC(=)R6,-C(=NH)R6, R7; o

R9 y R1 se pueden tomar juntos para formar un radical bivalente o trivalente de fórmula

=CH-CH=CH-CH=CH- (d-7)

R11 es ciano; alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido con alquil C^-oxi, ciano, amino, mono- o di(alquil Ci^)- amino o aminocarbonilo; alquil Ci-4-carbonilo; alquil Ci-4-oxicarbonilo; aminocarbonilo; mono- o di(alquil C-m)- aminocarbonilo;

R12 es hidrógeno o alquilo de C1-4;

R13 y R14, cada uno independientemente, son alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo, alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo, alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo;

R15 es alquilo de C1.6 sustituido con ciano o aminocarbonilo;

R16 es alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo, o R7;

cada p es 1 ó 2;

cada arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de C1-6, arrimo-alquilo de C1-6, mono o di(alquil Ci-6)amino-alquilo de C1-6, alquil Ci-6-carbonilo, cicloalquilo de C3-7, alquil Ci-6-oxi, alquil C1-6- oxicarbonilo, alquil Ci-6-tio, ciano, nitro, polihalo-alquilo de C1-6, polihalo-alquil Ci-6-oxi, aminocarbonilo, un radical Het y -X-Het;

Het es piridilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo quinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo; pudiendo cada uno estar opcionalmente sustituido con uno o dos radicales alquilo de Ci^.

2. El uso según la reivindicación 1, en el que

-a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH- (a-1);

-b1=b2-b3=b4- representa un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH- (b-1); n es , 1 ó 2; m es , 1 ó 2;

R1 es hidrógeno; formilo; alquil C1 ^-carbón i lo; alquilo de Ci_6; alquil Ci-6-oxicarbonilo.

3. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el compuesto tiene la fórmula

-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1)

-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2)

-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (d-3)

-CH2-CH2-S-CH2-CH2- (d-4)

-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2- (d-5)

-CH2-CH=CH-CH2- (d-6)

Q

en la que R1, R2, R2a, R3, R4, -A-B-, m, n y Q son como se definen en las reivindicaciones 1 ó 2.

4. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto tiene la fórmula

Q

en la que R1, R2a, R3, R4, -A-B- y Q son como se definen en la reivindicación 1.

5. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, en el que R1 es hidrógeno; n es ; m es 2;

R2 es ciano, aminocarbonilo;

R2a es ciano, aminocarbonilo, alquilo de C1-4 sustituido con ciano, o alquenilo de C2-4 sustituido con ciano; R3 es alquilo de Ci^t sustituido con ciano, o alquenilo de C2-4 sustituido con ciano;

R4 es halo, alquilo de C^, alquil C^-oxi;

Q

un N-óxido; una sal de adición farmacéuticamente aceptable; una amina cuaternaria; o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que

-a1=a2-a3=a4-, -b1=b2-b3=b4-, n, m son como se definen en la reivindicación 1;

-A-B- representa un radical bivalente de fórmula

Q es hidrógeno.

6. Un compuesto de fórmula

(I)

-cr5=n-

(c-1);

(c-2);

(c-3);

(c-4);

(c-5);

(c-6);

-N=N-

-CH2-CH2-

-CS-NH-

-CO-NH-

-CH=CH-

R1, R2, R2a, R4, y Q son como se definen en la reivindicación 1, y R3 es alquilo de C2-4 sustituido con ciano, o alquenilo de C2-4 sustituido con ciano.

7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que

-a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH- (a-1);

-b1=b2-b3=b4- representa un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH- (b-1); n es , 1, ó 2; m es , 1, ó 2;

R1 es hidrógeno; formilo; alquil Ci-6-carbonilo; alquilo de Ci-e; alquil Ci-6-oxicarbonilo.

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7, en el que el compuesto tiene la fórmula

en la que R1, R2, R2a, R3, R4, -A-B-, m, n y Q son como se definen en las reivindicaciones 6 ó 7.

9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7, en el que el compuesto tiene la fórmula

R3

en la que R1, R2a, R3, R4, -A-B- y Q son como se definen en la reivindicación 6.

1. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6-9, en el que R1 es hidrógeno;

n es ; m es 2;

R2 es ciano, aminocarbonilo;

R2a es ciano, aminocarbonilo, alquilo de C1-4 sustituido con ciano o alquenilo de C2-4 sustituido con ciano; R3 es alquilo de C2.4 sustituido con ciano o alquenilo de C2-4 sustituido con ciano;

R4 es halo, alquilo de C1.4, alquil Ci.4-oxi;

Q es hidrógeno.

11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6 - 9, en el que -A-B- es un radical -CRS=N- (c-1);

R2a es ciano; aminocarbonilo; amino; halo; alquil Ci^-oxi en el que alquilo de C1-6 está sustituido con ciano; NHR13; NR13R14; -C(=)-NHR13; -C(=)-NR13R14; -C(=)-R15; -CH=N-NH-C(=)-R16; alquilo de Ci-e sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R1, -C(=)- NR9R1, -C(=)-alquilo de Ci_6 o R7; alquilo de Ci-6 sustituido con hidroxi, y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R1, -C(=)-NR9R1°, -C(=)-alquilo de Ci-6 y R7;

alquil Ci^-oxi-alquilo de Ci.6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R1, -C(=)-NR9R1°, -C(=)-alquilo de C1-6 y R7; alquenilo de C2.6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R1, -C(=)-NR9R1, -C(=)-alquilo de Ci-e y R7;

alquinilo de C2-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R1, -C(=)-NR9R1, -C(=)-alquilo de Ci_6 y R7;

-C(=N--R8)-alquilo de Cm; R7 y -X-R7;

12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6 - 9, en el que -A-B- es un radical -CR5=N- (c-1);

R2a es halo, ciano, aminocarbonilo, alquilo de C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo, alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo;

13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6 - 9, en el que -A-B- es un radical -CR5=N- (c-1);

R2a es halo, ciano, aminocarbonilo, alquilo de Ci_6 sustituido con ciano o aminocarbonilo, o alquenilo de C2_6 sustituido con ciano o aminocarbonilo;

14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6 - 9, en el que

-A-B- es un radical -N=N- (c-2), o en el que -A-B- es un radical de fórmula -CH2-CH2- (c-3);

15. Un compuesto según la reivindicación 14, en el que

R3 es alquilo de C2.4 sustituido con ciano, o alquenilo de C2.4 sustituido con ciano.

16. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 13, 14, o 15, en el que R2a es ciano o aminocarbonilo.

17. Un compuesto según la reivindicación 16, en el que R2a es ciano.

18. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6-17, para uso como un medicamento.

19. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 17.

2. Un procedimiento para preparer un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6-17, comprendiendo dicho procedimiento:

(a) hacer reaccionar un intermedio de fórmula (ll-a) o (ll-b) con un intermedio de fórmula (lll-a) o (lll-b), en un disolvente adecuado:

(lll-a)

R3

en el que cada W representa independientemente un grupo saliente adecuado;

(b) hacer reaccionar el derivado bicíclico (IV) con un intermedio (V), en un disolvente adecuado:

en el que W representa un grupo saliente apropiado;

(c) preparar compuestos de fórmula (l-a), que son compuestos de fórmula (I) en los que -A-B- es -CH2-CH2-, haciendo reaccionar un derivado de pirimidina (VI), en el que cada W es un grupo saliente, con una amina aromática de fórmula (Vil):

R3

b1-

»x3

b3:

rv.

>

nh2

(Vil)

(d) convertir los compuestos de fórmula (l-a) en los compuestos (l-b) correspondientes, que son compuestos de fórmula (I) en los que -A-B- es -CH=CH-, mediante una reacción de eliminación, en particular eliminando hidrógeno de un análogo saturado correspondiente (l-a), usando un agente deshidrogenante apropiado:

R3

R3

(e) preparar compuestos de fórmula (l-c), que son compuestos de fórmula (I) en los que -A-B- es -CR5=N-, haciendo reaccionar una aminopirimidina (VIII) con un ortoformiato R5C(OEt)3 o con un aldehido R5CH= en presencia de un oxidante suave:

/r^ <v

Vl=a2

(R2)n

4^R2a

R5C(OEt)3 o R5CH=

R3

(f) preparar compuestos de fórmula (l-c-1), que son compuestos de fórmula (I) en los que -A-B- es -CR5=N-, en el que R5 es amino, haciendo reaccionar una aminopirimidina (VIII) con haluro de cianógeno, en un disolvente adecuado:

a4 ^R

2a

/r^

halo-CN

a'-|-a ?2

(R")n

R3

(g) mono- o bis-alquilar compuestos de fórmula (l-c-1) a los compuestos correspondientes en los que R5 es mono- o di(alquil examino usando como reactivo alquilante un reactivo alquilo de Ci^t-W;

(h) preparar compuestos de fórmula (l-d), que son compuestos de fórmula (I) en los que -A-B- es -N=N-, haciendo reaccionar una aminopirimidina (VIII) con un reactivo formador de diazo, en presencia de un ácido orgánico:

(i) preparar compuestos de fórmula (l-e) o (l-f), que son compuestos de fórmula (I) en los que -A-B- es -CS-NH- o, respectivamente, -CO-NH-, haciendo reaccionar una aminopirimidina (VIII) con un derivado de tiofosgeno (W1)2C=S, produciendo compuestos (l-e), o con un derivado de fosgeno (Wj2C=S, produciendo compuestos (l-f), en un disolvente adecuado:

en el que cada W1 representa independientemente un grupo saliente;

(j) convertir compuestos de fórmula (I) entre sí mediante reacciones de transformación de grupos funcionales apropiadas;

(k) y, si se desea, preparar formas salinas tratando la forma de base libre o de ácido de un compuesto de fórmula

(I) con un ácido o base adecuado; o viceversa, convirtiendo las formas salinas en la forma de base libre o de ácido de un compuesto de fórmula (I) mediante tratamiento con una base o ácido adecuado.