Derivados hetero-bicíclicos como inhibidores del VHC.

Un compuesto de fórmula I:

o un estereoisómero del mismo, en donde:

cada uno de es, independientemente, pirrolidin-2-ilo, 2-aza-biciclo[3.1.0]hexan-3-ilo, piperidin-2-ilo, 2-azabiciclo[ 2.2.1]heptan-2-ilo u octahidro-1H-indol-2-ilo, en donde cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; es CR4≥C-NH, NH-C≥CH o NH-C≥N; X1 es CH y X2 es CH; o

X1 es CH y X2 es N; o

X1 es N y X2 es CH;

W es carbonilo, sulfonilo o CR5R6;

R y R' se seleccionan, independientemente, de -CR1R2R3, arilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halo y metilo, o heterocicloalquilo, en donde R1 se selecciona de alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con metoxi, hidroxilo o dimetilamino; cicloalquilo C3-6; tetrahidropiranilo; fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alcoxi C1-4, trifluorometoxi, o 2 sustituyentes en átomos adyacentes del anillo forman un grupo 1,3-dioxolano; bencilo opcionalmente sustituido con halo o metoxi; heteroarilo; y heteroarilmetilo;

R2 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, amino, mono- o di-alquil C1-4-amino, (cicloalquil C3-6)(alquil C1- 4)amino, alquil C1-4carbonilamino, fenilamino, alquil C1-4oxicarbonilamino, (alquil C1-4oxicarbonil)(alquil C1-4)amino, alquil C1-4aminocarbonilamino, tetrahidro-2-oxo-1(2H)-pirimidinilo, pirrolidin 1-ilo, piperidin- 1-ilo, 3,3-difluoropiperidin-1-ilo, morfolin-1-ilo, 7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-ilo e imidazol-1-ilo; y R3 es hidrógeno o alquilo C1-4, o

CR2R3 juntos forman carbonilo; o

CR1R3 forma un grupo ciclopropilo;

R4 es hidrógeno, alquilo C1-4 o ciano

; R5 y R6, cada uno independientemente, son alquilo C1-4; o

CR5R6 juntos forman cicloalquilo C3-7, oxetano, tetrahidrofurano;

o sales farmacéuticamente aceptables o un solvato del mismo.

Derivados hetero-bicíclicos como inhibidores del VHC Campo técnico

Esta invención se refiere a derivados hetero-bicíclicos, en particular derivados de quinolinona, que son inhibidores del virus de la hepatitis C (VHC), a su síntesis y a su uso, solos o en combinación con otros inhibidores del VHC, en el tratamiento o la profilaxis del VHC.

Técnica de Antecedentes

El VHC es un virus de ARN de cadena sencilla, de sentido positivo, perteneciente a la familia de virus Flaviviridae en el género hepacivirus. El genoma viral se traduce en un marco de lectura abierto sencillo que codifica múltiples proteínas estructurales y no estructurales.

Después de la infección aguda inicial, una mayoría de individuos infestados desarrollan hepatitis crónica debido a que el VHC se replica preferiblemente en los hepatocitos, pero no es directamente citopático. En particular, la falta de una respuesta de linfocitos T vigorosa y la alta propensión del virus a mutar parecen fomentar una tasa elevada de infección crónica. La hepatitis crónica puede progresar a una fibrosis hepática, que conduce a la cirrosis, la enfermedad hepática en fase terminal y CHC (carcinoma hepatocelular), haciéndola la causa principal de trasplantes de hígado.

Existen seis genotipos del VHC y más de 5 subtipos, que se distribuyen de manera diferente geográficamente. El VHC genotipo 1 es el genotipo predominante en Europa y en los EE.UU. La extensa heterogeneidad genética del VHC tiene importantes implicaciones diagnósticas y clínicas, explicando quizás las dificultades en el desarrollo de vacunas y la falta de respuesta a la terapia actual.

La transmisión del VHC puede producirse a través del contacto con sangre o productos de la sangre contaminados, por ejemplo después de una transfusión de sangre o el uso de fármacos por vía intravenosa. La introducción de ensayos de diagnóstico utilizados en los análisis de sangre ha llevado a una tendencia a la baja en la incidencia del VHC posttransfusión. Sin embargo, dada el lento progreso de la enfermedad hepática en fase terminal, las infecciones existentes continuarán constituyendo una carga médica y económica seria durante décadas.

Terapias para el VHC actuales se basan en interferón-alfa (IFN-a) (pegllado) en combinación con ribavirina. Esta terapia de combinación proporciona una respuesta virológica sostenida en el 4% de los pacientes infestados por el VHC genotipo 1 y aproximadamente el 8% de los infestados por los genotipos 2 y 3. Además de la eficacia limitada en el VHC genotipo 1, esta terapia de combinación tiene efectos secundarios significativos, Incluyendo síntomas similares a la gripe, alteraciones hematológicas y síntomas neuropsiquiátricos. Por lo tanto existe una necesidad de tratamientos más eficaces, más convenientes y mejor tolerados.

La experiencia con los fármacos contra el VIH, en particular con los inhibidores de la proteasa del VIH, ha enseñado que la farmacocinética sub-óptima y regímenes de dosificación complejos resultan rápidamente en incumplimientos involuntarios. Esto, a su vez, significa que la concentración valle de 24 horas (concentración plasmática mínima) para los respectivos fármacos en un régimen de VIH cae con frecuencia por debajo del umbral de Clgo o DEgo durante largos periodos del día. Se considera que un nivel valle de 24 horas de al menos la CI5, y más realísticamente de la Clgo o DEgo, es esencial para ralentizar el desarrollo de mutantes resistentes a fármacos. El logro de la farmacocinética y la tasa de metabolismo de los fármacos, necesarias para permitir niveles valle de este tipo, proporciona un desafío exigente para el diseño de fármacos.

La proteína NS5A del VHC está situada aguas abajo de la proteína NS4B y aguas arriba de la proteína NS5B. Tras la escisión post-traducclón por parte de la serina proteasa NS3/4A del virus, la NS5A madura en una fosfoproteína de tres dominios, con contenido en zinc, que existe en forma de una especie hipofosforilada (56-kDa, p56) o hiperfosforilada (58-kDa, p58). La NS5A del VHC está implicada en múltiples aspectos del ciclo de vida viral, incluyendo la replicación viral y el ensamblaje de partículas infecciosas, así como la modulación del entorno de su célula huésped. Aunque no se ha atribuido función enzimática alguna a la proteína, se reseña que interactúa con numerosos factores virales y celulares.

Un cierto número de patentes y solicitudes de patente describen compuestos con actividad inhibidora del VHC, en particular la fijación como objetivo de NS5A. El documento W26/133326 describe derivados de estilbeno, mientras que los documentos WO 28/21927 y WO 28/21928 describen derivados de blfenilo que tienen actividad Inhibidora de la NS5A del VHC. El documento WO 28/48589 describe derivados de 4-(feniletinil)-1 /-/-pirazol y su uso antiviral. El documento WO 28/7447 describe una amplia gama de compuestos Inhibidores del VHC, incluido un resto bencimidazol. Los documentos WO-21/1741 y WO-21/65681 describen ambos inhibidores de bis-

¡midazol de NS5A del VHC. Se puede hacer referencia adicional a los documentos W28/21936 y W24/5264.

Existe una necesidad de inhibidores del VHC que puedan superar las desventajas de la actual terapia del VHC tales como efectos secundarios, eficacia limitada, el surgimiento de la resistencia y fracasos en el cumplimiento, así como mejorar la respuesta de carga viral sostenida.

La presente invención se refiere a un grupo de derivados hetero-bicíclicos inhibidores del VHC, en particular derivados de quinolinona, con propiedades útiles en relación con uno o más de los siguientes parámetros: eficacia antiviral, perfil favorable del desarrollo a la resistencia, toxicidad y genotoxicidad reducida o ausente, farmacocinética y farmacodinámica favorables, facilidad de formulación y administración, e interacciones fármaco-fármaco, limitadas o ausentes, con otras sustancias medicamentosas, en particular otros agentes anti-VHC.

Los compuestos de la invención también pueden ser atractivos, debido al hecho de que carecen de actividad contra otros virus, en particular contra el VIH. Pacientes infestados por el VIH sufren a menudo co-infecciones tales como el VHC. El tratamiento de tales pacientes con un inhibidor del VHC, que también inhibe el VIH, puede conducir a la aparición de cepas resistentes del VIH.

Descripción de la Invención

En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos que pueden ser representados por la fórmula I:

R'

(I)

incluidos cualesquiera posibles estereoisómeros de los mismos, en donde: n-""\

cada uno de L-/ es, independientemente, pirrolidin-2-ilo, 2-aza-biciclo[3.1.]hexan-3-ilo, piperidin-2-ilo, 2-aza- biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo u octahidro-1H-indol-2-ilo, en donde cada uno de dichos heterociclos puede estar

opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; es CR4=C-NH, NH-C=CH o NH-C=N;

Xi es CH y X2 es CH; o

X1 es CH y X2 es N; o

X1 es N y X2 es CH;

W es carbonilo, sulfonilo o CR5R6;

R y R' se seleccionan, independientemente, de -CR1R2R3, arilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halo y metilo, o heterocicloalquilo, en donde R1 se selecciona de alquilo C1.4 opcionalmente sustituido con metoxi, hidroxilo o

dimetilamino; cicloalquilo C3-6; tetrahidropiranilo; fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alcoxi C1.4, trifluorometoxi, o 2 sustituyentes en átomos adyacentes del anillo forman un grupo 1,3-dioxolano; bencilo opcionalmente sustituido con halo o metoxi; heteroarilo; y heteroarilmetilo;

R2 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, amino, mono- o di-alquil Ci.4-amino, (cicloalquil C3-6)(alquil C-i. 4)amino, alquil Ci.4carbonilamino, fenilamino, alquil Ci.4oxicarbonilamino, (alquil Ci.4oxicarbonil)(alquil enjamino, alquil Ci.4aminocarbonilamino, tetrahidro-2-oxo-1(2H)-pirimidinilo, pirrolidin 1-ilo, piperidin- 1-ilo, 3,3-difluoropiperidin-1-ilo, morfolin-1-ilo, 7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-ilo e imidazol-1-ilo; y R3 es hidrógeno o alquilo C1.4, o CR2R3 juntos forman carbonilo; o CR1R3 forma un grupo ciclopropilo;

R4 es hidrógeno, alquilo C1.4 o ciano;

Rs y R6, cada uno independientemente, son alquilo C1.4; o CR5R6 juntos forman cicloalquilo C3.7, oxetano, tetrahidrofurano; o sales farmacéuticamente aceptables o un solvato de los mismos.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos que pueden ser representados por la fórmula (I)

R'

(I)

Dosibles estereoisómeros de los mismos, en donde:

cada uno de L--^ es, independientemente, pirrolidin-2-ilo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

(I)

o un estereoisómero del mismo, en donde: n-""\

cada uno de es, independientemente, pirrolidin-2-ilo, 2-aza-biciclo[3.1.]hexan-3-ilo, piperidin-2-ilo, 2-aza-

biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo u octahidro-1H-indol-2-ilo, en donde cada uno de dichos heterociclos puede estar

opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; Z~CY es CR4=C-NH, NH-C=CH o NH-C=N;

Xi es CH y X2 es CH; o

X1 es CH y X2 es N; o

X1 es N y X2 es CH;

W es carbonilo, sulfonilo o CR5R6;

R y R' se seleccionan, independientemente, de -CR1R2R3, arilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyeles seleccionados de halo y metilo, o heterocicloalquilo, en donde R1 se selecciona de alquilo C1.4 opcionalmente sustituido con metoxi, hidroxilo o

dimetilamino; cicloalquilo C3.6; tetrahidropiranilo; fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alcoxi C1.4, trifluorometoxi, o 2 sustituyentes en átomos adyacentes del anillo forman un grupo 1,3-dioxolano; bencilo opcionalmente sustituido con halo o metoxi; heteroarilo; y heteroarilmetilo;

R2 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, amino, mono- o di-alquil C-M-amino, (cicloalquil C3-6)(alquil C-i. 4)amino, alquil Ci.4carbonilamino, fenilamino, alquil Ci.4oxicarbonilamino, (alquil Ci.4X¡carbonil)(alquil Ci.4)amino, alquil Ci.4am¡nocarbon¡lam¡no, tetrahidro-2-oxo-1(2H)-pirimidinilo, pirrolidin 1-ilo, piperidin- 1-ilo, 3,3-difluoropiperidin-1 -ilo, morfolin-1 -ilo, 7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-ilo e imidazol-1-ilo; y R3 es hidrógeno o alquilo C1.4, o CR2R3 juntos forman carbonilo; o CR1R3 forma un grupo ciclopropilo;

R4 es hidrógeno, alquilo C1-4 o ciano;

Rs y Re, cada uno independientemente, son alquilo C1-4; o CR5R6 juntos forman cicloalquilo C3-7, oxetano, tetrahidrofurano; o sales farmacéuticamente aceptables o un solvato del mismo.

2. El compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde

independientemente, pirrolidin-2-ilo, 2-aza-bic¡clo[3.1.]hexan-3-ilo o piperidin-2-ilo.

3. El compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde

independientemente, pirrolidin-2-ilo o 2-aza-biciclo[3.1.]hexan-3-¡lo, en donde cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno.

cada uno de

cada uno de

O

o

es,

es,

4. El compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde ^CY es CH=C-NH.

5. El compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R y R son iguales.

6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R2 es hidroxilo, amino, mono- o di-alquil C-M-amino, alquil C-Mcarbonilamino, alquil C-Moxicarbonilamino, en particular R2 es alquil C-Mcarbonilamino o alquil C-Moxicarbonilamino, y R3 es hidrógeno.

7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 se selecciona de alquilo Ci_ 4, alquilo C2-4 sustituido con metoxi o hidroxilo; y fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo y metilo, en particular R1 se selecciona de alquilo C3-4 ramificado, alquilo C2-3 sustituido con metoxi; y fenilo opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado de halo y metilo.

8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que es de fórmula la

R'

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a

8 y un soporte farmacéuticamente aceptable.

1. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, para uso en la prevención o el tratamiento de una infección por VHC en un mamífero.

11. Un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I) según se define en una cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 8, y (b) otro inhibidor del VHC, en forma de una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuenclal en el tratamiento de Infecciones por el VHC.