Pirimidinas sustituidas en posición 6 inhibidoras del HIV.

Un compuesto de fórmula**Fórmula**

una sal de adición farmacéuticamente aceptable,

un solvato farmacéuticamente aceptable, o una forma estereoquímicamente isómeras del mismo, en donde:

cada R1 es independientemente hidrógeno; arilo; formilo; C1-6alquilcarbonilo; C1-6alquilo; C1-6alquiloxicarbonilo; R2, R3, R6 y R7 son independientemente hidrógeno; hidroxi; halo; C3-7cicloalquilo; C1-6alquiloxi; carboxilo; C1- 6alquiloxicarbonilo; ciano; nitro; amino; mono- o di(C1-6alquil)amino; polihaloC1-6alquilo; polihaloC1-6alquiloxi; - C(≥O)R9; C1-6alquilo sustituido opcionalmente con halo, ciano o -C(≥O)R9; C2-6alquenilo sustituido opcionalmente con halo, ciano o -C(≥O)R9; C2-6alquinilo sustituido opcionalmente con halo, ciano o -C(≥O)R9;

R4 y R8 son independientemente hidroxi; halo; C3-7cicloalquilo; C1-6alquiloxi; carboxilo; C1-6alquiloxicarbonilo; formilo; ciano; nitro; amino; mono- o di(C1-6alquil)amino; polihaloC1-6alquilo; polihaloC1-6alquiloxi; -C(≥O)R9; -S(≥O)rR9; - NH-S(≥O)2R9; -NHC(≥O)H; -C(≥O)NHNH2; -NHC(≥O)R9; Het; -Y-Het; C1-6alquilo sustituido opcionalmente con halo, ciano, amino, mono- o di(C1-6alquil)amino, -C(≥O)-R9, Het o con C1-6alquiloxi; C2-6alquenilo sustituido opcionalmente con halo, ciano, amino, mono- o di(C1-6alquil)amino, -C(≥O)-R9, Het, o con C1-6alquiloxi; C2-6alquinilo sustituido opcionalmente con halo, ciano, amino, mono- o di(C1-6alquil)amino, -C(≥O)-R9, Het, o con C1-6alquiloxi.

Pirimidinas sustituidas en posiciïn 6 inhibidoras del HIV.

Esta invenciïn se refiere a derivados de pirimidina que tienen propiedades inhibidoras de la replicaciïn del HIV (Virus de la Inmunodeficiencia Humana) , la preparaciïn de los mismos y composiciones farmacïuticas que comprenden estos compuestos.

Inicialmente, el tratamiento de la infecciïn por HIV consistïa en monoterapia con derivados de nucleïsidos, y aunque satisfactorios en la supresiïn de la replicaciïn viral, estos fïrmacos perdïan rïpidamente su eficacia debido a la apariciïn de cepas resistentes a los fïrmacos. Quedï claro que una alta tasa de mutaciïn combinada con replicaciïn rïpida hacïa del HIV una diana particularmente retadora para la terapia antiviral. La introducciïn de terapia de combinaciïn de dos o mïs agentes anti-HIV mejorï el resultado terapïutico. Se hicieron progresos importantes por la introducciïn de HAART (Terapia Anti-Retroviral Altamente Activa) que dio como resultado una supresiïn potente y sostenida del virus. La HAART implica tïpicamente combinaciones de nucleïsidos o nucleïtidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTIs o NtRTIs respectivamente) con un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleosïdico (NNRTI) o un inhibidor de la proteasa (PI) . Las directrices actuales para la terapia antirretroviral recomiendan dicho rïgimen de terapia de combinaciïn triple incluso para tratamiento inicial. Sin embargo, estas terapias multifïrmaco no eliminan por completo el HIV y el tratamiento de larga duraciïn da usualmente como resultado multifïrmaco-resistencia. Se ha demostrado tambiïn que el virus resistente se transmite a los individuos nuevamente infectados, dando como resultado opciones gravemente limitados de la terapia para estos pacientes naïf a los fïrmacos.

Por tanto, existe una necesidad continuada de nuevas combinaciones de ingredientes activos que sean eficaces contra HIV. Nuevos tipos de ingredientes activos anti-HIV eficaces, que difieren en estructura quïmica y perfil de actividad son ïtiles en nuevos tipos de terapia de combinaciïn. El descubrimiento de tales ingredientes activos es por consiguiente una meta a alcanzar sumamente deseable.

La presente invenciïn estï orientada a proporcionar series particulares nuevas de derivados de pirimidina que tienen propiedades inhibidoras de la replicaciïn del HIV. WO 99/50250, WO 00/27825, WO 01/85700, y WO 06/035067 dan a conocer ciertas clases de aminopirimidinas sustituidas que tienen propiedades inhibidoras de la replicaciïn del HIV.

Los compuestos de la invenciïn difieren de los compuestos de la tïcnica anterior en estructura, actividad farmacolïgica y/o potencia farmacolïgica. Se ha encontrado que la introducciïn de ciertos sustituyentes en la posiciïn 6 del resto pirimidina da como resultado compuestos que no sïlo actïan favorablemente en tïrminos de su capacidad de inhibir la replicaciïn del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (HIV) , sino tambiïn por su capacidad mejorada de inhibir la replicaciïn de cepas mutantes, en particular de cepas que exhiben resistencia a los fïrmacos NNRTI conocidos, cepas a las que se hace referencia como cepas de HIV fïrmaco-resistentes o multifïrmaco-resistentes.

Asï, en un aspecto, la presente invenciïn se refiere a compuestos de fïrmula las sales de adiciïn farmacïuticamente aceptables, los solvatos farmacïuticamente aceptables, y formas estereoquïmicamente isïmeras de aquïllos, en donde:

cada R1 es independientemente hidrïgeno; arilo; formilo; C1-6alquilcarbonilo; C1-6alquilo; C1-6alquiloxicarbonilo;

R2, R3, R6 y R7 son independientemente hidrïgeno; hidroxi; halo; C3-7cicloalquilo; C1-6alquiloxi; carboxilo; C16alquiloxicarbonilo; ciano; nitro; amino; mono-o di (C1-6alquil) amino; polihaloC1-6alquilo; polihaloC1-6alquiloxi; C (=O) R9; C1-6alquilo sustituido opcionalmente con halo, ciano o -C (=O) R9;C2-6alquenilo sustituido opcionalmente con halo, ciano o -C (=O) R9; C2-6alquinilo sustituido opcionalmente con halo, ciano o -C (=O) R9;

R4 y R8 son independientemente hidroxi; halo; C3-7cicloalquilo; C1-6alquiloxi; carboxilo; C1-6alquiloxicarbonilo; formilo; ciano; nitro; amino; mono-o di (C1-6alquil) amino; polihaloC1-6alquilo; polihaloC1-6alquiloxi; -C (=O) R9; -S (=O) rR9; -NH-S (=O) 2R9; -NHC (=O) H; -C (=O) NHNH2; -NHC (=O) R9 ; Het; -Y-Het; C1-6alquilo sustituido opcionalmente con halo, ciano, amino, mono-o di (C1-6alquil) amino, -C (=O) -R9, Het o con C1-6alquiloxi; C2-6alquenilo sustituido opcionalmente con halo, ciano, amino, mono-o di (C1-6alquil) amino, -C (=O) -R9, Het, o con C1-6alquiloxi; C2-6alquinilo sustituido opcionalmente con halo, ciano, amino, mono-o di (C1-6alquil) amino, -C (=O) -R9, Het, o con C1-6alquiloxi;

R5 es piridilo, -C (=O) NR5aR5b; -CH (OR5c) R5d;-CH2-NR5eR5f; -CH=NOR5a; -CH2-O-C2-6alquenilo; -CH2-OP (=O) (OR5g) 2; -CH2-O-C (=O) -NH2; -C (=O) -R5d;

cada R5a es independientemente hidrïgeno o C1-6alquilo;

R5b

es C1-6alquiloxi; o C1-6alquilo sustituido con hidroxi, C1-6alquiloxi, halo, ciano, Het;

R5c

es hidrïgeno, C1-6alquilo, Het;

cada R5d es independientemente arilo o Het;

R5e es hidrïgeno o C1-6alquilo;

R5f

es C1-6alquiloxi; C2-6alquenilo; o C1-6alquilo sustituido con un radical seleccionado de hidroxi, C1-6alquiloxi, ciano, amino, mono-y di-C1-6alquilamino, C1-6alquil-carbonilamino, arilo, Het, dioxolanilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperazinilo, y C3-7cicloalquilo; en donde dicho dioxolanilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos radicales C1-6alquilo; y en donde dicho piperazinilo puede estar sustituido opcionalmente con C1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, o con C1-6alquiloxicarbonilo;

R5e y R5f considerados junto con el ïtomo de nitrïgeno en el cual estïn sustituidos forman pirrolidinilo; imidazolilo; piperidinilo; morfolinilo; piperazinilo; o piperazinilo sustituido opcionalmente con C1-6alquilo, C16alquiloxicarbonilo, o con C1-6alquilcarbonilo;

cada R5g es independientemente C1-6alquilo;

cada R9 es independientemente C1-6alquilo, amino, mono-o di (C1-6alquil) amino, o polihalo-C1-6alquilo;

X es -NR1

cada r es independientemente 1 ï 2;

cada Het es independientemente piridilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo; cada uno de los cuales puede estar sustituido 25 opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de C1-6alquilo, halo,

hidroxi, ciano, C1-6alquiloxi, C2-6alquenilo sustituido con halo, hidroxi o con ciano;

cada arilo es independientemente fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, hidroxiC16alquilo, aminoC1-6alquilo, mono o di (C1-6alquil) aminoC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, C3-7cicloalquilo, C1-6alquiloxi,

fenilC1-6alquiloxi, C1-6alquiloxicarbonilo, aminosulfonilo, C1-6alquiltio, ciano, nitro, polihaloC1-6alquilo, polihaloC16alquiloxi, aminocarbonilo, fenilo, Het e -Y-Het.

Como se utiliza anteriormente en esta memoria o en lo que sigue, C1-4 alquilo como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 ïtomos de carbono tales como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-propilo, terc.butilo; C1-6 alquilo como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 ïtomos de carbono tales como el grupo definido por C1-4 alquilo y 1-pentilo, 2-pentilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metilbutilo, 3-metilpentilo, y anïlogos; C1-2 alquilo define metilo o etilo; C3-7 cicloalquilo es genïrico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Preferidos entre C1-6 alquilo son C1-4 alquilo o C1-2 alquilo; preferidos entre C3-7 cicloalquilo son ciclopentilo o ciclohexilo.

El tïrmino "C2-6 alquenilo" como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados lineales y de cadena ramificada que tienen enlaces carbono-carbono saturados y al menos un enlace doble, y que tienen de 2 a 6 ïtomos de carbono, tales como, por ejemplo, etenilo (o vinilo) , 1-propenilo, 2-propenilo (o alilo) , 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2metil-2-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 2-metil-1-butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 2-metil-2-pentenilo, 1, 2-dimetil-1-butenilo y anïlogos. Se prefieren C2-6 alquenilos que tienen un solo enlace doble. De 45 interïs entre los radicales C2-6 alquenilo son los radicales... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fïrmula una sal de adiciïn farmacïuticamente aceptable, un solvato farmacïuticamente aceptable, o una forma estereoquïmicamente isïmeras del mismo, en donde:

cada R1 es independientemente hidrïgeno; arilo; formilo; C1-6alquilcarbonilo; C1-6alquilo; C1-6alquiloxicarbonilo;

R2, R3, R6 y R7 son independientemente hidrïgeno; hidroxi; halo; C3-7cicloalquilo; C1-6alquiloxi; carboxilo; C16alquiloxicarbonilo; ciano; nitro; amino; mono-o di (C1-6alquil) amino; polihaloC1-6alquilo; polihaloC1-6alquiloxi; C (=O) R9; C1-6alquilo sustituido opcionalmente con halo, ciano o -C (=O) R9;C2-6alquenilo sustituido opcionalmente con halo, ciano o -C (=O) R9; C2-6alquinilo sustituido opcionalmente con halo, ciano o -C (=O) R9;

R4 y R8 son independientemente hidroxi; halo; C3-7cicloalquilo; C1-6alquiloxi; carboxilo; C1-6alquiloxicarbonilo; formilo; ciano; nitro; amino; mono-o di (C1-6alquil) amino; polihaloC1-6alquilo; polihaloC1-6alquiloxi; -C (=O) R9; -S (=O) rR9; -NH-S (=O) 2R9; -NHC (=O) H; -C (=O) NHNH2; -NHC (=O) R9; Het; -Y-Het; C1-6alquilo sustituido opcionalmente con halo, ciano, amino, mono-o di (C1-6alquil) amino, -C (=O) -R9, Het o con C1-6alquiloxi; C2-6alquenilo sustituido opcionalmente con halo, ciano, amino, mono-o di (C1-6alquil) amino, -C (=O) -R9, Het, o con C1-6alquiloxi; C2-6alquinilo sustituido opcionalmente con halo, ciano, amino, mono-o di (C1-6alquil) amino, -C (=O) -R9, Het, o con C1-6alquiloxi;

;

R5 es piridilo, -C (=O) NR5aR5b; -CH (OR5c) R5d; -CH2-NR5eR5f; -CH=NOR5a; -CH2-O-C2-6alquenilo; -CH2-O-P (=O) (OR5g) 2; -

R5a

CH2-O-C (=O) -NH2; -C (=O) -R5d; cada es independientemente hidrïgeno o C1-6alquilo;

R5b

es C1-6alquiloxi; o C1-6alquilo sustituido con hidroxi, C1-6alquiloxi, halo, ciano, Het; R5c es hidrïgeno, C1-6alquilo, Het; cada R5d es independientemente arilo o Het; R5e es hidrïgeno o C1-6alquilo; R5f es C1-6alquiloxi; C2-6alquenilo; o C1-6alquilo sustituido con un radical seleccionado de hidroxi, C1-6alquiloxi,

ciano, amino, mono-y di-C1-6alquilamino, C1-6alquil-carbonilamino, arilo, Het, dioxolanilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, y C3-7cicloalquilo; en donde dicho dioxolanilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos radicales C1-6alquilo; y en donde dicho piperazinilo puede estar sustituido opcionalmente con C1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, o con C16alquiloxicarbonilo;

R5e y R5f considerados junto con el ïtomo de nitrïgeno en el cual estïn sustituidos forman pirrolidinilo; imidazolilo; piperidinilo; morfolinilo; piperazinilo; o piperazinilo sustituido opcionalmente con C1-6alquilo, C16alquiloxicarbonilo, o con C1-6alquilcarbonilo; .

cada R5g es independientemente C1-6alquilo;

cada R9 es independientemente C1-6alquilo, amino, mono-o di (C1-6alquil) amino, o polihalo-C1-6alquilo;

X es -NR1-;

cada r es independientemente 1 ï 2;

cada Het es independientemente piridilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo; cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de C1-6alquilo, halo, hidroxi, ciano, C1-6alquiloxi, C2-6alquenilo sustituido con halo, hidroxi o con ciano;

cada arilo es independientemente fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, hidroxiC1-6alquilo, aminoC1-6alquilo, mono o di (C1-6alquil) aminoC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, C3-7cicloalquilo, C16alquiloxi, fenilC1-6alquiloxi, C1-6alquiloxicarbonilo, aminosulfonilo, C1-6alquiltio, ciano, nitro, polihaloC1-6alquilo, polihaloC1-6alquiloxi, aminocarbonilo, fenilo, Het e -Y-Het.

2. El compuesto de la reivindicaciïn 1 en donde el compuesto de fïrmula (I) se representa por la fïrmula:

3. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 ï 2, en donde R1 es hidrïgeno.

4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R2 , R3, R6 y R7 son independientemente hidrïgeno; halo; C1-6 alquilo; ciano.

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R4 y R8 son independientemente ciano; C1-6 alquilo sustituido con ciano; C2-6 alquenilo sustituido con ciano.

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde R8 es un radical -CH2-CH2-CN, -CH=CH-CN, o -C≡C-CN.

7. El compuesto de la reivindicaciïn 6, en donde R8 es un radical -CH=CH-CN.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde R4 es ciano.

9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde R5 es piridilo; o R5 es

-C (=O) NR5aR5b; en donde R5a es independientemente hidrïgeno o C1-6alquilo; R5b es C1-6alquiloxi; o C1-6alquilo

sustituido con C1-6alquiloxi, halo, ciano, piridilo, furanilo; -CH (OR5c) R5d; en donde R5c es hidrïgeno y R5d es arilo; -CH2-NR5eR5f; R5e es hidrïgeno o C1-6alquilo; R5f es C1-6alquiloxi; C2-6alquenilo; o C1-6alquilo sustituido con hidroxi, C1-6alquiloxi, ciano, amino, mono-o di-C1-6alquilamino, C1-6alquilcarbonilamino, arilo, piridilo, tienilo, furanilo, dioxolanilo sustituido opcionalmente con dos radicales C1-6alquilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, C3-7cicloalquilo; o R5e y R5f considerados junto con el ïtomo de nitrïgeno en el cual estïn sustituidos forman imidazolilo;

morfolinilo; piperazinilo; o piperazinilo sustituido opcionalmente con C1-6alquilo; -CH=NOR5a; en donde R5a es C1-6alquilo; -CH2-O-C2-6alquenilo; -CH2-O-P (=O) (OR5g) 2; cada R5g es C1-6alquilo; -CH2-O-C (=O) -NH2; -C (=O) -R5d; en donde R5d es tiazolilo.

10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde X es -NH-.

11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde cada arilo es independientemente fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, C1-6 alquilo, C1-6 alquiloxi, ciano, nitro, trifluorometilo.

12. Una composiciïn farmacïutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fïrmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y un portador.

13. Un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para uso como medicamento.

14. Un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para uso en el tratamiento o la prevenciïn de infecciones por HIV.

15. Uso de un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para la fabricaciïn de un medicamento para el tratamiento o la prevenciïn de las infecciones por HIV.