Formas polimórficas de un inhibidor macrocíclico del VHC.

Un compuesto de fórmula (I):**fórmula**

en estado sólido, caracterizado por que está en forma cristalina.

Formas polimórficas de un inhibidor macrocíclico del VHC

La presente invención se refiere a formas cristalinas de un inhibidor macrocíclico del VHC.

El virus de la hepatitis C (VHC) es la principal causa de enfermedad hepática crónica en todo el mundo. Después de la infección aguda inicial, una mayoría de individuos infectados desarrollan una hepatitis crónica debido a que el VHC se replica preferentemente en hepatocitos, pero no es directamente citopático. La hepatitis crónica puede progresar a fibrosis hepática que conduce a la cirrosis, la enfermedad del hígado de fase final, y el CHC (carcinoma hepatocelular), haciendo que sea la causa principal de trasplantes de hígado. Esto y el número de pacientes implicados han hecho del VHC el foco de una considerable investigación médica. La replicación del genoma del VHC está mediada por una serie de enzimas, entre las cuales se encuentra la serina proteasa NS3 del VHC y su cofactor asociado, NS4A. Se considera que la serina proteasa NS3 es esencial para la replicación viral y se ha convertido en un objetivo atractivo para el descubrimiento de fármacos.

La actual terapia anti-VHC se basa en el interferón-alfa (IFN-a) (pegilado) en combinación con ribavirina. No sólo esta terapia resulta en una eficacia limitada, debido a que sólo una parte de los pacientes son tratados con éxito, sino que también se enfrenta a importantes efectos secundarios y es mal tolerada por muchos pacientes. Por lo tanto existe una necesidad de inhibidores del VHC adicionales que superen las desventajas de la actual terapia del VHC tales como efectos secundarios, eficacia limitada, tolerancia deficiente, la aparición de resistencia, así como fallos de cumplimiento.

Se han descrito diversos agentes que inhiben la serina proteasa NS3 del VHC.

El documento WO 5/73195 describe inhibidores de la serina proteasa NS3 macrocíclicos lineales y con un resto prolina central sustituido y el documento WO 5/73216 con un resto central ciclopentilo. Entre éstos, los derivados macrocíclicos son atractivos al superar una o más de las desventajas de la actual terapia anti-VHC.

Se ha encontrado que el compuesto de fórmula (I), con la estructura representada aquí en lo que sigue, es particularmente adecuado para uso en la terapia anti-VHC:

El compuesto de fórmula (I) es un inhibidor de la serina proteasa del virus de la hepatitis C (VHC) y se describe en el documento WO 27/14926, publicado el 8 de febrero de 27. Este compuesto supera varios de los inconvenientes de la actual terapia anti-VHC y, en particular, muestra una actividad pronunciada contra el VHC, tiene un perfil farmacocinético atractivo, y es bien tolerado. Siguiendo el procedimiento de síntesis descrito en el Ejemplo 5 del documento WO 27/14926 se obtiene una forma sólida amorfa.

Se ha encontrado ahora que el compuesto de fórmula (I) se puede convertir en formas cristalinas, que ventajosamente se pueden utilizar como ingredientes activos en la terapia anti-VHC. Para ese fin, estas formas cristalinas se convierten en formulaciones farmacéuticas.

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(

Una forma amorfa es una forma en la que no existe un orden de amplio intervalo tridimensional. En la forma amorfa, la posición de las moléculas una con relación a otra es esencialmente aleatoria, es decir, sin una disposición regular de las moléculas en una estructura reticular. Los materiales amorfos pueden tener propiedades interesantes, pero la generación y la estabilización de este estado ofrecen, por lo general, dificultades debido a que el estado cristalino es, típicamente, el estado más estable. Compuestos en forma amorfa pueden convertirse, parcial o totalmente, en las formas cristalinas a lo largo del tiempo o bajo la influencia de factores externos tales como la temperatura, humedad, trazas de material cristalino en el entorno, etc. Habitualmente, se prefiere una forma cristalina de un ingrediente activo en la fabricación y el almacenamiento de formas de dosificación farmacéuticas.

Un cristal o una forma cristalina es la forma en la que está organizada la posición de las moléculas en relación una con otra de acuerdo con una estructura reticular tridimensional. Las formas cristalinas pueden incluir polimorfos y pseudopolimorfos. Los polimorfos son diferentes formas cristalinas del mismo compuesto que resultan de una disposición diferente de las moléculas en el estado sólido. Los polimorfos difieren entre sí en sus propiedades fisicoquímicas, pero no en su composición química. El polimorfismo puede ser difícil de controlar y puede plantear desafíos para el desarrollo de formas de dosificación farmacéuticas. El término pseudopolimorfos se refiere a diferentes formas cristalinas debido a las diferentes cantidades o tipos de disolvente en la estructura reticular de un compuesto.

La química de estado sólido es de interés para la industria farmacéutica, en particular en lo que concierne al desarrollo de formas de dosificación adecuadas. Transformaciones de estado sólido pueden afectar gravemente a la estabilidad de los productos farmacéuticos (vida útil). Una forma farmacéutica sólida metaestable puede cambiar a una estructura cristalina (p. ej., de amorfa a cristalina) o solvato/desolvato en respuesta a cambios en las condiciones ambientales, el procesamiento, o a lo largo del tiempo.

Diferentes formas cristalinas o la forma amorfa de un fármaco dado pueden tener diferencias sustanciales en propiedades farmacéuticamente importantes tales como la velocidad de disolución, la solubilidad termodinámica y la biodisponibilidad. La tasa de disolución de un ingrediente activo en el fluido del estómago de un paciente puede tener consecuencias terapéuticas, ya que impone un límite superior a la tasa a la que un ingrediente activo administrado por vía oral puede alcanzar el torrente sanguíneo del paciente. La tasa de disolución es, por lo tanto, una consideración en la formulación de formas sólidas y líquidas de dosificación. Del mismo modo, diferentes formas sólidas pueden tener diferentes propiedades de procesamiento, tales como higroscopicidad, fluidez, compactación, y similares, que podrían afectar a su idoneidad como productos farmacéuticos activos para la producción comercial.

Durante el desarrollo clínico de fármacos, si la forma polimórfica no se mantiene constante, la forma de dosificación exacta utilizada o estudiada puede no ser comparable de un lote a otro. También es deseable disponer de procedimientos para producir un compuesto con la forma polimórfica seleccionada en alta pureza cuando el compuesto se utiliza en estudios clínicos o productos comerciales, ya que las impurezas presentes pueden producir efectos toxicológicos no deseados. Determinadas formas polimórficas pueden exhibir una estabilidad termodinámica incrementada o se pueden fabricar más fácilmente en alta pureza en grandes cantidades y, por lo tanto, son más adecuadas para su inclusión en formulaciones farmacéuticas.

Es un objeto de la presente invención proporcionar el agente inhibidor del VHC de fórmula (I) en una forma cristalina que tenga propiedades beneficiosas en términos de uno o más de lo siguiente: la capacidad de ser formulado, ser almacenado y ser administrado como para ejercer eficazmente sus propiedades antivirales.

Descripción de las figuras

La Figura 1 es una representación del modelo de difracción de rayos X de polvo (XPRD) de la Forma I La Figura 2 es una representación del espectro infrarrojo (IR) de la Forma I

La Figura 3 es una curva de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC - siglas en inglés) de la Forma I

La Figura 4 es una representación del modelo XPRD de la Forma II

La Figura 5 es una representación del espectro IR de la Forma II

La Figura 6 es una curva DSC de la Forma II

La Figura 7 es una representación del modelo XPRD de la Forma III

La Figura 8 es una representación del espectro IR de la Forma III

La Figura 9 es una curva DSC de la Forma III

La Figura 1 es una representación del modelo XPRD de la Forma IV

La Figura 11 es una representación del espectro IR de la Forma IV

La Figura 12 es una curva DSC de la Forma IV

La Figura 13 es una representación del modelo XPRD de la Forma V

La Figura 14 es una representación del modelo XPRD de la Forma VI

La Figura 15 es una representación del modelo XPRD del compuesto de fórmula (I) en forma amorfa Descripción de la invención

La presente invención se refiere a un inhibidor del VHC, que es el compuesto de fórmula (I) en forma cristalina. La invención concierne, en particular, a las formas cristalinas denominadas Forma I, Forma II, Forma III, Forma IV, Forma V y Forma VI. Estas formas son como... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I):

en estado sólido, caracterizado por que está en forma cristalina.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X de polvo

que comprende picos a 8,5° ± ,2°, 1,7° ± ,2°, 13,7° ± ,2°, 14,8° ± ,2° y 17,1° ± ,2° dos theta (Forma I).

3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde la forma cristalina tiene un modelo IR que comprende picos a 345

+ 1 cm'1, 366 ± 1 cm'1, 1517 ± 1 cm'1, 1427 ± 1 cm'1, 131 ± 1 cm'1, 1285 ± 1 cm'1, 1149 ± 1 cnrf1, 1132 ± 1 cm'

1, 1111 ±1 cm'1, 975 ± 1 cm'1, 956 ± 1 cm'1 y 8 ±1 cm'1 (Forma I).

4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X de polvo que comprende picos a 4,6° ± ,2°, 6,5° ± ,2°, 1,2° ± ,2°, 12,9° ± ,2° y 14,4° ± ,2° dos theta (Forma II).

5. El compuesto de la reivindicación 4, en donde la forma cristalina tiene un modelo IR que comprende picos a 1592 cm'1± 1 cm'1 (Forma II).

6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X de polvo que comprende picos a 6,5° ± ,2°, 9,8° ± ,2° y 17,8° ± ,2° dos theta (Forma III).

7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde la forma cristalina tiene un modelo IR que comprende picos a 312 ± 1 cm'1, 287 ± 1 cm'1 y 163 cm'1 ± 1 cm'1 (Forma III).

8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X de polvo que comprende picos a 5,6° ± ,2°, 9,6° + ,2°, 11,8° ± ,2°, 15,9° ± ,2° y 17,1° ± ,2° dos theta (Forma IV).

9. El compuesto de la reivindicación 8, en donde la forma cristalina tiene un modelo IR que comprende picos a 1369 ± 1 cm'1 y 846 ± 1 cm'1 (Forma IV).

1. El compuesto de la reivindicación 1, en donde la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X de polvo que comprende picos a 9,6° ± ,2° y 19,° ± ,2° dos theta (Forma V).

11. El compuesto de la reivindicación 1, en donde la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X de polvo que comprende picos a 4,4° ± ,2°, 6,5° ± ,2°, 9,9° ± ,2°, 1,5° ± ,2° y 12,9° ± ,2° dos theta (Forma VI).

12. Una mezcla de dos o más formas cristalinas del compuesto de fórmula (I), en donde las formas cristalinas se seleccionan de la Forma I de acuerdo con las reivindicaciones 2-3, la Forma II de acuerdo con las reivindicaciones 4- 5, la Forma III de acuerdo con las reivindicaciones 6-7, la Forma IV de acuerdo con las reivindicaciones 8-9, la Forma V de acuerdo con la reivindicación 1 y la Forma VI de acuerdo con la reivindicación 11.

13. La mezcla de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la mezcla comprende la Forma II y la Forma I del compuesto de fórmula (I).

14. La mezcla de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la mezcla comprende la Forma III y la Forma II del compuesto de fórmula (I).

15. Una mezcla de una o más formas cristalinas del compuesto de fórmula (I) y la forma amorfa del compuesto de fórmula (I), en donde las formas cristalinas se seleccionan de la Forma I de acuerdo con las reivindicaciones 2-3, la Forma II de acuerdo con las reivindicaciones 4-5, la Forma III de acuerdo con las reivindicaciones 6-7, la Forma IV de acuerdo con las reivindicaciones 8-9, la Forma V de acuerdo con la reivindicación 1 y la Forma VI de acuerdo con la reivindicación 11.

16. La mezcla de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la mezcla comprende la Forma II de acuerdo con las reivindicaciones 4-5 y la forma amorfa del compuesto de fórmula (I).

17. Un procedimiento para preparar la forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-3 (Forma I), que comprende:

a) disolver el compuesto de fórmula (I) en 1-butanol o 2-propanol mientras se calienta a la temperatura de reflujo del disolvente; y

b) permitir un enfriamiento espontáneo.

18. Un procedimiento para preparar la forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-3 (Forma I), que comprende:

suspender la Forma II en un disolvente alcohólico seleccionado de 2-propanol, etanol, 1-butanol, metanol, una mezcla de alcohol (tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol, 1-butanol o 2-butanol) y diclorometano o agua, o una mezcla de los mismos, a la temperatura de reflujo del disolvente alcohólico; o suspender una mezcla de Forma I y Forma II en un disolvente seleccionado de 2-propanol, metil- ¡sopropllcetona (MIK), THF, acetonitrilo, etanol, acetona, 1-metoxipropan-2-ol (1-M-2-P), metil-etilcetona (MEK), diclorometano, 1-butanol, metanol, una mezcla de alcohol (tal como metanol, etanol, propanol,

isopropanol, 1-butanol o 2-butanol) y diclorometano o agua, o una mezcla de los mismos, a una temperatura

de al menos aproximadamente 3°C.

19. Un procedimiento para preparar la forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4-5 (Forma II), que comprende:

a) preparar una suspensión de la forma amorfa del compuesto de fórmula (I) en isopropanol;

b) agitar la suspensión a temperatura ambiente; y

c) sembrar la suspensión con semillas de cristal de la Forma II o la Forma I.

2. Un procedimiento para preparar la forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4-5 (Forma II), que comprende:

a) disolver el compuesto de fórmula (I) en 2-propanol; y

b) mantener la disolución de la etapa a) a temperatura ambiente durante al menos 1 día o en torno a °C

durante al menos 4 horas.

21. Un procedimiento para preparar la forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-7 (Forma III), que comprende:

a) preparar una disolución saturada o casi saturada del compuesto de fórmula (I) en acetonitrilo,y una

disolución saturada o casi saturada del compuesto de fórmula (I) en agua;

b) calentar las dos disoluciones saturadas o casi saturadas de la etapa a) a al menos 4°C;

c) mezclar las dos disoluciones saturadas o casi saturadas de la etapa b) en una relación en volumen 5/5.

22. Un procedimiento para preparar la forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8-9 (Forma IV), que comprende:

a) preparar una disolución saturada o casi saturada del compuesto de fórmula (I) en 1-metoxi-2-propanol;

b) calentar la disolución saturada o casi saturada a la temperatura de reflujo de 1 metoxi-2-propanol;

c) mezclar la disolución saturada o casi saturada de la etapa b) con agua en una relación en volumen de 4/1.

23. Un procedimiento para preparar la forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 (Forma V), que comprende:

a) preparar una disolución saturada o casi saturada del compuesto de fórmula (I) en 2-butanona, y una

disolución saturada o casi saturada del compuesto de fórmula (I) en agua;

b) calentar las dos disoluciones saturadas o casi saturadas de la etapa a) hasta al menos 4°C;

c) mezclar las dos disoluciones saturadas o casi saturadas de la etapa b) en una relación en volumen de 5/5.

24. Un procedimiento para preparar la forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 11 (Forma VI), que comprende:

a) preparar una suspensión del compuesto de fórmula (I) en agua;

b) calentar la suspensión de la etapa a) a al menos la temperatura ambiente durante al menos 4 días.

25. Una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina del compuesto de fórmula (I), una mezcla de dos o más formas cristalinas del compuesto de fórmula (I) y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

26. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 25, en donde la forma se selecciona de las 15 Formas I, II, III, IV, V y VI.

27. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o una mezcla según una cualquiera de las reivindicaciones 12-16 para uso como un producto farmacéutico.

28. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o una mezcla según una cualquiera de las

reivindicaciones 12-16 para uso en el tratamiento del virus de la hepatitis C (VFIC).

29. Un uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o una mezcla según una cualquiera de las reivindicaciones 12-16 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del VFIC.