Pirimidinas 5,6-sustituidas inhibidoras del VIH.

Un compuesto de fórmula

una sal por adición farmacéuticamente aceptable,

un solvato farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en donde:

cada uno de R1 es independientemente hidrógeno; arilo; formilo; alquil C1-6-carbonilo; alquilo C1-6; alquil C1-6-oxicarbonilo; R2, R3, R7 y R8 son, independientemente, hidrógeno; hidroxi; halo; cicloalquilo C3-7; alquil C1-6-oxi; carboxilo; alquil C1-6-oxi-carbonilo; ciano; nitro; amino; mono- o di-(alquil C1-6)amino; polihalo-alquilo C1-6; polihalo-alquil C1-6-oxi; -C(≥O)R10; alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con halo, ciano o -C(≥O)R10; alquenilo C2-6, opcionalmente sustituido con halo, ciano o -C(≥O)R10; alquinilo C2-6, opcionalmente sustituido con halo, ciano o -C(≥O)R10; R4 y R9 son, independientemente, hidroxi; halo; cicloalquilo C3-7; alquil C1-6-oxi; carboxilo; alquil C1-6-oxi-carbonilo; formilo; ciano; nitro; amino; mono- o di-(alquil C1-6)amino; polihalo-alquilo C1-6; polihalo-alquil C1-6-oxi; -C(≥O)R10; ciano; -S(≥O)rR10; -NH-S(≥O)2R10; -NHC(≥O)H; -C(≥O)NHNH2; -NHC(≥0)2R10; Het; -Y-Het; alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con halo, ciano, amino; mono- o di-(alquil C1-6)amino, -C(≥O)R10, Het o con alquil C1-6- oxi; alquenilo C2-6, opcionalmente sustituido con halo, ciano, amino; mono- o di-(alquil C1-6)amino, -C(≥O)R10, Het, o con alquil C1-6-oxi; alquinilo C2-6, opcionalmente sustituido con halo, ciano, amino; mono- o di-(alquil C1-6)amino, -C(≥O)R10, Het o con alquil C1-6-oxi;

R5 es alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, ambos sustituidos con ciano, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil C1- 6)aminocarbonilo, arilo, piridilo, tienilo, furanilo, o con uno o dos grupos alquil C1-6-oxi;

R6 es alcoxi C1-6-alquilo C1-6;

cada uno de R10, independientemente, es alquilo C1-6, amino, mono- o di-(alquil C1-6)amino o polihalo-alquilo C1-6; X es -NR1-;

cada uno de r, independientemente, es 1 ó 2;

cada uno de Het, independientemente, es piridilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona, independientemente, de alquilo C1-6, halo, hidroxi, ciano, alquil C1-6-oxi, y alquenilo C2-6 sustituido con halo, hidroxi o con ciano; cada uno de arilo, independientemente, es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, hidroxi, mercapto, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, mono- o di-(alquil C1-6)amino-alquilo C1-6, alquil C1-6-carbonilo, cicloalquilo C3-7, alquil C1-6-oxi, fenil-alquil C1-6-oxi, alquil C1-6-oxi-carbonilo, aminosulfonilo, alquil C1-6-tio, alquil C1-6-sulfonilo, ciano, nitro, polihalo-alquilo C1-6, polihalo-alquil C1-6-oxi, aminocarbonilo, fenilo, Het o -Y-Het.

Pirimidinas 5,6-sustituidas inhibidoras del VIH

Esta invención se refiere a derivados de pirimidina 5,6-sustituidos que tienen propiedades inhibidoras de la replicación del VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana), a su preparación y a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.

Inicialmente, el tratamiento de la infección por VIH consistía en la monoterapia con derivados de nucleósidos y, aunque tenia éxito en la supresión de la replicación viral, estos fármacos pierden rápidamente su eficacia debido a la aparición de cepas resistentes a fármacos. Quedó claro que una tasa de mutación alta combinada con una rápida replicación del VIH hizo un blanco particularmente difícil para la terapia antiviral. La introducción de una terapia de combinación de dos o más agentes anti-VIH mejoró el resultado terapéutico. Se ha avanzado mucho mediante la introducción de la HAART (siglas inglesas de Terapia Anti-retroviral de Gran Actividad) que dio lugar a una supresión potente y sostenida del virus. La HAART implica típicamente combinaciones de nucleósidos o nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTIs o NtRTIs, respectivamente) con un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (NNRTI - siglas en inglés) o un inhibidor de la proteasa (Pl - siglas en inglés). Las directrices actuales para la terapia anti-retroviral recomiendan un régimen de terapia de combinación triple, incluso para el tratamiento inicial. Estas terapias multifármaco sin embargo no eliminan por completo el VIH y el tratamiento a largo plazo resulta, por lo general, en una resistencia a múltiples fármacos. También se ha demostrado que el virus resistente es transmitido a individuos recientemente infectados, resultando en opciones de terapia seriamente limitadas para estos pacientes naif a los fármacos.

Por lo tanto existe una necesidad continua de nuevas combinaciones de agentes que son eficaces contra el VIH. Nuevos tipos de ingredientes activos anti-VIH eficaces, que difieren en estructura química y perfil de actividades pueden encontrar uso en nuevos tipos de terapia de combinación. El encontrar tales ingredientes activos es, por tanto, un objetivo altamente deseable de alcanzar.

La presente invención está dirigida a proporcionar nuevas series particulares de derivados de pirimidina que tienen propiedades inhibidoras de la replicación del VIH. Los documentos WO 99/525, WO /27825, WO 1/857 y WO 6/3567 describen determinadas clases de aminopirimidinas sustituidos que tienen propiedades inhibidoras de la replicación del VIH.

Los compuestos de la Invención difieren de los compuestos de la técnica anterior en estructura, actividad farmacológica y/o potencia farmacológica.

Se ha encontrado que la Introducción de determinados sustituyeles en la posición 5 y la posición 6 de pirimidinas específicamente sustituidas resulta en compuestos que no sólo actúan favorablemente por su capacidad de inhibir la replicación del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), sino también por su capacidad mejorada para Inhibir la replicación de cepas mutantes, en particular de cepas que se han vuelto resistentes a uno o más fármacos NNRTI conocidos, las cepas a las que se denomina cepas del VIH resistentes a fármacos o a múltiples fármacos.

Por lo tanto, en un aspecto, la presente Invención se refiere a compuestos de fórmula

R8 R9

a las sales por adición farmacéuticamente aceptables, a solvatos farmacéuticamente aceptables y a formas estereoquímicamente Isoméricas de los mismos, en donde:

cada uno de R1 es Independientemente hidrógeno; arllo; formilo; alquil Ci-6-carbonilo; alquilo Ci_6; alquil Ci.6-ox¡- carbonilo;

R2, R3, R7 y R8 son, independientemente, hidrógeno; hidroxi; halo; cicloalquilo C3-7; alquil Ci.6-ox¡; carboxilo; alquil Ci-6-oxi-carbonilo; ciano; nitro; amino; mono- o di-(alquil Ci_6)amino; polihalo-alquilo C1.6; polihalo-alquil Ci_6-ox¡; - C(=)R1; alquilo C1.6, opcionalmente sustituido con halo, ciano o -C(=)R1; alquenilo C2-6, opcionalmente sustituido con halo, ciano o -C(=)R1; alquinilo C2-6, opcionalmente sustituido con halo, ciano o -C(=)R1;

R4 y R9 son, independientemente, hidroxi; halo; cicloalquilo C3-7; alquil Ci_6-oxi; carboxilo; alquil Ci-6-oxi-carbonilo; formilo; ciano; nitro; amino; mono- o di-(alquil Ci.6)amino; polihalo-alquilo Ci.6; polihalo-alquil Ci-6-oxi; -C(=)R ; ciano; -S(=)rR1; -NH-S(=)2R1; -NHC(=)H; -C(=)NHNH2; -NHC(=)R1; Het; -Y-Het; alquilo Ci.6, opcionalmente sustituido con halo, ciano, amino; mono- o di-(alquil Ci-6)amino, -C(=)R1, Het o con alquil C1.6- oxi; alquenilo C2-6, opcionalmente sustituido con halo, ciano, amino; mono- o di-(alquil Ci-6)amino, -C(=)R1, Het, o con alquil Ci_6-oxi; alquinilo C2-6, opcionalmente sustituido con halo, ciano, amino; mono- o di-(alquil Ci-6)am¡no, -C(=)R1, Het o con alquil Ci_6-oxi;

R5 es alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, ambos sustituidos con ciano, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil Ci. 6)aminocarbonilo, arilo, piridilo, tienilo, furanilo, o con uno o dos grupos alquil Ci.6-oxi;

R6 es alcoxi Ci.6-alquilo Ci.6;

cada uno de R1, independientemente, es alquilo C1.6, amino, mono- o di-(alquil Ci.6)amino o polihalo-alquilo C-|.6;

X es -NR1-;

cada uno de r, independientemente, es 1 ó 2;

cada uno de Het, independientemente, es piridilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona, independientemente, de alquilo C1.6, halo, hidroxi, ciano, alquil Ci.6-ox¡, y alquenilo C2-6 sustituido con halo, hidroxi o con ciano; cada uno de arilo, independientemente, es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, hidroxi, mercapto, alquilo Ci.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi-alquilo Cve, amino-alquilo Cve, mono- o di-(alquil Ci-6)amino-alquilo C1.6, alquil Ci_6-carbonilo, cicloalquilo C3-7, alquil C-i-6-oxi, fenil-alquil Ci.6-ox¡, alquil Ci-6-oxi-carbonilo, aminosulfonilo, alquil Ci_6-tio, alquil Ci-6-sulfonilo, ciano, nitro, polihalo-alquilo Ci_6, polihalo-alquil Ci-6-oxi, aminocarbonilo, fenilo, Het o-Y-Het.

Tal como se utiliza aquí anteriormente o en lo sucesivo, alquilo C1.4, como un grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada, saturados, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, 1 -butilo, 2-butilo, 2-metil-propilo, t-butilo; alquilo Ci_6, como un grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada, saturados, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como el grupo definido para alquilo C1-4, y 1-pentilo, 2-pentilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo,

2- metilbutilo, 3-metilpentilo, y similares; alquilo C1.2 define metilo o etilo; cicloalquilo C3-7 es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los preferidos entre alquilo Ci_6 son alquilo C1-4 o alquilo Ci-2. Los preferidos entre cicloalquilo C3-7 son ciclopentilo o ciclohexilo.

El término "alquenilo C2-6", como un grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que tienen enlaces carbono-carbono saturados y al menos un doble enlace, y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono tal como, por ejemplo, etenilo (o vinilo), 1-propenilo, 2-propenilo (o alilo), 1-butenilo, 2-butenilo,

3- butenilo, 2-metil-2-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 2-metil-1 -butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3- hexenilo, 4-hexenilo, 2-metil-2-pentenilo, 1,2-dimetil-1 -butenilo y similares. Los preferidos son alquenilos C2-6 que tienen un doble enlace. De interés entre los radicales alquenilo C2.6 son los radicales alquenilo C2.4. El término "alquenilo C3.6" es como alquenilo C2-6, pero se limita a radicales hidrocarbonados insaturados que tienen de 3 a 6 átomos de carbono. En los casos en los que un alquenilo C3-6 está ligado a un heteroátomo, el átomo de carbono unido al heteroátomo, por preferencia, está saturado. Este, p. ej., es el caso de alquenilo C3-6 sustituido con hidroxi, en el que el hidroxi preferiblemente no está en un átomo de carbono de doble enlace.

El término "alquinilo C2-6", como un grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que tienen enlaces carbono-carbono saturados y al menos un triple enlace, y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono tal como, por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propin¡lo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-metil-2- propinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula

una sal por adición farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en donde:

cada uno de R1 es independientemente hidrógeno; arilo; formilo; alquil Ci_6-carbonilo; alquilo Ci-6¡ alquil Ci-6-oxi- carbonilo;

R2, R3, R7 y R8 son, independientemente, hidrógeno; hidroxi; halo; cicloalquilo C3-7; alquil Ci-6-oxi; carboxilo; alquil Ci-6-oxi-carbonilo; ciano; nitro; amino; mono- o di-(alquil examino; polihalo-alquilo Ci_6¡ polihalo-alquil Ci^-oxi; -C(=)R1; alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con halo, ciano o -C(=O)R1¡ alquenilo C2-6, opcionalmente sustituido con halo, ciano o -C(=O)R1¡ alquinilo C2-6, opcionalmente sustituido con halo, ciano o -C(=O)R1¡

R4 y R9 son, independientemente, hidroxi; halo; cicloalquilo C3-7; alquil Ci_6-oxi; carboxilo; alquil Ci^-oxi-carbonilo; formilo; ciano; nitro; amino; mono- o di-(alquil examino; polihalo-alquilo C1.6; polihalo-alquil Ci-6-oxi; -C(=O)R1¡ ciano; -S(=)rR1; -NH-S(=)2R1; -NHC(=)H; -C(=)NHNH2; -NHC(=)2R1; Het; -Y-Het; alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con halo, ciano, amino; mono- o di-(alquil examino, -C(=)R1, Het o con alquil C1-6- oxi; alquenilo C2-6, opcionalmente sustituido con halo, ciano, amino; mono- o di-(alquil examino, -C(=)R1, Het, o con alquil Ci_6-oxi; alquinilo C2-6, opcionalmente sustituido con halo, ciano, amino; mono- o di-(alquil examino, -C(=)R1, Het o con alquil C-i-6-oxi;

R5 es alquenilo C2.6 o alquinilo C2-6, ambos sustituidos con ciano, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil Ci_ 6)aminocarbonilo, arilo, piridilo, tienilo, furanilo, o con uno o dos grupos alquil Ci-6-ox¡;

R6 es alcoxi Ci-6-alquilo C1.6;

cada uno de R1, independientemente, es alquilo C1-6, amino, mono- o di-(alquil examino o polihalo-alquilo C1-6; Xes-NR1-;

cada uno de r, independientemente, es 1 ó 2;

cada uno de Het, independientemente, es piridilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona, independientemente, de alquilo C1.6, halo, hidroxi, ciano, alquil Ci-6-oxi, y alquenilo C2-6sustituido con halo, hidroxi o con ciano; cada uno de arilo, independientemente, es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, hidroxi, mercapto, alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi-alquilo C1.6, amino-alquilo C1.6, mono- o di-(alquil Ci-6)amino-alquilo C1-6, alquil Ci_6-carbonilo, cicloalquilo C3.7, alquil Ci-6-oxi, fenil-alquil Ci-6-oxi, alquil Ci_6-oxi-carbonilo, aminosulfonilo, alquil Ci_6-tio, alquil Ci_6-sulfonilo, ciano, nitro, polihalo-alquilo C1-6, polihalo-alquil Ci_6-oxi, aminocarbonilo, fenilo, Het o -Y-Het.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (I) tiene la siguiente estructura:

3. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde R4 y R9 son, independientemente, ciano;

alquilo C1-6 sustituido con ciano; alquenilo C2-6 sustituido con ciano.

4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R2 hidrógeno; halo; alquilo Ci_6; ciano.

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R9 o -CEC-CN.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde R9 es un radical (E)-CH=CH-CN.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R4 es ciano.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R1 es hidrógeno.

9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde (a) R5 es alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, ambos sustituidos con ciano, aminocarbonilo, mono- y di-(alquil Ci.6)aminocarbonilo, arilo, piridilo, o con uno o dos grupos alquil Ci-6-oxi.

1. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde X es -NH-.

11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, en donde cada uno de Het es, independientemente, piridilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, tiazolilo.

12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde R6 es metoximetilo.

13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde R5 es alquenilo C2-6 sustituido con ciano, aminocarbonilo, mono- y di-(alquil Ci-6)aminocarbonilo, arilo, o con uno o dos grupos alquil Ci_6-oxi.

14. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 13 y un soporte.

15. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para uso en el tratamiento o la prevención de una infección por el VIH.

16. Un uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una infección por el VIH.

, R3, R7 y R8 son, independientemente, es un radical -CH2-CH2-CN, -CH=CH-CN