Bencimidazoles sustituidos con heterociclilaminoalquilo.

Un compuesto con la fórmula **Fórmula**

una sal o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo,

en donde

Q es alquilo C1-6 sustituido con morfolinilo o tiomorfolinilo;

cada uno de Alk representa, independientemente, alcano C1-6-diilo;

R1 es piridilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-6, halo y alquiloxi C1-6;

R2 es hidrógeno o alquilo C1-6;

R3 es hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, aminocarbonil-alquilo C1-6, mono- o di-(alquil C1- 6)aminocarbonil-alquilo C1-6, carboxil-alquilo C1-6, alcoxi C1-6carbonil-alquilo C1-6;

R4 es hidrógeno o alquilo C1-6;

R5 hidrógeno o alquilo C1-6;

Ar es fenilo o fenilo sustituido con 1 a 5 tal como 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, mono- o di-(alquil C1-6)amino, alquil C1-6-carbonilamino, alquil C1-6-sulfonilamino, ciano, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, hidroxil-alquilo C1-6, polihalo-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, mono- o di-(alquil C1-6)-amino-alquilo C1-6, alquil C1-6-oxi, polihalo-alquil C1-6-oxi, fenoxi, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil C1-6)aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, alquil C1-6-carbonilo, aminosulfonilo, mono- y di-(alquil C1-6)aminosulfonilo;

Het es un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo,

benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, piridopiridilo, naftiridinilo, 1H-imidazo[4,5- b]piridinilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo y 2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-b]piridilo.

Bencimidazoles sustituidos con heterociclilaminoalquilo.

La presente invención se refiere a 1-[2-amino-3- (alquilo sustituido) -3H-bencimidazolilmetil]-3-sustituido-1, 3-dihidrobencimidazol-2-onas y análogos estructurales con actividad inhibidora sobre la replicación del virus sincitial respiratorio (RSV) . Además, se refiere a composiciones que comprenden estos compuestos en calidad de ingrediente activo, así como a procedimientos para preparar estos compuestos y composiciones.

RSV o virus sincitial respiratorio humano es un virus de ARN grande, miembro de la familia de los Paramyxoviridae, subfamilia pneumovirinae, junto con el virus RSV bovino. El RSV humano es el responsable de un espectro de enfermedades del tracto respiratorio en personas de todas las edades de todo el mundo. Es la causa principal de la enfermedad del tracto respiratorio inferior durante la infancia y la niñez. Más de la mitad de todos los niños topan con el RSV en su primer año de vida, y casi todos dentro de sus primeros dos años. La infección en niños jóvenes puede provocar una lesión de los pulmones que persiste durante años y puede contribuir a enfermedad pulmonar crónica en la vida posterior (sibilancia crónica, asma) . Niños mayores y adultos padecen a menudo un resfriado común (malo) tras la infección por RSV. En edad avanzada, la susceptibilidad aumenta de nuevo, y el RSV ha estado implicado en un cierto número de brotes de neumonía en las personas de edad que resulta en una mortalidad significativa.

La infección con un virus de un subgrupo dado no protege frente a una subsiguiente infección con un aislado de RSV procedente del mismo subgrupo en la temporada invernal siguiente. La re-infección con RSV es, así, común a pesar de la existencia de sólo dos subtipos, A y B.

Hoy en día sólo se han aprobado tres fármacos para uso contra la infección por RSV. Un primero es ribavirina, un análogo de nucleósido, proporciona un tratamiento en aerosol para una infección por RSV grave en niños hospitalizados. La vía de administración de aerosol, la toxicidad (riesgo de teratogenicidad) , el coste y la eficacia altamente variable limitan su uso. Los otros dos fármacos, RespiGam® y palivizumab, inmunoestimulantes de anticuerpos policlonales y monoclonales, pretender ser utilizados de un modo preventivo.

Otros intentos para desarrollar una vacuna contra RSV segura y eficaz han fracasado hasta la fecha. Vacunas inactivadas fracasaron en su protección contra la enfermedad y, de hecho, en algunos casos, potenciaron la enfermedad durante la subsiguiente infección. Vacunas atenuadas vivas han sido probadas con un éxito limitado. Claramente, existe la necesidad de un fármaco eficaz, no tóxico y fácil de administrar contra la replicación del RSV.

En los documentos WO-01/00611, WO-01/00612 y WO-01/00615 se han descrito grupos de bencimidazoles e imidazopiridinas en calidad de inhibidores de la replicación del RSV. Los compuestos de la presente invención difieren de estos compuestos de la técnica anterior, tanto en términos de estructura química como de perfil de actividad.

La presente invención se refiere a inhibidores de la replicación del RSV, que pueden ser representados por la las sales y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en donde 45 Q es alquilo C1-6 sustituido con morfolinilo o tiomorfolinilo; cada uno de Alk representa, independientemente, alcano C1-6-diilo; R1 es piridilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-6, halo y alquiloxi C1-6; R2 es hidrógeno o alquilo C1-6;

R3 es hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, aminocarbonil-alquilo C1-6, mono- o di- (alquil C16) aminocarbonil-alquilo C1-6, carboxil-alquilo C1-6, alcoxi C1-6carbonil-alquilo C1-6; R4 es hidrógeno o alquilo C1-6; R5 hidrógeno o alquilo C1-6; Ar es fenilo o fenilo sustituido con 1 a 5 tal como 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, mono- o di- (alquil C1-6) amino, alquil C1-6-carbonilamino, alquil C1-6-sulfonilamino, ciano, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, hidroxil-alquilo C1-6, polihalo-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, mono- o di- (alquil C1-6) -aminoalquilo C1-6, alquil C1-6-oxi, polihalo-alquil C1-6-oxi, fenoxi, aminocarbonilo, mono- o di- (alquil C1-6) aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, alquil C1-6-carbonilo, aminosulfonilo, mono- y di- (alquil C1-6) aminosulfonilo;

Het es un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, piridopiridilo, naftiridinilo, 1H-imidazo[4, 5b]piridinilo, 3H-imidazo[4, 5-b]piridinilo, imidazo[1, 2-a]piridinilo y 2, 3-dihidro-1, 4-dioxino[2, 3-b]piridilo.

La invención se refiere también al uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal por adición y forma estereoquímicamente isomérica del mismo, para la fabricación de un medicamento para inhibir la replicación del RSV. O la invención se refiere a un método para inhibir la replicación del RSV en un animal homeotermo, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal por adición de ácido y forma estereoquímicamente isomérica del mismo.

Tal como se utiliza en lo que antecede y en lo que sigue, “polihaloalquilo C1-6“ como un grupo o parte un grupo, p.

ej. en polihalo-alquil C1-6-oxi, se define como alquilo C1-6 mono- o poli-halo-sustituido, en particular alquilo C1-6 sustituido con hasta uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más átomos de halógeno tal como metilo o etilo con uno o más átomos de flúor, por ejemplo difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo. Se prefiere trifluorometilo. También están incluidos grupos perfluoro-alquilo C1-6 que son grupos alquilo C1-6 en donde todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de flúor, p. ej. pentafluoroetilo. En el caso de que más de un átomo de halógeno esté fijado a un grupo alquilo dentro de la definición de polihalo-alquilo C1-4, los átomos de halógeno pueden ser iguales o diferentes.

Cada uno de Ar puede ser fenilo no sustituido o fenilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes tal como 5 ó 4 sustituyentes o, lo que se prefiere, hasta 3 sustituyentes, o hasta dos sustituyentes, o con un sustituyente.

Un grupo hidroxi-alquilo C1-6, cuando está sustituido en un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno, preferiblemente es un grupo hidroxi-alquilo C2-6, en donde el grupo hidroxi y el oxígeno o nitrógeno están separados por al menos dos átomos de carbono.

Tal como se utiliza en esta memoria, “alquilo C1-4” como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-1-propilo; "alquilo C1-6" abarca radicales alquilo C1-4 y los homólogos superiores de los mismos que tienen 5 ó 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 1pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 2-metil-1-butilo, 2-metil-1-pentilo, 2-etil-1-butilo, 3-metil-2-pentilo, y similares. De interés entre alquilo C1-6 es alquilo C1-4.

El término "alquenilo C2-6" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen enlaces carbono-carbono saturados y al menos un doble enlace, y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, etenilo (o vinilo) , 1-propenilo, 2-propenilo (o alilo) , 1-butenilo, 2butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo; 4-hexenilo, 2-metil-2butenilo, 2-metil-2-pentenilo y similares. De interés entre alquenilo C2-6 es alquenilo C2-4.

El término "alquinilo C2-6" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen enlaces carbono-carbono saturados y al menos un triple enlace, y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, 3pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo y similares. De interés entre alquinilo C2-6 es alquinilo C2-4.

Cicloalquilo C3-7 es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

Alcanodiilo C1-6 define radicales hidrocarbonados bivalentes de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, etileno,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto con la fórmula una sal o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en donde Q es alquilo C1-6 sustituido con morfolinilo o tiomorfolinilo; cada uno de Alk representa, independientemente, alcano C1-6-diilo; R1 es piridilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-6, halo y alquiloxi C1-6; R2 es hidrógeno o alquilo C1-6;

R3 es hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, aminocarbonil-alquilo C1-6, mono- o di- (alquil C16) aminocarbonil-alquilo C1-6, carboxil-alquilo C1-6, alcoxi C1-6carbonil-alquilo C1-6; R4 es hidrógeno o alquilo C1-6; R5 hidrógeno o alquilo C1-6; Ar es fenilo o fenilo sustituido con 1 a 5 tal como 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino,

mono- o di- (alquil C1-6) amino, alquil C1-6-carbonilamino, alquil C1-6-sulfonilamino, ciano, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, hidroxil-alquilo C1-6, polihalo-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, mono- o di- (alquil C1-6) -aminoalquilo C1-6, alquil C1-6-oxi, polihalo-alquil C1-6-oxi, fenoxi, aminocarbonilo, mono- o di- (alquil C1-6) aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, alquil C1-6-carbonilo, aminosulfonilo, mono- y di- (alquil C1-6) aminosulfonilo; Het es un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo,

tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, piridopiridilo, naftiridinilo, 1H-imidazo[4, 5b]piridinilo.

3. imidazo[4, 5-b]piridinilo, imidazo[1, 2-a]piridinilo y 2, 3-dihidro-1, 4-dioxino[2, 3-b]piridilo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula (I-a) :

en donde Q, R1, cada uno de Alk, R2, R3, R4 y R5 son como se reivindica en la reivindicación 1. 3.

3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde cada uno de Alk es metileno.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en donde R2 es alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquiloxi C1-6-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, ciano-alquilo C1-6.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, en donde R3 es hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6 o ciano-alquilo C1-6; o 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, en donde R4 es hidrógeno.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, en donde R5 es hidrógeno.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7, en donde Het es piridilo.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 8, para uso como una medicina.

4.

10. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo y, en calidad de ingrediente activo, un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 – 8.

11. Un procedimiento para preparar un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que (a) un derivado de bencimidazol (II) se hace reaccionar con una amina heterocíclica (III) , o un derivado de bencimidazol (IV) se hace reaccionar con un compuesto intermedio (V) :

en donde Q, cada uno de Alk, R1, R2, R3, R4, R5 tienen los significados definidos en las reivindicaciones, W es un 10 grupo lábil apropiado;

(b) un aldehído o cetona de fórmula (VI) , en donde Alk’ tiene el mismo significado que el radical Alk, pero carece de un átomo de hidrógeno, se somete a una reacción de aminación reductora con una heterociclilamina (III) :

(c) una forma de sal del compuesto de la fórmula (I) se prepara mediante tratamiento con un ácido o una base o, a la inversa, una forma de sal de los compuestos de fórmula (I) se convierte en la forma libre mediante tratamiento con una base o ácido.