Compuestos para la modulacion de la actividad de PPAR gamma.

Compuesto que tiene la fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,

en la que

Ar1 es un 3-quinolinilo sustituido o no sustituido;

X es -O-, -NH-, ó -S-;

Y es -NH-S (O)2-;

R1 es un elemento seleccionado entre el grupo de halógeno, (C1-C8) alquilo, (C1-C8) alcoxi, -C (O) R14, -CO2R14, y-C (O) NR15R16, en el que

R14 es un elemento seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, (C1-C8) alquilo, (C2-C8) heteroalquilo;en el que heteroalquilo significa una cadena estable recta o ramificada o un radical de hidrocarburo cíclico ocombinaciones de los mismos, consistiendo en el número indicado de átomos de carbono y de uno a tresheteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, Si y S, y en el que los átomos de nitrógeno y azufreestán opcionalmente oxidados y el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado, los heteroátomosO, N y S pueden estar situados en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo; arilo, y arilo (C1-C4) alquilo;R15 y R16 son elementos seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, (C1-C8) alquilo,(C2-C8) heteroalquilo; en el que heteroalquilo significa una cadena estable recta o ramificada o un radical dehidrocarburo cíclico o combinaciones de los mismos, consistiendo en el número indicado de átomos de carbono yde uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, Si y S, y en el que los átomos denitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado,los heteroátomos O, N y S pueden estar situados en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo; arilo, y arilo(C1-C4) alquilo; o considerados conjuntamente con el nitrógeno al que está fijado cada uno forman un elemento deanillo con 5, 6 ó 7 miembros

R2 es un grupo fenilo que tiene de 0 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OCF3,-OH, -O (C1-C8) alquilo, -C (O)-(C1-C8) alquilo, -CN, -CF3, (C1-C8) alquilo, y -NH2; y

R3 es un elemento seleccionado del grupo que consiste en halógeno, metoxi y trifluorometoxi.

Compuestos para la modulación de la actividad de PPAR y

SECTOR DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos que modulan el receptor PPARy y que son útiles en el diagnóstico y tratamiento de la diabetes tipo II (y de las complicaciones de la misma) , hipercolesterolemia (y enfermedades relacionadas con niveles anormalmente altos o bajos de lipoproteína o de triglicéridos en plasma) y alteraciones inflamatorias.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los receptores activados por proliferadores de peroxisoma (PPAR) son proteínas transductoras que pertenecen a la superfamilia de los receptores de esteroides/tiroides/retinoides. Los PPAR fueron identificados originalmente como receptores huérfanos, sin ligandos conocidos, pero designados por su capacidad en mediar los efectos plelotrópicos de los proliferadores de peroxisoma de ácidos grasos. Estos receptores funcionan como factores de transcripción regulados por ligandos que controlan la expresión de genes diana por unión a su secuencia de ADN correspondiente como heterodímeros con RXR. Los genes diana codifican enzimas involucradas en el metabolismo de lípidos y la diferenciación de adipocitos. De acuerdo con ello, el descubrimiento de factores de transcripción involucrados en el control del metabolismo de lípidos ha proporcionado la comprensión de la regulación de la homeostasis de la energía en invertebrados, y ha proporcionado además objetivos para el desarrollo de agentes terapéuticos para alteraciones tales como obesidad, diabetes y dislipidemia.

El PPARy es un miembro de la superfamilia de receptores nucleares de factores de transcripción activados por ligandos, y se ha demostrado que es expresado a la manera específica de los tejidos adiposos. Su expresión es inducida de manera temprana durante el curso de la diferenciación de varias líneas celulares de preadipocitos. Desarrollos adicionales han demostrado actualmente que el PPARy desempeña un papel principal en la cascada de señalización adipogénica. El PPARy regula también el gen ob/leptina que está involucrado en la regulación de la homeostasis de la energía y la diferenciación de adipocitos que se ha demostrado que es una etapa crítica a enfocar para antiobesidad y estados diabéticos.

En un esfuerzo por comprender el papel de PPARy en la diferenciación de adipocitos, varias investigaciones se han centrado en la identificación de activadores de PPARy. Una clase de compuestos, las tiazolidindionas, que se sabía que tenían efectos adipogénicos sobre los preadipocitos y las células madre mesenquimales in vitro y efectos antidiabéticos en modelos animales de diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) se demostró también que eran ligandos selectivos de PPARy. Más recientemente, compuestos que activan selectivamente PPARy murino se ha demostrado que poseen actividad antidiabética in vivo en ratones.

A pesar de los avances realizados en la clase de agentes antidiabéticos de la tiazolidindiona, efectos secundarios inaceptables han limitado su utilización clínica. De acuerdo con ello, sigue existiendo la necesidad de potentes activadores selectivos de PPARy que serán útiles para el tratamiento de NIDDM y otras alteraciones relacionadas con el metabolismo de los lípidos y la homeostasis de la energía. De forma adicional, los compuestos que bloquean la actividad de PPARy serían útiles para interferir con la maduración de preadipocitos en adipocitos y, por lo tanto,

serían útiles en el tratamiento de la obesidad y alteraciones relacionadas asociadas con la maduración indeseable de adipocitos. De manera sorprendente, la presente invención da a conocer compuestos que son útiles como activadores y también como antagonistas de la actividad de PPARy y composiciones que los contienen, junto con procedimientos para su utilización.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Abreviaciones y definiciones:

Las siguientes abreviaciones se utilizan en esta descripción: PPARy: receptor y activado por proliferador de 55 peroxisoma; NIDDM: diabetes mellitus no dependiente de insulina; Et3N: trietilamina; MeGH: metanol y DMSO: dimetilsulfóxido.

El término “alquilo” significa por sí mismo, o como parte de otro sustituyente, si no se indica de otro modo, una cadena recta o ramificada o radical de hidrocarburo cíclico, o una combinación de los mismos, que puede ser completamente saturada, mono o poli insaturada y que puede incluir radicales di y multivalentes, designándose el número de átomos de carbono (es decir, C1-C10 significa de uno a diez carbonos) . Se incluyen entre los ejemplos de radicales hidrocarburo saturados grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, (ciclohexil) etilo, ciclopropilmetilo, homólogos e isómeros de, por ejemplo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares. Un grupo alquilo es un grupo que tiene uno o varios dobles o triples enlaces. Se 65 incluyen entre los ejemplos de grupos alquilo insaturados vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2- (butadienil) ,

2, 4-pentadienilo, 3- (1, 4-pentadienil) , etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo, y homólogos e isómeros de orden más elevado. El término “alquilo”, si no se indica de otro modo, está destinado también a incluir los derivados alquilo definidos en más detalle a continuación como “heteroalquilo” “cicloalquilo” y “alquileno”. El término “alquileno” por sí mismo o como parte de otros sustituyentes significa un radical divalente derivado de un alcano, por ejemplo, por

-CH2CH2CH2CH2-. De manera típica, un grupo alquilo tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, siendo preferentes los grupos que tienen 10 o menos átomos de carbono en la presente invención. Un “alquilo inferior” o “alquileno inferior” es un grupo alquilo o alquileno de cadena corta, que tiene en general ocho o menos átomos de carbono.

El término “heteroalquilo”, por sí mismo o en combinación con otro término, si no se indica lo contrario, significa una cadena recta o ramificada o un radical hidrocarburo cíclico, o una combinación de los mismos, consitiendo en el número indicado de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, Si y S, y en el que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El heteroátomo o heteroátomos O, N y S pueden estar situados en cualquier posición interior del grupo heterialquilo. El heteroátomo Si puede estar situado en cualquier posición del

grupo heteroalquilo, incluyendo la posición en la que el grupo alquilo está fijado al resto de la molécula. Entre los ejemplos se incluyen -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N (CH3) -CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S (O) -CH3, -CH2-CH2-S (O) 2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si (CH3) 3, -CH2-CH=N-OCH3 y -CH=CH-N (CH3) -CH3. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tales como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3 y -CH2-O-Si (CH3) 3. También se incluyen en el término “heteroalquilo” los radicales descritos de manera más detallada a continuación como “heteroalquileno” y “heterocicloalquilo”. El término “heteroalquileno”, por sí mismo o como parte de otros sustituyentes, significa un radical divalente derivado de heteroalquilo, por ejemplo, -CH2-CH2-S-CH2CH2- y -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. Para grupos heteroalquileno, los heteroátomos pueden ocupar también cualquier o ambos términos de la cadena. De manera adicional, para grupos de enlace de “alquileno” y “heteroalquileno”, así como otros grupos de enlace previstos en la presente invención, no se implica orientación de los grupos de enlace.

Los términos “cicloalquilo” y “heterocicloalquilo”, por sí mismos o en combinación con otros términos, si no se dice de otro modo, representan versiones cíclicas de “alquilo” y “heteroalquilo”, respectivamente. Adicionalmente, para heterocicloalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición en la que el heterociclo está fijado al resto de la molécula. Entre los ejemplos de cicloalquilo se incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo y similares. Entre los ejemplos de heterocicloalquilo se incluyen 1- (1, 2, 5, 6-tetrahidropiridil) , 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo y similares.

Los términos “halo” o “halógeno, ”... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que tiene la fórmula

5

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que Ar1 es un 3-quinolinilo sustituido o no sustituido; X es -O-, -NH-, ó -S-; Y es -NH-S (O) 2-; R1 es un elemento seleccionado entre el grupo de halógeno, (C1-C8) alquilo, (C1-C8) alcoxi, -C (O) R14, -CO2R14, y -C (O) NR15R16, en el que R14 es un elemento seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, (C1-C8) alquilo, (C2-C8) heteroalquilo; en el que heteroalquilo significa una cadena estable recta o ramificada o un radical de hidrocarburo cíclico o combinaciones de los mismos, consistiendo en el número indicado de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, Si y S, y en el que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado, los heteroátomos O, N y S pueden estar situados en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo; arilo, y arilo (C1-C4) alquilo; R15 y R16 son elementos seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, (C1-C8) alquilo, (C2-C8) heteroalquilo; en el que heteroalquilo significa una cadena estable recta o ramificada o un radical de hidrocarburo cíclico o combinaciones de los mismos, consistiendo en el número indicado de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, Si y S, y en el que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado, los heteroátomos O, N y S pueden estar situados en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo; arilo, y arilo (C1-C4) alquilo; o considerados conjuntamente con el nitrógeno al que está fijado cada uno forman un elemento de anillo con 5, 6 ó 7 miembros R2 es un grupo fenilo que tiene de 0 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OCF3,

-OH, -O (C1-C8) alquilo, -C (O) - (C1-C8) alquilo, -CN, -CF3, (C1-C8) alquilo, y -NH2; y R3 es un elemento seleccionado del grupo que consiste en halógeno, metoxi y trifluorometoxi.

2. Compuesto, según la reivindicación 1, representado por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en y

3. Compuesto, según la reivindicación 2, representada por la fórmula 4. Compuesto, según la reivindicación 3, en el que R1 es un elemento seleccionado del grupo que consiste en halógeno, (C1-C8) alquilo y (C1-C8) alcoxi; R2 es un grupo fenilo que tiene 0 a 3 sustituyentes seleccionados del

grupo que consiste en halógeno, -OCF3, -OH, -O (C1-C8) alquilo, -C (O) - (C1-C8) alquilo, -CN, -CF3, (C1-C8) alquilo y -NH2; y R3 es seleccionado del grupo que consiste en halógeno, metoxi y trifluorometoxi.

5. Compuesto, según la reivindicación 4, en el que R2 es un grupo fenilo que tiene 0 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OCF3 y -CF3. 15

6. Compuesto, según la reivindicación 5, en el que R1 y R3 son cada uno independientemente un halógeno y R2 es un grupo fenilo que tiene de 0 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OCF3 y -CF3.

7. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que el compuesto es de fórmula 20

8. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que el quinolinilo es no sustituido.

9. Composición que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquiera de las realizaciones anteriores.

10. Utilización de un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación de un medicamento para su utilización en la modulación de una alteración metabólica o estado inflamatorio en un huésped. 30

11. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su utilización en la modulación de una alteración metabólica o estado inflamatorio en un huésped.

12. Utilización, según la reivindicación 10, o compuesto para la utilización en la modulación de una alteración

metabólica o estado inflamatorio en un huésped, según la reivindicación 11, en la que dicho huésped es un mamífero seleccionado del grupo que comprende humanos, perros, monos, ratones, ratas, caballos y gatos.

13. Utilización, según la reivindicación 10 ó 12, o compuesto para la utilización en la modulación de una alteración metabólica o estado inflamatorio en un huésped, según la reivindicación 11 ó 12, preferentemente en el que dicho compuesto es formulado para administración oral.

14. Utilización, según la reivindicación 10 ó 12, o compuesto para la utilización en la modulación de una alteración metabólica o estado inflamatorio en un huésped, según la reivindicación 11 ó 12, en el que dicho compuesto está formulado para administración tópica.

15. Utilización, según la reivindicación 10, 12, 13 ó 14, o compuesto para la utilización en la modulación de una alteración metabólica o estado inflamatorio en un huésped, según la reivindicación 11, 12, 13 ó 14, en el que dicha modulación previene un estado mediado por PPARy.

16. Utilización, según la reivindicación 10, 12, 13 ó 14, o compuesto para la utilización en la modulación de una alteración metabólica o estado inflamatorio en un huésped, según la reivindicación 11, 12, 13 ó 14, preferentemente en el que dicha alteración o estado se selecciona del grupo que consiste en NIDDM, obesidad y hipercolesterolemia, y otras enfermedades mediadas por lípidos, y estados inflamatorios.

17. Utilización, según la reivindicación 10, 12, 13 ó 14, o compuesto para la utilización en la modulación de una alteración metabólica o estado inflamatorio en un huésped, según la reivindicación 11, 12, 13 ó 14, en el que dicho 20 compuesto está formulado para administración parenteral.

18. Utilización, según la reivindicación 10, 12, 13 ó 14, o compuesto para la utilización en la modulación de una alteración metabólica o estado inflamatorio en un huésped, según la reivindicación 11, 12, 13 ó 14, en el que dicha alteración metabólica está mediada por PPARy.

19. Utilización, según la reivindicación 10, 12, 13 ó 14, o compuesto para la utilización en la modulación de una alteración metabólica o estado inflamatorio en un huésped, según la reivindicación 11, 12, 13 ó 14, preferentemente en el que dicha alteración metabólica es NIDDM.

20. Utilización, según la reivindicación 10, 12, 13 ó 14, o compuesto para la utilización en la modulación de una alteración metabólica o estado inflamatorio en un huésped, según la reivindicación 11, 12, 13 ó 14, en el que dicho estado inflamatorio es artritis reumatoide o ateroesclerosis.

21. Utilización, según la reivindicación 10 ó 12 a 20, o compuesto para la utilización en la modulación de una alteración metabólica o estado inflamatorio en un huésped, según la reivindicación 11 ó 12 a 20, en el que el huésped es humano.